Epicardial adipose tissue as a marker of visceral obesity and its association with metabolic parameters and remodeling of the left chambers of the heart in young people with abdominal obesity

Full Text

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АО - абдоминальное ожирение ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела КДР - конечно-диастолический размер КТ - компьютерная томография ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие МЗО - метаболически здоровое ожирение ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка МС - метаболический синдром МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография ОТ - окружность талии ППТ - площадь поверхности тела САД - систолическое артериальное давление СД2 - сахарный диабет типа 2 СКФ - скорость клубочковой фильтрации СМАД - суточное мониторирование АД ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ФР - факторы риска ХС - холестерин ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ЭКЖ - эпикардиальная жировая ткань ЭхоКГ - эхокардиография Частота встречаемости ожирения в разных группах населения увеличивается ежегодно во всем мире, что неотъемлемо связано с развитием и прогрессированием заболеваний с высоким риском смертности, таких как сахарный диабет типа 2 (СД2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Последние данные свидетельствуют о том, что распределение жировой ткани в организме и фенотип адипоцитов являются более значимыми предикторами летальности у пациентов с ожирением, чем увеличение массы тела в целом [1, 2]. Именно висцеральное ожирение в значительной степени связано с развитием артериальной гипертонии (АГ), ремоделированием миокарда, ишемической болезнью сердца, повышая риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Увеличение висцерального жира является фундаментальной ступенью в патогенезе метаболического синдрома (МС), СД2, АГ и дислипидемии [3]. В настоящее время известно, что висцеральный жир избыточно накапливается не только в абдоминальной области, но и эктопически вокруг различных органов, таких как сердце, почки, сосуды, печень. Эпикардиальная жировая ткань (ЭКЖ) как разновидность висцеральной жировой ткани является активным эндокринным органом и источником биологически активных адипокинов, которые могут оказывать как локальные, так и системные эффекты на организм [4]. Анатомически ЭКЖ расположена под висцеральным листком перикарда в непосредственной близости к миокарду и коронарным артериям, что может обусловливать локальное повреждающее действие выделяемых ЭКЖ биологически активных веществ. Объем ЭКЖ в настоящее время можно измерить благодаря техническим достижениям в области компьютерной томографии (КТ). В связи с этим накоплены данные, указывающие на тесную связь между ЭКЖ и ССЗ. L. Zhou и соавт. доказали наличие положительной корреляции между ЭКЖ и уровнем артериального давления (АД), при этом уровень последнего был выше с увеличением объема ЭКЖ [5]. В ряде исследований доказана связь объема ЭКЖ с выраженностью атеросклеротического поражения артерий. В работах Y. Ueda и соавт. индекс ЭКЖ, определяемый методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), достоверно увеличивался с ростом количества гемодинамически значимо стенозированных коронарных артерий [6]. Схожие данные получены в другом исследовании, в котором, кроме этого, увеличение объема ЭКЖ более сильно коррелировало с поражением передней нисходящей и правой коронарной артериями [7]. Продемонстрирована связь ЭКЖ с толщиной интимы-медии сонных артерий и жесткостью артериальной стенки [8, 9]. Результаты некоторых исследований показали, что увеличение объема ЭКЖ ассоциировано с развитием диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ), являющейся одной из ведущих причин развития сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса ЛЖ, в том числе у больных без АГ [10]. Избыточная секреция адипоцитокинов ЭКЖ ведет к развитию митохондриальной дисфункции, нарушению метаболизма кардиомиоцитов и их апоптозу, а избыток ангиотензина II повышает синтез фибробластов и способствует развитию фиброза миокарда, что запускает процессы формирования диастолической дисфункции миокарда у больных с ожирением [11, 12]. Следует отметить, что в большинстве представленных работ выборка исследуемых пациентов в