Treatment of ARVI and influenza in patients with arterial hypertension

Full Text

АД - артериальное давление ДИ - доверительный интервал ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции ЧСС - частота сердечных сокращений Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) ежегодно являются причиной глобальной заболеваемости населения. В наибольшей степени уязвимы при встрече с вирусной инфекцией дети до 5 лет, беременные женщины, а также люди пожилого и старческого возраста с хроническими заболеваниями по причине несовершенства или ослабленного иммунитета [1-8]. Именно у этого контингента лиц сезонный грипп и другие ОРВИ часто протекают тяжело, обусловливая необходимость госпитализации. Увеличение продолжительности жизни населения привело к актуализации медико-социальных проблем геронтологии. Наиболее частыми хроническими заболеваниями у лиц старше 50 лет являются патологии сердечно-сосудистой системы, в частности, артериальная гипертензия, которая отмечается почти у 40% взрослого населения планеты [9-12]. Поражение органов-мишеней наряду с депрессией иммунных реакций является причиной высокого риска развития серьезных осложнений ОРВИ, что в итоге отражается на увеличении числа неблагоприятных исходов заболевания. Сообщалось, что пожилые люди в возрасте старше 65 лет в 14 раз чаще умирают от гриппа, чем люди в возрасте от 40 до 60 лет [13, 14]. В данной связи проведено исследование, целью которого стало изучение в рутинной клинической практике у пациентов с артериальной гипертензией особенностей течения гриппа и ОРВИ, эффективности и безопасности проводимой противовирусной терапии, а также лекарственного взаимодействия противовирусного препарата Кагоцел с гипотензивной терапией. Материалы и методы В период с 2013 по 2016 г. проводилось крупномасштабное когортное многоцентровое международное проспективное исследование FLU-EE «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике», в которое вошли 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет, получавшие амбулаторное лечение в 262 лечебно-профилактических учреждениях (центрах) России, Армении, Молдовы и Грузии [15-18]. Проведение исследования FLU-EE одобрено независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований и локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета (Россия), комитетом по этике Ереванского государственного медицинского университета (Армения), Национальным центром контроля заболеваний и общественного здоровья (Грузия), Международным Фрайбургским этическим комитетом (Молдова). Исследование FLU-EE зарегистрировано в международной базе клинических исследований (идентификационный номер NCT02983019). С дизайном исследования можно ознакомиться на сайте ClinicalTrials.gov. Для проведения настоящего анализа из базы данных исследования FLU-EE отобраны сведения о 577 пациентах в возрасте от 50 до 70 лет с установленным диагнозом ОРВИ или гриппа и имеющих в качестве сопутствующего заболевания артериальную гипертензию. Одним из критериев включения в анализ данных было условие, что участник в течение не менее 1 года до момента включения в исследование FLU-EE должен был постоянно принимать антигипертензивную терапию - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ; каптоприл, эналаприл, периндоприл и др.) в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами, используемыми для лечения артериальной гипертензии (диуретики, блокаторы кальциевых каналов). Данные критерии позволили отобрать пациентов, соответствующих наиболее распространенной популяции людей с артериальной гипертензией. С целью получения однородной выборки и исключения множества этиопатогенетических факторов развития и течения артериальной гипертензии из исследования исключены пациенты моложе 50 или старше 70 лет; с артериальной гипертензией, не получавшие ИАПФ для ее коррекции (С09А-С09В по коду АТХ); не принимающие на постоянной основе гипотензивную терапию; больные с мерцательной аритмией, получавшие сердечные гликозиды и/или антиаритмические препараты (С01А-С01В по коду АТХ); пациенты, систолическое артериальное давление (АД) которых превышало 165 мм рт. ст., а диастолическое АД - 100 мм рт. ст. В зависимости от назначенной врачом до включения