Alflutop - in modern symptom - modifying osteoarthritis therapy

Full Text

АГ - артериальная гипертензия БК - биоактивный концентрат из мелкой морской рыбы ВАШ - визуальная аналоговая шкала ГЗ - глюкозамин ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИЛ - интерлейкин ИМТ - индекс массы тела ИПП - ингибиторы протонной помпы КЖ - качество жизни НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты НР - нежелательные реакции ОА - остеоартрит ОСЗ - общее состояние здоровья ПЛ - плацебо ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ХС - хондроитин сульфат ЧСХ - человеческие суставные хондроциты ADAMTS-4 - протеиназа аггрекана (аггреканаза) COX-2 - циклооксигеназа-2 iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота ITT - Intend to Treat mPGES-1 - микросомальная синтаза простагландина Е NF-kB - ядерный фактор каппа-B PP - Рer Рrotocol TGF-β - трансформирующий ростовой фактор бета VEGF - фактор роста эндотелия сосудов В настоящее время терапия остеоартрита (ОА) - это комплекс немедикаментозных, медикаментозных и хирургических методов лечения, направленных на уменьшение болевого синдрома, функциональных нарушений, замедление прогрессирования заболевания и, в итоге, улучшение качества жизни и предотвращения инвалидности. Медикаментозная терапия представлена в основном двумя группами препаратов: нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), купирующими болевой синдром и воспаление, и симптом-модифицирующими препаратами замедленного действия (SYSADOA - symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), которые уменьшают боль и улучшают функцию суставов, а также способны замедлять прогрессирование ОА при длительном применении, в основном за счет влияния на метаболизм хряща. Для препаратов этой группы характерно появление клинически значимых изменений при длительном применении (от 8 до 12 нед). К препаратам из группы SYSADOA относят гликозаминогликаны: глюкозамин (ГЗ) и хондроитин сульфат (ХС). Эффективность этих препаратов объясняют многофакторным влиянием на патогенез ОА. В экспериментальных исследованиях показано, что ГЗ включается в глико- заминогликаны хряща и стимулирует синтез физиологических протеогликанов [1-3]. Однако этот факт не может полностью объяснить терапевтические эффекты ГЗ, так как концентрации ГЗ, стимулирующие синтез гликозаминогликанов in vitro, значительно выше концентраций, которые могут быть достигнуты в биологических жидкостях при пероральном приеме [4, 5]. Увеличение продукции внеклеточной матрицы хряща может быть скорее объяснено вызванной ГЗ-индуцированной положительной регуляцией трансформирующего ростового фактора-бета (TGF-β) [6]. Терапевтический эффект препаратов ГЗ также связывают с влиянием на провоспалительные механизмы активации ОА. Показано, что ГЗ снижает эффекты интерлейкина (ИЛ)-1, ингибирует цитокин-обусловленный внутриклеточный сигнал, связанный с подавлением активации ядерного фактора каппа-B (NF-kB) [7]. ГЗ сульфат ингибирует ИЛ-1 индуцированную активацию и ядерную транслокацию активных компонентов NF-kB у больных ОА [8]. Показано, что концентрации ГЗ, достигаемые при пероральном приеме ГЗ сульфата в дозе 1500 мг, способны влиять на экспрессию ИЛ-1 в плазме крови и синовиальной жидкости [9]. Минимальные эффективные концентрации ГЗ для подавления факторов воспаления: активность индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), циклооксигеназы-2 (СОХ-2), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-6, ИЛ-1 составляют от 1 μM до 10 μM [10]. Аналогичное влияние на патофизиологию ОА оказывает и хондроитин. В экспериментальных моделях ОА продемонстрировано положительное влияние на апоптоз хондроцитов [11-14]. Кроме того, ХС in vitro увеличивает синтез протеогликанов, уменьшает активность матричных металлопротеиназ и других тканевых протеаз: катепсина В, эластазы [15-23]. ХС также показал in vitro свои противовоспалительные эффекты. Добавление ХС к культуре синовиоцитов стимулирует синтез гиалуронатов и уменьшает воспаление в тканях [24-26]. Подавляется ИЛ-1 индуцированная активность iNOS и COX-2, экспрессия гена микросомальной синтазы простагландина Е (mPGES-1) [11, 15, 18, 27, 28]. Кроме того, описано положительное влияние ХС на субхондральную кость, что также положительно влияет на течение ОА [29]. Клиническая эффективность препаратов, содержащих ГЗ и ХС, доказана в ряде рандомизированных исследований, но