большинстве случаев включала пациентов с наличием ССЗ. Тем не менее мало что известно о степени взаимосвязи ЭКЖ с кардиометаболическими нарушениями в сравнении с висцеральным (интраабдоминальным) и подкожным жиром у лиц с абдоминальным ожирением (АО) без ССЗ и СД2. Цель исследования: изучить взаимосвязи ЭКЖ с метаболическими показателями, параметрами суточного профиля АД и ремоделирования левых отделов сердца, с объемом интраабдоминального жира по данным МСКТ у лиц молодого возраста с изолированным АО и МС. Материалы и методы В исследование с сентября 2017 по декабрь 2018 г. последовательно включены 80 пациентов обоего пола (62,5% мужчин, 37,5% женщин) в возрасте 18-45 лет с АО [окружность талии (ОТ) >80 см у женщин и >94 см у мужчин], проходивших амбулаторное или стационарное обследование в отделе гипертонии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии», удовлетворяющих критериям включения/исключения. Все пациенты были разделены на 2 группы: в I руппу вошли пациенты с АО и наличием не более одного фактора риска (ФР) МС [метаболически здоровое ожирение (МЗО)]; во II группу включили пациентов с МС. МС оценивался согласно критериям рекомендаций по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями и предполагал наличие АО в сочетании с двумя и более из следующих ФР: АГ (АД >140 и/или >90 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) <1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л) [13]. Кроме того, сформирована группа контроля из 13 здоровых добровольцев - мужчин и женщин в возрасте от 18 до 45 лет с нормальной ОТ и без ССЗ. Критериями исключения являлись: ишемическая болезнь сердца, острая или хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца; вторичные рефрактерные формы АГ; СД типа 1 и 2; наличие хотя бы одного из клинически значимых нарушений функции почек, таких как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,75 м2, креатинин крови >130 ммоль/л, протеинурия, и печени; онкологические заболевания; острые или обострение хронических воспалительных заболеваний; нестабильность массы тела (изменение более чем на 5 кг в течение последних 6 мес или участие в программах по его снижению); беременность или грудное вскармливание; участие в других программах. Использовали следующие методы исследования: антропометрические включали определение ОТ (показатель АО) при помощи сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно под краем реберной дуги; расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ=масса тела (кг)/[рост (м2)]. Определяли следующие лабораторные показатели в пробах венозной крови, взятой натощак: холестерин (ХС), ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, мочевую кислоту, креатинин, глюкозу, инсулин, с расчетом HOMA IR=инсулин натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5 индекса инсулинорезистентности. СКФ рассчитывали по уровню креатинина с использованием формулы CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Определение показателей суточного профиля АД методом суточного мониторирования АД (СМАД) проводили с помощью неинвазивного портативного монитора АВРМ-04 (Meditech, Венгрия). Эхокардиографию (ЭхоКГ) выполняли на приборах Vivid E9, Vivid 7 (GE Healthcare, США). Определяли следующие показатели: конечно-диастолический размер (КДР) левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) в диастолу, размер левого предсердия, рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) определяли как соотношение показателей массы миокарда к площади поверхности тела по формуле ASE. У пациентов с избыточной массой тела и ожирением ИММЛЖ дополнительно рассчитывался по формуле ИММЛЖ=ММЛЖ (г)/рост (м). Гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) диагностировалась в тех случаях, когда соответствующая индексированная ММЛЖ превосходила пороговые значения: для индексации на площадь поверхности тела (ППТ) >115 г/м2 для мужчин и >95 г/м2 для женщин, для индексации на рост >99 г/м для женщин и 126 г/м для мужчин [14]. Относительная толщина стенок левого желудочка рассчитывалась по формуле: ОТСлж=2×ТЗСЛЖ/КДР ЛЖ. Всем пациентам проводилась МСКТ на аппарате ToshibaAquillion 640 (Япония). Для оценки объема ЭКЖ проводились срезы толщиной 0,5 см в диапазоне радиосигнала от -150 до -30 по шкале Хаунсфилда (HU), начиная от основания