Idiopatic Lobular Panniculitis as a common clinical problem

Full Text

Бф - бляшечная форма ВАШ - визуальная аналоговая шкала ГК - глюкокортикоиды ДИ - доверительный интервал ИЛП - идиопатический лобулярный панникулит Иф - инфильтративная форма КВЗ - кардиоваскулярные заболевания КТ - компьютерная томография ЛПн - лобулярный панникулит Мф - мезентериальная форма ОШ - отношение шансов ПЖК - подкожная жировая клетчатка Пн - панникулит РЗ - ревматические заболевания СОЭ - скорость оседания эритроцитов СПн - септальный панникулит СРБ - С-реактивный белок Уф - узловатая форма Ig - иммуноглобулины В современных условиях панникулиты (Пн) рассматривают как группу гетерогенных воспалительных заболеваний, характеризующихся поражением подкожной жировой клетчатки (ПЖК) и нередко протекающих с вовлечением в процесс опорно-двигательного аппарата и внутренних органов [1-6]. Единая общепринятая классификация Пн на сегодняшний день отсутствует. Ряд авторов предложили группировать Пн в зависимости от этиологии и гистоморфологической картины. В соответствии с преимущественным преобладанием воспалительных изменений в соединительно-тканных перегородках (септах) или жировых дольках, выделяют септальный (СПн) и лобулярный панникулиты (ЛПн). Оба типа Пн могут протекать с признаками васкулита и без такового, что находит отражение в клинической картине заболевания [1-4]. Особый интерес в практике ревматолога представляет один из вариантов ЛПн - идиопатический лобулярный Пн (ИЛП; син.: панникулит Вебера-Крисчена и т.д.), который в соответствии с международной классификацией болезней 10-го пересмотра относится к системным поражениям соединительной ткани (М 35.6). Заболевание характеризуется лихорадочной реакцией, болями в суставах и мышцах, недомоганием, головной болью, слабостью, на фоне которых появляются узлы в ПЖК [2-5]. В отечественной литературе ИЛП впервые описали Ю.В. Постнов и Л.Н. Николаева (1961). В последние годы представлено около 230 случаев ИЛП в мировой литературе и 75 - в отечественной [4-12]. Наибольшее число наблюдений (60 больных) в нашей стране принадлежит Е.В. Вербенко, которая выделила основные три клинические формы заболевания: узловатую (Уф), бляшечную (Бф) и инфильтративную (Иф) [5, 10]. Другие исследователи расценивают мезентериальный Пн как системную (мезентериальную) форму (Мф) ИЛП [13, 14]. Следует отметить, что большинство публикаций, посвященных ИЛП, носят преимущественно описательный характер без какой-либо систематизации. До сих пор отсутствуют данные о диагностической ценности клинических и лабораторных исследований при данной патологии, что послужило основанием для проведения настоящего исследования. Цель исследования: представить клинико-лабораторную характеристику различных форм ИЛП в современной ревматологической клинике. Материалы и методы Обследовано 67 больных с верифицированным диагнозом ИЛП, наблюдавшихся в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» за период с 2007 по 2017 г. В исследование включено 9 мужчин и 58 женщин в возрасте от 20 до 76 лет с медианой длительности заболевания 78,91 [48; 540] мес. У 47 (70,14%) больных зафиксирована длительность заболевания до 5 лет, причем у 27 (40,29%) из них - до 1 года. У 9 (13,43%) пациентов длительность болезни составила более 10 лет. На момент обращения в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» диагноз ИЛП установлен только у 16 (23,88%) больных. У каждого четвертого пациента был иной направительный диагноз: узловатая эритема (32%), ревматические заболевания (РЗ; 15,1%), включая системную красную волчанку (3%), ревматоидный артрит (4,5%) и системную склеродермию (7,5%), а также гнойное заболевание ПЖК (10,6%), онкозаболевание (4,5%), атерому (9%) и неуточненный Пн (4,5%). В исследование не включали больных с туберкулезной инфекцией, гематологическими и онкологическими заболеваниями, беременных и кормящих грудью женщин. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». У всех участников исследования получено информированное согласие. Все пациенты обследованы по разработанному нами диагностическому алгоритму [15]. При характеристике поражения кожи оценивали количество, размер пораженных участков, распространенность и окраску уплотнений, а также интенсивность болезненности при пальпации, которую определяли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) при надавливании на центр узла до побеления ногтевой фаланги исследователя. Стадию узла идентифицировали по цвету уплотнения: 0 - нет высыпаний, I - дебют (бледно-розовый или розовый; см. рисунок, г, на цветной вклейке), II - развернутая стадия (красный или багрово-красный; см. рисунок, б, в, на цветной вклейке) и III - разрешение (синюшного цвета и/или обычная окраска кожи, подкожное уплотнение; см. рисунок, а, в, на цветной вклейке). Площадь поражения ПЖК оценивали «методом ладони», где ладонь исследователя использовали как единицу измерения площади воспаления [16]. Лабораторные и инструментальные исследования проводили по единому алгоритму, включающему определение сывороточной концентрации α-1-антитрипсина, амилазы, липазы, трипсина, креатинфосфокиназы, С-реактивного белка (СРБ), антинуклеарного фактора, антител к двуспиральной ДНК, антинейтрофильных цитоплазматических антител, антител к Scl-70, ревматоидного фактора, иммуноглобулинов (Ig) M, A, G, G4, а также компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки [17]. Биопсию кожи и ПЖК выполняли из очагов наибольшего поражения с последующим патоморфологическим исследованием. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистического анализа данных Statistica 10 для Windows (StatSoft Inc., USA), включая методы параметрического и непараметрического анализа. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты Анализ дебюта ИЛП в зависимости от возраста выявил значимое преобладание в исследуемой группе больных старше 35 лет над более молодыми пациентами (67,2 и 32,83% соответственно, р<0,0001). Заболевание встречалось во всех возрастных группах, но более половины случаев (57%) приходилось на наиболее трудоспособный возраст (45-60 лет). ИЛП начинался с появления уплотнений различной локализации в количестве от 3 до 35 у 27 (40,29%) больных, уплотнений и повышения температуры от 37,3 до 39 °С у 16 (23,88%), болей в животе - у 11 (16,41%) и полиартралгий - у 2 (2,98%) больных. Ни у одного пациента не зафиксировано узлов на лице (!). Анализ клинических проявлений дебюта болезни позволил выделить четыре формы ИЛП (см. таблицу): Уф (n=30; см. рисунок, а, на цветной вклейке), Бф (n=10; см. рисунок, б, на цветной вклейке), Иф (n=15; см. рисунок, в, на цветной вклейке) и Мф (n=12; см. рисунок, г, на цветной вклейке). В дальнейшем у 31 (46,26%) больного выявлено сочетание или переход одной формы в другую, т.е. смешанный характер заболевания. Направительные диагнозы «узловатая эритема» и «ревматические заболевания» (РЗ) чаще встречались при Уф (16 пациентов) и Бф (6), «абсцесс» и «онкозаболевание» - при Иф (11) и Мф (6). Клинические формы ИЛП не имели значимых гендерных различий. Раннее начало заболевания наблюдалось при Иф (36,75±14,53 года), позднее - при Бф (52,50±12,51 года, р=0,01). Минимальная медиана длительности заболевания выявлена при Бф (8 [5; 11, 5] мес), тогда как медиана при Иф была значимо большей (66 [36; 102] мес, р<0,001). Длительность Уф была в 3,8 раза больше, чем при Бф (р=0,007). Мф занимала промежуточное положение по длительности заболевания между Уф и Бф. В исследуемой группе значимо преобладали пациенты с сопутствующей патологией (61,19%, р=0,01). В 13,43% случаев выявлены кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) в возрасте от 51 до 73 лет (Ме 61 год): артериальная