поскольку результаты проведенных исследований не всегда давали однозначный результат, рекомендации профессиональных сообществ по лечению ОА не всегда включают препараты данной группы в перечень терапии. Европейская антиревматическая лига (EULAR) и Международное общество по изучению ОА (OARSI; 2010) рекомендовали применение ГЗ и ХС, в то время как Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) и Американская коллегия ревматологов не относят к обязательным рекомендациям назначение хондропротекторов [30-34]. В 2014 г. OARSI также не пришел к общему консенсусу экспертов и понизил класс рекомендаций к назначению ГЗ и ХС [35]. Одной из причин низкой эффективности препаратов ХС и ГЗ, возможно, являются индивидуальные особенности фармакокинетики этих препаратов, что обусловлено различной биодоступностью при пероральном приеме. Биодоступность ХС при пероральном приеме составляет 15%, биодоступность ГЗ сульфата составляет 9,4%, а ГЗ хлорида - 6,1% [36]. С учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики концентрации препаратов в крови подвержены колебаниям. При приеме 1500 мг ГЗ сульфата 12 добровольцами, его содержание колебалось от 0,23 до 0,68 мкмоль в плазме и от 0,06 до 0,37 мкмоль в синовиальной жидкости [37]. В другом исследовании максимальная концентрация ГЗ сульфата после приема 1500 мг препарата через 90-180 мин колебалась от 1,9 до 11,5 мкмоль/л, причем у 1 из 18 добровольцев, участвующих в исследовании, в крови не обнаружено концентрации препарата достаточной для детекции [38]. Для ХС также характерна высокая индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров. Так, коэффициент вариации максимальной концентрации препарата составляет 42,3%, а для AUC0-24 (Area Under the Curve/площадь под кривой) - 44,4% [39]. Решением проблемы эффективности гликозаминогликанов, возможно, станет их парентеральное введение. Одним из препаратов этой группы, который в настоящее время можно вводить внутримышечно и внутрисуставно, является Алфлутоп. Алфлутоп представляет собой оригинальный биоактивный концентрат из мелких морских рыб четырех видов. В его состав входят сульфатированные гликозаминогликаны, аналогичные матриксу гиалинового хряща: хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, низкомолекулярные полипептиды (≤50 кДа), аминокислоты и микроэлементы (Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn), имеющие большое значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани в целом. Алфлутоп оказывает комплексное воздействие на основные патогенетические механизмы развития и прогрессирования ОА. По результатам исследования по влиянию Алфлутопа на хрящ в экспериментальных моделях ОА установлено [40]: • Алфлутоп уменьшает/останавливает разрушение хряща, ингибируя экспрессию протеаз, ответственных за каскад деградации ядерного белка аггрекана, улучшая клеточный ответ в катаболических процессах за счет увеличения синтеза аггрекана и гиалуронана, ингибируя в то же время действие гиалуронидазы и аггреканазы. • Алфлутоп помогает восстановить структурную целостность хряща, стимулируя пролиферацию хондроцитов и синтез компонентов внеклеточного матрикса. • Алфлутоп восстанавливает обновление клеток и поддерживает ядерный белок, стимулируя синтез ДНК в хондроцитах и умеренную стимуляцию TGF-β - молекулы, ответственной за динамику истощения/восстановления баланса между синтезом и деградацией матрикса. • Действие препарата Алфлутоп многогранно: он уменьшает процесс воспаления и окислительный стресс, обладает антиоксидантным эффектом, который проявляется в удалении свободных радикалов и индуцировании активации ферментов, участвующих в окислительных каскадах. Кроме того, Алфлутоп показал выраженное влияние на ключевые пути патогенеза воспаления при ОА. Алфлутоп ингибировал высвобождение ИЛ-6 и ИЛ-8, ИЛ-1β и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), важных провоспалительных и ангиогенных факторов [41]. Так, в недавнем исследовании клеточной и молекулярной активности биоактивного концентрата мелкой морской рыбы в экспериментальной модели первичных клеток хряща человека предполагали, что тяжесть и форма воспаления, очевидно, меняется по мере прогрессирования заболевания, при этом разные цитокины присутствуют на ранних и поздних стадиях болезни [8, 9]. ИЛ-6 также играет большую провоспалительную роль в ОА. Показано, что наряду с этим хемотаксические цитокины, такие как