пациента в исследование терапии ОРВИ и гриппа больных разделили на две группы. Пациенты I группы получали только симптоматическую терапию гриппа и ОРВИ, соответствующую стандартам оказания медицинской помощи (группа сравнения, n=86); во II группе в составе комплексного лечения больные дополнительно получали противовирусный препарат Кагоцел (n=491) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению (основная группа). Исходно при включении в исследование обе группы были однородны по полу, возрасту, срокам начала лечения ОРВИ, а также по тяжести клинической симптоматики гриппа и ОРВИ (табл. 1; р>0,05). Уровень АД на 1-е сутки исследования у пациентов обеих групп также был сопоставим: систолическое АД в среднем составило 146,3±12,4 мм рт. ст. в группе сравнения и 143,1±12,1 мм рт. ст. в основной группе (р>0,05), а диастолическое - 88,3±8,1 и 87,1±7,9 мм рт. ст. соответственно (р>0,05). Лечение ишемической болезни сердца (ИБС) посредством органических нитратов, кардиотоников и других препаратов для лечения заболеваний сердца, исключая сердечные гликозиды и антиаритмики (C01C, C01DA, C01E), получали 30 (5,2%) пациентов. Помимо ИАПФ для коррекции артериальной гипертензии на постоянной основе 106 (18,4%) пациентам назначены бета-адреноблокаторы, а 72 (12,5%) - блокаторы кальциевых каналов. Диуретики (С03) получал 71 (12,3%) человек, в том числе тиазидные диуретики (С01А) - 8 (1,4%), тиазидоподобные (С01В) - 59 (10,2%), петлевые - 1 (0,2%), калийсберегающие диуретики - 3 (0,5%) пациента. Гипотензивные лекарственные средства (С02), периферические вазодилататоры (С04), антагонисты ангиотензина II (С03С-С03D) и другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (С09Х), не получал ни один больной. По применяемым вышеперечисленным лекарственным средствам для лечения патологии сердечно-сосудистой системы обе группы пациентов были однородными (р>0,05), за исключением тех, кто принимал блокаторы кальциевых каналов (р=0,017) и гиполипидемические препараты (р=0,001), которые пациенты основной группы получали в 2,9 и в 5,1 раза соответственно чаще по сравнению с группой сравнения, что свидетельствует о более тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы в группе больных, получавших для лечения гриппа и других ОРВИ индуктор интерферонов Кагоцел (табл. 2). Подтверждением последнего является количество принимаемых препаратов для лечения сердечно-сосудистой системы (от 1 до 5), которое в группе сравнения в среднем составило 1 (1 препарат, ИАПФ, получали 62,7% пациентов), а в основной - 2 (2 средства; только 1 препарат, ИАПФ, получали 47,7% пациентов). Максимальное число лекарственных средств для лечения кардиоваскулярной патологии в группе сравнения составило 3 препарата, в группе Кагоцела - 5 (табл. 3). Больные обеих групп выполнили 3 визита к врачу: (медиана) 2-й визит проводился через 4 сут после 1-го (Q1=3; Q3=4), а 3-й - через 7 дней (Q1=6; Q3=8). На каждом визите оценивали 9 клинических симптомов (температура тела, головная боль, озноб, слабость, боль в мышцах и/или суставах, ринит, першение или зуд в горле, кашель, склерит или конъюнктивит) в трех качественых вариантах: 1 - отсутствие симптомов, 2 - выраженность легкой или средней степени тяжести, 3 - выраженность тяжелой степени тяжести. Также оценивалась общая тяжесть заболевания. Наличие до двух симптомов средней степени выраженности свидетельствовало о легкой тяжести заболевания; тяжелым кодировалось заболевание у пациентов, имеющих два и более симптома тяжелой степени выраженности или один тяжелый симптом и несколько симптомов средней степени выраженности. Отсутствие всех симптомов означало полное выздоровление. На каждом визите проводилось числовое измерение температуры тела (℃), систолического и диастолического АД (мм рт. ст.), частоты сердечных сокращений (ЧСС; уд/мин). Осуществлялась оценка назначенной в динамике лекарственной терапии, а также оценка осложнений, требующих назначения антибактериальных препаратов для системного использования. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программы SPSS 23.