сердца на уровне корня аорты и заканчивая верхушкой сердца супрадиафрагмально. Для расчета объема ЭКЖ в каждом срезе вручную прорисовывался контур париетального перикарда, жир внутри перикарда классифицируется как эпикардиальный, а в пределах внутренней грудной ямки - как перикардиальный. Для определения общего объема ЭКЖ полученные значения автоматически суммировались с предоставлением результатов в миллилитрах. Сканирование абдоминальной жировой ткани осуществлялось на уровне L3-L4 посредством среза толщиной 0,8 см в диапазоне радиосигнала от -150 до -30 по шкале Хаунсфилда (HU). На данных уровнях после цветовой маркировки и разделения подкожного и висцерального жира проводился расчет площади жировой ткани при помощи автоматизированного приложения Fatmeasure. Обработку полученных DICOM изображений осуществляли на мультимодальной рабочей станции ToshibaAquillion 640. Объем абдоминальной жировой ткани рассчитывался умножением площади жировой ткани (см2) на толщину среза (см). Статистический анализ данных производился с использованием пакета статистических программ «Statistica v. 10.0.» Для непрерывных переменных, имеющих нормальное распределение, приведены средние значения и стандартные отклонения. Непрерывные показатели, для которых отвергалась гипотеза о нормальном распределении, представлены в виде медианы, интерквартильного размаха, максимального (Max) и минимального (Min) значений. Гипотезы о равенстве средних популяционных значений в трех группах проверялись с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Для выявления попарных различий между тремя группами применялся критерий множественных сравнений Тьюки для неравных групп. Для показателей, у которых отвергалась гипотеза о нормальном распределении, использовался непараметрический аналог дисперсионного анализа критерия Краскела-Уоллиса и применялся ранговый критерий Дана множественных сравнений для выявления попарных различий между группами. Меру линейной связи между непрерывными показателями оценивали с помощью непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми при проверке гипотез считались различия при р<0,05. Результаты и обсуждение Первую группу составили лица с МЗО (n=28), среднего возраста 37,5±6,43 года, среди которых было 32% мужчин и 68% женщин. Во II группу вошли лица с МС (n=52), среднего возраста 38,8±5,88 года и распределением по полу: 79% мужчин и 21% женщин. В контрольную группу включено 13 человек без ожирения, не более чем одним ФР, со средним возрастом 30,5±5,97 года и распределением по полу: 47% мужчин и 53% женщин. Следует отметить, что группу пациентов с МС в большей степени составили мужчины (79%), а группу с МЗО, напротив, - женщины (68%). По ИМТ лица с МЗО и МС между собой не различались, при этом в группе здоровых добровольцев ИМТ был статистически значимо ниже, чем в каждой из групп I и II (р<0,001). Показатель ОТ был выше в группе МС по сравнению с группой МЗО (р=0,024). Систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) в группе с МС было достоверно выше по сравнению с группой МЗО и контрольной группой. В группе с МЗО САД было выше по сравнению с группой контроля, но клинически оставалось в пределах целевых уровней. Клиническая характеристика групп представлена в табл. 1. При оценке метаболических параметров все три группы значимо не различались между собой по уровню общего ХС, ХС ЛПНП, однако повышенный уровень ХС ЛПНП в группе МЗО выявлен у 42,9% обследованных, а в группе МС - у 76,9%. Средние уровни ТГ (р<0,001) и ХС ЛПВП (р<0,001) в группах с МЗО и МС различались статистически значимо (табл. 2). Нарушений углеводного обмена в группе МЗО не зарегистрировано, в группе с МС нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 2 (3,9%) человек, гипергликемия натощак - у 12 (23%) (табл. 3). При этом средние значения уровня глюкозы как натощак, так и постпрандиальной у лиц I и II групп не отличались. Концентрация инсулина в группах МЗО и МС значимо не различалась, однако достоверно была выше в обеих группах по сравнению с группой контроля (р<0,01 и р<0,001 соответственно). Индекс инсулинорезистентности НОМА был достоверно выше в группе МС по сравнению с группой МЗО. В группе с МС определялся достоверно более высокий уровень мочевой кислоты в сравнении с группами МЗО (р<0,001) и контроля (р<0,001). При анализе суточного профиля АД по данным СМАД выявлено линейное увеличение средних значений САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы от группы к группе. Однако достоверные различия по всем исследуемым параметрам выявлены в группе лиц с МС как по отношению к группе контроля, так и к лицам с МЗО. Показатели «нагрузки давлением» САД и ДАД в группе лиц с МС были достоверно выше (табл. 4). При этом необходимо отметить, что наличие АГ не являлось критерием исключения и допускалось у пациентов с МЗО в качестве единственного ФР. Проанализировав параметры ремоделирования миокарда ЛЖ, выявлено, что ММЛЖ и индексированная ММЛЖ были достоверно больше у лиц с МС по сравнению с группой МЗО и здоровых добровольцев. В то же время анализируемые параметры в группе МЗО не отличались от параметров группы контроля. Индекс относительной толщины был достоверно выше в группах МЗО и МС по сравнению с группой контроля. По размеру левого предсердия группы с МЗО и МС не различались между собой, но достоверно отличались от здоровых добровольцев (табл. 5). При анализе данных МСКТ по распределению жировой ткани (табл. 6) на висцеральную и подкожную и ее выраженности выявлено, что объем интраабдоминального жира линейно увеличивался от группы к группе и был достоверно больше у лиц с МС (р2=0,005 и р3<0,001). В группе МЗО объем интраабдоминального жира также был достоверно больше, чем в группе контроля (р<0,01). По объему подкожного жира группы МЗО и МС не различались. При этом в группе МЗО отношение подкожного жира к висцеральному было сопоставимо с таковым в группе контроля, а в группе МС данный показатель статистически значимо был ниже по сравнению с группой МЗО (p<0,01). Объем ЭКЖ увеличивался от группы к группе, при этом у лиц с МЗО и МС он был достоверно выше, чем в группе контроля. Достоверных различий по объему ЭКЖ между группами МЗО и МС не было. С целью определения корреляционных связей между объемом ЭКЖ с изучаемыми параметрами СМАД, ЭхоКГ, МСКТ и метаболическими показателями проанализирована общая группа пациентов с АО, включая лиц и с МЗО, и с МС (n=80). Объем ЭКЖ по данным МСКТ положительно коррелировал с антропометрическими показателями, такими как ОТ (r=0,461) и ИМТ (r=0,271), которые характеризуют наличие избыточной массы тела и/или АО. Определена взаимосвязь объема ЭКЖ с индексом инсулинорезистентности НОМА (r=0,307). Выявлены положительные взаимосвязи с уровнем инсулина (r=0,294), уровнем мочевой кислоты (r=0,3269) и отрицательная - с уровнем ХС ЛПВП (r=-0,233). Объем ЭКЖ коррелировал с рядом параметров ремоделирования сердца: ММЛЖ (r=0,457), ИММЛЖ (r=0,270), ММЛЖ/рост 2,7 (r=0,2339), индексом относительной толщины (r=0,299) и размером левого предсердия (ЛП; r=0,391; табл. 7). При определении коэффициента корреляции между объемом ЭКЖ с другими жировыми депо выявлена положительная корреляция с объемом интраабдоминальной жировой ткани (r=0,633; табл. 8, см. рисунок). Отрицательная корреляция выявлена между объемом ЭКЖ и отношением подкожного жира к висцеральному (r=-0,424). Обсуждение В представленном исследовании проанализированы особенности распределения жировой ткани и проведен поиск взаимосвязей ЭКЖ с другими патогенетическими параметрами у лиц с АО, которые были разделены на две группы: с МЗО и с МС. Группа с МЗО была сопоставима с группой здоровых добровольцев по уровню АД, по показателям углеводного (глюкоза тощаковая, постпрандиальная), липидного обмена и другим метаболическим параметрам. Однако уровень тощакового инсулина и индекс инсулинорезистентности были достоверно выше в сравнении с группой контроля. В ряде исследований показана позитивная связь между длительностью имеющегося ожирения и наличием нарушения чувствительности периферических тканей к инсулину [15, 16]. В исследовании I. Achilike в течение 8 лет наблюдали когорту из 2368 человек, 275 (11,6%) из которых имели МЗО. К концу наблюдения практически половина (47,6%) лиц с МЗО прогрессировали до МС. Исходные значения ИМТ, ОТ, степень набора массы тела за период наблюдения статистически значимо между группами не различались, однако лица с МЗО, трансформировавшиеся в МС, были исходно старше, имели больший объем висцеральной жировой ткани по данным МРТ и более низкие значения ХС ЛПВП. В нашей работе в группе с МЗО объем интраабдоминального