гипертензия у 7 (10,44%) больных и ишемическая болезнь сердца - у 2 (2,98%). Выраженность КВЗ возрастала с длительностью ИЛП и возрастом на момент обследования. Второй по частоте сопутствующей патологией были эндокринологические заболевания (11,94%). В результате проведенного анализа выделены прогностические признаки для различных форм ИЛП. Так, для больных с Бф по сравнению с Уф была значимо большей вероятность повышения температуры [отношение шансов (ОШ) 6,50; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15-36,57; р<0,05], количество узлов менее 5 (ОШ 10,50; 95% ДИ 1,66-66,08; р<0,05), сливного их характера (ОШ 14,16; 95% ДИ 2,38-84,07; р<0,05). Предиктором развития Иф являются повышение температуры, количество узлов менее 5, их изъязвление и развитие рубцов (р<0,005). При Уф по сравнению с Иф прогностическим показателем считается формирование множественных узлов (>10; ОШ 0,046; 95% ДИ 0,002-0,866; р<0,05). Сравнительный анализ Уф и Мф позволил констатировать, что для последней формы вероятность развития боли в околопупочной области живота и числа узлов <5 были значимо большими (р<0,05). В то же время наличие симптома «блюдца», симметричность узлов, преимущественно III стадия болезни позволяют прогнозировать развитие Уф (р<0,05). Площадь поражения кожи и ПЖК при Бф ассоциировалась с суставным (80%) и миалгическим (60%) синдромами. Синдром раздраженного кишечника и слабость выявлены в 100% случаев при Мф. Других клинических различий между группами не получено. Показатели воспалительной активности при Бф и Иф более чем в 3 раза превышали норму (см. таблицу). Параметры скорости оседания эритроцитов (СОЭ) при Бф и Иф были значимо выше, чем при Мф (р<0,0005 и р<0,02 соответственно; см. таблицу). Медиана уровня СРБ (18,20 [10, 80;51, 45] мг/л) при Бф была в 3,64 раза выше нормы (р<0,03). При Иф медиана СРБ (16,40 [5, 95; 104, 0] мг/л) превышала в 3,28 раза таковую при Мф (р<0,04). Для Уф было характерным незначительное повышение уровня СРБ до 8,20 [3, 10; 12, 20] мг/л, что отражало более благоприятное течение заболевания (см. таблицу). Патоморфологическое исследование биоптата кожи и ПЖК проведено у 65 (97,01%) больных. При Мф биопсия жировой клетчатки пред- и забрюшинной областей проведена у 3 (5,97%) из 5 больных без поражения кожи и ПЖК. У остальных пациентов биопсию не проводили в связи с трудностью доступа. Во всех случаях отвергнут онкологический процесс и подтверждено наличие ИЛП, а именно в области гиподермы выявлены диффузная лейколимфоцитарная инфильтрация, единичные многоядерные клетки, очаги некроза и пролиферация липоцитов. Пяти больным без поражения кожи и ПЖК проведена позитронно-эмиссионная томография, аномальных зон поглощения в мезентериуме не выявлено. В результате обследования ни у одного пациента не отмечены признаки иных диффузных заболеваний соединительной ткани, системных васкулитов, болезней легких, почек и лимфопролиферативной патологии. В нашем исследовании болезнь-модифицирующую терапию назначали преимущественно в зависимости от степени активности и формы заболевания. Использовали схемы и дозы введения препаратов согласно рекомендациям их применения при РЗ. В соответствии с предложенной нами шкалой активности ИЛП 33 (49,2%) пациента имели I степень активности, 19 (28,3%) - II и 15 (22,3%) - III [21]. Согласно полученным данным, I степень активности чаще наблюдали у больных с Мф и Уф (р=0,003), тогда как III степень активности - при Иф и Бф. Глюкокортикоиды (ГК) в средней дозе 13,04±9,34 мг/сут принимали 46 (68,65 %) больных. У 14 больных (в том числе у 6 с сочетанными формами ИЛП) доза ГК была выше 20 мг/сут. Интенсивная терапия ГК в кумулятивной дозе 987,5±278,3 мг проведена у 10 больных, преимущественно с Бф (80%), у 6 из них в сочетании с циклофосфамидом, медиана дозы - 533,33 [0; 680] мг. Цитотоксические препараты