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки. Различия считались достоверными при p<0,05. Описательная статистика качественных параметров представлена в виде частот (абс., %), количественных - медиана (Ме), среднее±стандартное отклонение, а также нижний и верхний квартиль (Q1-Q3; межквартильный интервал); 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитывался в случае, когда параметр имел далекую от нормального функцию распределения. Для сравнения двух независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна-Уитни, двух зависимых непараметрических выборок - критерий Уилкоксона. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ2 (анализ таблиц сопряженности). С целью определения взаимосвязи показателей проведен корреляционный анализ по методу Пирсона и Спирмана. Результаты В ходе исследования установлено, что назначение противовирусной терапии позитивно отразилось на динамике клинической картины гриппа и других ОРВИ. Уже к моменту 2-го визита интоксикационный синдром в основной группе существенно регрессировал, а в группе сравнения чаще регистрировали головную боль (в 1,23 раза; 57,0% против 46,4%; р=0,037), озноб (в 2,35 раза; 18,6% против 7,9%; р=0,009), слабость (в 1,14 раза; 93% против 81,7%; р=0,009), гипертермию (в 1,36 раза; 74,4% против 54,6%; р=0,001). При этом все вышеперечисленные симптомы тяжелой степени выраженности значимо чаще выявляли в группе сравнения. Несмотря на то, что в группе пациентов, получавших Кагоцел, першение в горле регистрировали чаще, чем в группе сравнения, кашель тяжелой степени выраженности в 3,39 раза чаще отмечался в группе сравнения (10,5% против 3,1%; табл. 4). Кроме того, на 2-м визите температура тела в среднем в основной группе составила 37,01±0,33℃ (Ме=37,0℃), а в группе сравнения - 37,23±0,48℃ (Ме=37,2℃), установленное различие является статистически достоверным (рис. 1). Нормотермия (до 37℃) установлена в 25,6% (n=22) случаев в группе сравнения, а в основной группе - в 45,4% (n=223), что оказалось в 1,77 раза больше, чем в группе сравнения (р<0,01). На 3-м визите температура тела выше 37℃ зарегистрирована в 1% случаев в группе пациентов, принимавших Кагоцел, и в 5,8% случаев в группе сравнения (что в 5,8 раза больше, чем в группе сравнения; р=0,002). Головная боль продолжала беспокоить 7,9% пациентов основной группы и 15,1% пациентов группы сравнения (в 1,91 раза больше; р=0,033). По остальным симптомам значимых различий не выявлено, однако, слабость, озноб и кашель в тяжелой степени выраженности регистрировали у 0,1% пациентов основной группы и у 1,2% пациентов группы сравнения (табл. 5). Системные антибактериальные препараты назначены 95 (16,5%) пациентам с курабельной артериальной гипертензией в возрасте 50-70 лет. Это было в 1,77 раза больше, чем в общей когорте пациентов исследования FLU-EE, включавшем 18 946 человек разного возраста, у которых частота назначения системных антибиотиков составила 9,3% [15-18]. А если сравнить с когортой пациентов трудоспособного возраста, у которых частота назначения системных антибиотиков составила 8,2% (7,8% в основной группе и 12% в группе сравнения), то осложнения ОРВИ и антибиотикотерапия среди 50-70-летних пациентов с артериальной гипертензией встречались в 2,01 раза чаще (р<0,05) [15]. Следовательно, на фоне кардиоваскулярной патологии течение ОРВИ проходит тяжелее, ухудшая исход заболевания. Антибиотики назначены 74 (15,1%) пациентам, получавшим Кагоцел, и 21 (24,4%) пациенту группы сравнения, что было в 1,62 раза больше относительно основной группы. Осложнения ОРВИ, требующие назначения системных антибиотиков, были зарегистрированы в 88 (15,3%) случаях, в том числе в 69 (14,1%) случаях в основной группе и в 19 (22,1%) - в группе сравнения, что в 1,57 раза больше, чем в группе пациентов, получавших Кагоцел (р<0,05). Таким образом, назначение Кагоцела привело к сокращению числа осложнений, требующих назначения системных антибиотиков, на 36%, а также к сокращению частоты применения антибиотиков на 38% (рис. 2). Частота развития бактериальных осложнений увеличивалась с возрастом. Среди больных 50-60 лет осложнения установлены в 13,7% (n=37) случаев, 60-70 лет - 16,6% (n=51). Системные антибиотики назначены 15,2% (n=41) пациентам в возрасте 50-60 лет и 17,6% (n=54) пациентам в возрасте 60-70 лет. Назначение Кагоцела сопровождалось снижением частоты применения системных антибактериальных препаратов у больных 50-60 лет с 20,5 до 14,2% (р=0,199), в подгруппе 60-70 лет - с 28,6 до 15,8% (р=0,041). Анализ частоты осложнений ОРВИ, требующих антибиотикотерапии, в зависимости от времени обращения за медицинской помощью показал нарастание их числа по мере увеличения сроков начала терапии от момента дебюта ОРВИ. Так, при обращении на 1-е сутки зарегистрировано 9,5% (13/137) осложнений, на 2-е - 10,9% (26/239), на 3-и - 22,0% (37/168), после 3 сут - 36,4% (12/33); т.