ИЛ-8, влияют на воспаление при ОА путем усиления миграции иммунных клеток в окружающие сустав ткани. Они также стимулируют синтез ИЛ-6 и истощение протеогликана [10, 11]. Участок начала считывания генов ИЛ-8 и ИЛ-6 содержит сайты связывания для факторов транскрипции NF-kB [11, 18, 19]. Фактор транскрипции NF-kB связывает промотор ИЛ-6 и также обеспечивает его активацию как медиатор [11, 20, 21]. Определение задействованных генов и регуляторных путей по мере прогрессирования повреждения хряща при ОА может дать новые пути лечения, чтобы отсрочить или восстановить повреждение [15-17, 22]. В частности, научный замысел настоящего исследования заключался в мониторинге жизненного цикла матрикса под действием биоактивного концентрата мелкой морской рыбы (БК) путем анализа экспрессии генов на основной компонент внеклеточного матрикса - аггрекан и его протеиназу - аггреканазу (ADAMTS-4), а также их фенотипическую экспрессию на культуру первичных хондроцитов человека (Primary human chondrocytes) (ЧСХ). Кроме того, проведена оценка уровней воспалительных цитокинов: был проведен скрининг (фенотипический) под действием БК с определением исходных уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 и после генной экспрессии ядерного фактора NF-kB и цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 с их воздействием на культуру первичных клеток ЧСХ. В исследовании использовали БК, который получали с помощью оригинального запатентованного метода экстрагирования из мелкой морской рыбы. БК - это биоактивный концентрат с жестким контролем стадии экстрагирования и физико-химических характеристик в соответствии с европейским фармацевтическим законодательством. БК является активным фармацевтическим ингредиентом в растворе для инъекций Алфлутоп®. Линия первичных клеток ЧСХ (C-12710) закупалась у компании PromoCell (Германия). Экспериментальная модель in vitro из двух групп клеток: клеток, обработанных БК (концентрации в питательной среде составляли 0,2%, 0,1%, 0,02%) и человеческим цитокином ИЛ-1β и 10 нг/мл (Peprotech, 200-01B) в течение 48 ч в культуре, и контроля из не подвергавшихся обработке БК клеток, которые обрабатывали только ИЛ-1β 10 нг/мл; и второй группы клеток, обработанных только БК без обработки цитокином ИЛ-1β, и также контроля из не подвергавшихся обработке клеток. Цитокин ИЛ-1β использовался в качестве воспалительного стимула из-за его стимулирующих влияний, направленных на выработку провоспалительных цитокинов и стимулирование протеиназ на клеточном уровне. Уровни растворимых провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в образцах питательной среды культуры клеток определяли с помощью наборов на определение человеческих ИЛ-6 Flex Set BD CBA (558276), ИЛ-8 Flex Set BD CBA (558277) и человеческого растворимого белкового матричного буферного набора BD CBA (558265) от компании BD Biosciences (США). После набора образцов на проточном цитометре использовался программный пакет FCAP Array™ для генерирования результатов в графической форме и в виде таблиц. Образцы анализировали в трех повторах из каждого биологического эксперимента в трех разных биологических экспериментах. Человеческий аггрекан из образцов питательной среды культуры клеток анализировался с помощью набора для иммуноферментного анализа на человеческий аггрекан (ab213754, Abcam) согласно рекомендациям изготовителя. Плотность полученного цвета пропорциональна количеству человеческого аггрекана. Анализ полимеразной цепной реакции экспрессии генов на основной структурный компонент внеклеточной матрицы ACAN (аггрекан) показал, что БК вызывал его 4,75-кратное увеличение (p<0,001) по сравнению с контрольными клетками для базальных условий клеток (без стимулирования) и 1,4-кратное увеличение (p<0,001) по сравнению с контрольными клетками для воспалительных условий культуры клеток, вызванных обработкой в течение 48 ч костно-суставным деструктивным цитокином ИЛ-1β (10 нг/мл). В первичных ЧСХ БК понижал (p<0,001) скорость транскрипции генов, кодирующих цитокины ИЛ-6 и ИЛ-8. Результаты показали выдающуюся понижающую регуляцию гена ИЛ-8 БК в клетках под агрессивным действием ИЛ-1β, являющимся промотором костно-суставного воспаления. Биоактивный концентрат обладает значимым комбинированным эффектом, в котором пониженный синтез протеогликанов сочетается с пониженным распадом. Промоторами распада являются аггреканазы. В ходе распада происходит восстановление аггрекана во внеклеточных жидкостях. БК увеличивал синтез аггрекана даже в базальных условиях (т.