назначали 25 наблюдаемым, в том числе микофенолата мофетил - 11 пациентам с Бф и Иф, азатиоприн - 8 больным с Бф и Уф. В половине случаев назначали гидроксихлорохин, причем 25 (83,33%) больным с Уф. Терапию сульфаниламидом проводили только 8 (66,66 %) больным с Мф. Терапевтический эффект, отмеченный в 62,68% случаев, проявлялся улучшением общего самочувствия, уменьшением площади поражения, болезненности по ВАШ и длительности регресса узла. Отсутствие эффекта и ухудшение состояния выявлены у 12 (17,91%) больных, что потребовало изменения схемы лечения. После 6 мес безуспешной первоначальной терапии 8 пациентам (11,94%) назначены генно-инженерные биологические препараты: абатацепт - 2 больным, адалимумаб - 3, этанерцепт - 1, тофацитиниб - 1, ритуксимаб - 1. Схема введения препаратов не отличалась от таковой при других РЗ. Медиана длительности лечения терапии составила 16,17 [0; 21] мес. Продолжительный эффект терапии достигнут у 2 пациентов, один из которых получал абатацепт, другой - адалимумаб. Обсуждение На современном этапе проблемы диагностики ИЛП связаны в первую очередь с многообразием клинических форм и активностью течения, а также с отсутствием единых критериев, что нередко приводит к позднему диагнозу и, следовательно, неадекватной тактике курации этих больных. В клинической практике верификация диагноза ИЛП и выделение конкретной формы представляют собой большие трудности, так как совершенно разнородные процессы могут иметь схожие клинические проявления. Таким образом, одной из важных задач нашего исследования являлось определение отличительных черт каждой формы. В течение 10-летнего исследования с применением высокотехнологичных методик мы смогли подтвердить диагноз ИЛП у 67 больных. За аналогичный период времени (с 1965 по 1975 г.) Е.В. Вербенко диагностировала Пн Вебера-Крисчена у 60 пациентов, что подтверждает наличие и орфанность данной патологии [5, 10]. В нашей работе, как и в ряде других, пик заболеваемости приходился на наиболее трудоспособный возраст (45-60 лет) [4, 5, 7-9, 11, 12]. Наиболее частой сопутствующей патологией при ИЛП были КВЗ и эндокринологические заболевания, частота которых увеличивалась с возрастом. В нашем исследовании мы выделили четыре формы ИЛП: Уф, Бф, Иф, Мф. Типичным проявлением ИЛП являлись узлы и лихорадка, что в целом согласуется с описаниями, представленными в литературе [2-9, 11, 12, 17]. Наряду с анализом клинической картины и данных лабораторных исследований, впервые представлены предикторы развития различных форм ИЛП, что, на наш взгляд, имеет большое практическое значение для рационального диагностического поиска и своевременного начала адекватной терапии. Терапия ИЛП не стандартизована и проводится в основном эмпирически. Как показывают данные литературы и наш собственный опыт, большинство лекарственных средств, которые применяются в ревматологии для лечения системных воспалительных заболеваний, эффективны только в отношении Уф или Бф ИЛП [5-9, 13, 14, 17]. Заключение Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало нозологическую самостоятельность ИЛП. Выявленный ряд корреляций клинических и лабораторных показателей активности процесса подтверждает принадлежность ИЛП к системным воспалительным заболеваниям соединительной ткани. Очевидна необходимость раcширения знаний об этой патологии среди врачей и проведения дальнейших исследований с целью своевременной диагностики и поиска наиболее эффективных методов лечения ИЛП. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O N Egorova

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology

Email: onegorova@yandex.ru
Moscow, Russia

B S Belov

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

S I Glukhova

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

S G Radenska-Lopovok

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files