е. при раннем обращении на 1-2-е сутки от начала появления первых симптомов ОРВИ - 10,4% (n=39), при позднем обращении, на 3-и сутки и позже - 24,4% (n=49), что в 2,35 раза больше, чем при раннем обращении (р<0,05). Установлена достоверная прямая корреляционная взаимосвязь сроков начала терапии и развития бактериальных осложнений ОРВИ (r=0,191; р<0,001), что свидетельствует о необходимости раннего начала патогенетически обоснованной терапии ОРВИ и гриппа. Применение противовирусной терапии позитивно отразилось на сокращении числа осложнений ОРВИ, требующих назначения антибиотиков, особенно при позднем обращении за медицинской помощью и запоздалом начале лечения (22,0% в основной группе и 39,3% в группе сравнения, что в 1,79 раза больше; р<0,05). Это сопровождалось уменьшением на 45% частоты назначения системной антибиотикотерапии как при раннем (9,4% против 17,2% в группе сравнения, что в 1,83 раза больше), так и при позднем обращении (25,4% против 39,3% соответственно, что в 1,55 раза больше; табл. 6). Тяжесть клинической картины, установленная на 1-м визите, предопределяла исход заболевания и развитие бактериальных осложнений. При средней степени тяжести гриппа и ОРВИ осложнения, требующие назначения антибиотиков, зарегистрированы в 12,9% (62/481) случаев, при тяжелой - в 27,1% (26/96), что в 2,1 раза больше, чем среди нетяжелых больных (р<0,01). Назначение Кагоцела в основном позитивно повлияло на течение нетяжелого ОРВИ и гриппа, когда удалось сократить частоту осложнений на 40% (с 19,7 до 11,8%; р<0,05), а частоту назначения системных антибиотиков - на 43% (с 22,7 до 13,0%; р<0,05). При исходно тяжелом ОРВИ зарегистрировано незначительное сокращение числа осложнений и назначения системных антибиотиков с 30 до 26,3% (рис. 3). К 3-му визиту выздоровели 58,4% (n=337) пациентов, у 41,6% пациентов (n=240) сохранялась симптоматика ОРВИ разной степени выраженности. Несмотря на отсутствие статистически значимого различия между группами, установлена тенденция к увеличению частоты быстрого выздоровления на фоне приема Кагоцела, одновременно с этим отмечено уменьшение частоты неблагоприятного исхода (к 3-му визиту не выздоровели 12,2% пациентов, получавших Кагоцел, и 17,4% больных группы сравнения, что в 1,43 раза больше, чем в основной группе; рис. 4). Корреляционный анализ установил взаимосвязь развития осложнений, требующих назначения системных антибиотиков, с тяжестью клинической картины гриппа и других ОРВИ на всех трех визитах, но наиболее патогномоничным оказался 2-й визит (r=0,417; р<0,01). Выявлена слабая корреляционная связь развития осложнений со следующими симптомами, определяемыми на 1-м визите: кашель, слабость, склерит/конъюнктивит. На 2-м визите все симптомы ОРВИ коррелировали с осложнениями, но в наибольшей степени развитие бактериальных осложнений определяли кашель (r=0,384; р<0,01), гипертермия (r=0,268; р<0,01), склерит/конъюнктивит (r=0,252; р<0,01), слабость (r=0,217; р<0,01). Выявляемые на 3-м визите слабость (r=0,299; р<0,01), кашель (r=0,217; р<0,01), гипертермия (r=0,174; р<0,01) и озноб (r=0,121; р<0,01) коррелировали с развитием бактериальных осложнений, которые в свою очередь связаны с увеличением сроков выздоровления (r=0,307; р<0,01). Корреляционный анализ осложнений с лекарственной терапией показал, что чем больше пациент принимал лекарственных средств, тем выше риск развития осложнений ОРВИ. Это касалось не только количества препаратов для лечения ОРВИ (r=0,459; р<0,01), но и других лекарственных средств, которые принимали пациенты для лечения других (не ОРВИ) хронических заболеваний (r=0,406; р<0,01), включая патологию сердечно-сосудистой системы. Это еще раз показывает эффективность