жира по данным МСКТ был достоверно меньше, чем в группе с МС, но значимо больше, чем в группе здоровых лиц. Это может обусловливать наличие различий инсулинемии и индекса инсулинорезистентности (НОМА) между группами МЗО и здоровых лиц. При этом объем подкожного жира у лиц с МЗО и МС не отличался, а отношение подкожного жира к висцеральному было достоверно выше у лиц с МЗО, чем в группе с МС. Эти данные еще раз демонстрируют главенствующую роль висцерального ожирения в развитии метаболической патологии и подтверждают, что МЗО является промежуточным, но прогрессирующим состоянием между здоровыми лицами и пациентами с МС, когда уже формируются зачатки инсулинорезистентности при сохранных метаболических показателях. При анализе распределения ЭКЖ, оцениваемого методом МСКТ, выявлено, что в группе с МЗО и в группе с МС его объем был достоверно больше по сравнению с группой контроля, однако между собой группы I и II не отличались. Выявлена корреляция высокой силы между объемом ЭКЖ и объемом интраабдоминального жира, что, несомненно, позволяет расценивать ЭКЖ как часть висцерального жирового депо и рассматривать его как маркер висцерального ожирения. Аналогичные данные получены в других исследованиях. В работе G. Iacobellis также показана связь ЭКЖ с ОТ и объемом интраабдоминальной жировой ткани, причем последняя была достоверно выше [17]. В мета-анализе, включившем 38 исследований, выявлена сильная корреляция ЭКЖ с висцеральным жиром, что предполагает патогенетическую связь между этими двумя жировыми депо [18]. Кроме того, показана значимая корреляция ЭКЖ с каждым из компонентов МС - САД, ТГ, ХС ЛПВП и уровнем глюкозы, но при этом она была слабее корреляции ЭКЖ с ИМТ. Авторы отмечают меньшую степень ассоциации ЭКЖ со стандартными коронарными факторами риска, связанными с МС, что требует дальнейшего изучения. В нашей работе полученные данные подтверждают наличие прямой связи между объемом ЭКЖ и такими метаболическими параметрами, как уровни инсулина и мочевой кислоты, а также наличие обратной связи с уровнем ХС ЛПВП, при этом не обнаружено корреляция с ХС ЛПНП и общим ХС. Следует отметить, что в нашем исследовании ЭКЖ также коррелировала с показателями, отражающими наличие ожирения: ИМТ и ОТ, при этом в большей степени с ОТ. Непосредственная анатомическая близость ЭКЖ к миокарду способствует прямому патологическому воздействию биологически активных цитокинов на миокард ЛЖ, что может способствовать патологическим его изменениям. Так, в нашей работе показана прямая взаимосвязь ЭКЖ с параметрами ремоделирования сердца у лиц с АО. Схожие данные получены в ряде исследований, однако точные механизмы влияния ЭКЖ, в частности на развитие гипертрофии миокарда ЛЖ до конца не ясны и требуют дальнейшего изучения [19, 20]. Заключение Лица с АО, определяемым по окружности талии, имеют разный метаболический фенотип и значимо различаются по характеру распределения жировой ткани. Так, у лиц с МЗО достоверно меньше объем интраабдоминального жира по сравнению с лицами с МС, а метаболические показатели сопоставимы с таковыми у здоровых лиц. В настоящей работе показана прямая связь между объемом ЭКЖ и индексом инсулинорезистентности, метаболическими показателями, параметрами ремоделирования левых отделов сердца. Полученные данные о прямой зависимости количества ЭКЖ от объема интраабдоминального жира могут позволить использовать ЭКЖ в качестве маркера висцерального ожирения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N V Blinova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: nat-cardio1@yandex.ru
Moscow, Russia

M O Azimova

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

Y V Zhernakova

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

E A Zheleznova

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

E B Yarovaya

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

A A Orlovskiy

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

M R Azimova

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

S V Dobrovolskaya

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

S K Ternovoy

National Medical Research Center of Cardiology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

I E Chazova

National Medical Research Center of Cardiology

Moscow, Russia

References

Supplementary files