применения индуктора интерферонов Кагоцела для лечения различных ОРВИ, так как исходно в этой группе была более обширная фармакотерапия патологии сердечно-сосудистой системы. Установлена корреляция средней силы развития осложнений ОРВИ с приемом пациентами вазодилататоров для лечения заболеваний сердца (в основном органические нитраты, применяемые для лечения стенокардии; r=0,325; р<0,01), что свидетельствует о более тяжелом сочетанном заболевании сердечно-сосудистой системы и предопределяет более тяжелое течение ОРВИ с развитием осложнений, требующих назначения системных антибиотиков. Применение бета-адреноблокаторов также связано с осложнениями (r=0,122; р<0,01). Отрицательная корреляция назначенного с 1-го визита Кагоцела с осложнениями (r=-0,182; р<0,05) свидетельствует о пользе этого противовирусного средства при гриппе и других ОРВИ у пациентов с артериальной гипертензией и другими кардиоваскулярными заболеваниями (табл. 7). Нежелательное явление, предположительно связанное с приемом Кагоцела, зарегистрировано только у одного (0,2%) пациента (нетяжелая аллергическая реакция), что говорит о высоком уровне безопасности препарата. Обсуждение Проведенное исследование позволило подтвердить, что кардиоваскулярная патология значимо ухудшает течение и исход ОРВИ. Так, у пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 50-70 лет, для лечения которой используются ИАПФ как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, частота развития бактериальных осложнений и необходимость применения системных антибиотиков существенно выше, чем в общей популяции. Назначение противовирусной терапии в составе комплексного лечения гриппа и ОРВИ позитивно отразилось на динамике клинической картины и исхода респираторных инфекций, что позволяет рекомендовать препарат Кагоцел для лечения ОРВИ пациентам с артериальной гипертензией. Положительное влияние Кагоцела выражалось в значимом регрессе интоксикационного синдрома уже ко 2-му визиту, что в итоге отразилось на снижении частоты бактериальных осложнений на 36%, назначения антибиотикотерапии на 38% и привело к улучшению исхода болезни. При этом частота развития осложнений ОРВИ росла по мере увеличения сроков заболевания. Назначение Кагоцела способствовало сокращению числа бактериальных осложнений не только при раннем (в первые двое суток), но и при позднем (на 3-и сутки и позднее) обращении пациентов за медицинской помощью. В итоге назначение Кагоцела сопровождалось уменьшением частоты назначения системной антибиотикотерапии при раннем обращении на 45% и при позднем - на 35%. Заключение Важно отметить, что назначение Кагоцела в основном позитивно повлияло на течение нетяжелого ОРВИ и гриппа, когда удалось сократить как частоту бактериальных осложнений на 40%, так и частоту назначения системных антибиотиков на 43%. При исходно тяжелом гриппе и ОРВИ, при котором частота осложнений в 2 раза выше, чем при нетяжелом, несмотря на позитивную тенденцию при назначении Кагоцела (снижение частоты антибиотикотерапии на 12%), достоверного улучшения исхода не определено, что может быть связано с сосудистой коморбидностью и дополнительными де- и субкомпенсационными механизмами дыхательной и сердечно-сосудистой систем, обусловливая целесообразность более настороженного и пристального наблюдения за пациентами с артериальной гипертензией и исходно тяжелым ОРВИ. Кроме того, установлено, что к группе риска по развитию бактериальных осложнений гриппа и ОРВИ относятся пациенты, получающие несколько лекарственных средств (чем больше лекарственных средств пациент принимал, тем выше отмечался риск развития осложнений ОРВИ), в том числе препараты для лечения патологии сердечно-сосудистой системы. В особой степени это касается больных ИБС, принимающих на постоянной основе органические нитраты и другие вазодилататоры. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E V Silina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: silinaekaterina@mail.ru
Moscow, Russia

I G Sitnikov

Yaroslavl State Medical University

Yaroslavl, Russia

V C Fazylov

Kazan State Medical University

Kazan, Russia

G A Yeganyan

Heratsi Yerevan State Medical University

Yerevan, Armenia

References

Supplementary files