е. без обработки цитокинами: 1,77 нг/мл по сравнению с 1,01 нг/мл в контроле, p<0,0001), подготавливает функциональный статус хондроцитов и создает «запас прочности» для последующих повреждающих воспалительных влияний, которые могут возникнуть. Анализ внеклеточных растворимых провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, секретированных первичными хондроцитами, методом проточной цитометрии показал, что БК значительно понижают (6699,83 пг/мл ИЛ-8 по сравнению с 12110,46 пг/мл в контроле, p<0,0001; 4225,81 пг/мл ИЛ-6 по сравнению с 5591,29 пг/мл в контроле) уровень воспалительных маркеров, особенно в клетках, стимулированных ИЛ-1β. БК значительно подавлял внеклеточное высвобождение ИЛ-6 и ИЛ-8 - основных модуляторов воспаления в активной фазе и промоторов сигнальных каскадов и был почти аналогичен дексаметазону - сильному противовоспалительному лекарственному средству, использованному в качестве положительного контроля [52]. В исследовании in vitro влияния биоактивного концентрата мелкой морской рыбы на механизмы апоптоза и пролиферации, усиленные условиями воспаления, в экспериментах оценивались и сравнивались эффекты экстракта БК, ХС и витамина С в двух вариациях условий особой (воспалительной) стимуляции, характерных для остеоартритной патологии: с применением системного стимула ФНО-α из расчета 15 нг/мл, который является основным возбудителем провоспалительных каскадов, и с применением ИЛ-1β из расчета 10 нг/мл в качестве промотора разрушения хряща путем активации протеолитических ферментов. Редукцию внеклеточной матрицы после специфического стимулирования ИЛ-1β проверяли путем количественного определения гиалуроновой кислоты из супернатанта клеток, обработанных биоактивным концентратом из мелкой морской рыбы и витамином С. Результаты показали снижение уровня внеклеточной гиалуроновой кислоты в стимулированных хондроцитах, за которым следовало значительное восстановление этой молекулы в клетках, обработанных БК и витамином С. Хондроциты выступают основным элементом поддержания, организации и состава хрящевой матрицы, однако они составляют небольшой процент (всего 1-5% от общего объема хряща) и отличаются медленной скоростью деления. Их стимуляция чрезвычайно важна для восстановления хряща, и этот процесс является целью фармакологического воздействия. Небольшие изменения, повышающие пролиферацию клеток, следует рассматривать по отношению к общему гомеостазу клетки. Даже при том, что влияние ИЛ-1β является обязательным для начала процесса апоптоза и ферментативного разложения внеклеточной матрицы, хондроциты развивали защитные механизмы, чтобы ускорить деление клеток (скорость митоза повышается). В случае стимулирования ФНО-α, который, воздействуя на разные пути, усиливает воспаление, хондроциты также становятся апоптозными, однако, стоит заметить, что 48 ч обработки недостаточно, чтобы нарушить последовательность клеточного цикла. Процесс апоптоза существенным образом модулируется биоактивными соединениями (витамином С, ХС) через 48 ч в обоих провоспалительных условиях. Через 72 ч после обработки in vitro присутствует больше апоптозных хондроцитов, и скорость деления клеток снижается. Соединение значительно стимулирует пролиферацию в обоих провоспалительных состояниях; в корреляции со снижением апоптоза (поздний апоптоз в условии стимулирования ИЛ-1β и ранний апоптоз в клетках, стимулированных ФНО-α) это указывает на защитное действие БК, предохраняющее хрящевую ткань от разрушения при ОА в ответ на воспалительные влияния. Другие соединения (ХС и витамин С) не меняли значительным образом ни статус пролиферации, ни статус апоптоза через 72 ч. Таким образом, мы можем сделать вывод, что благодаря влиянию на несколько регуляторных путей, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы эффективно защищает хондроциты человека от повреждения, вызванного костно-суставным воспалением [53]. Экспериментальные исследования успешно подтверждены результатами практического применения Алфлутопа при ОА. Алфлутоп успешно применяется клиницистами с 1996 г. и на смену отдельным сообщениям о его эффективности приходят рандомизированные исследования, подтверждающие симптом-модифицирующее действие Алфлутопа. В РФ для объективной оценки симптом-модифицирующего действия Алфлутопа проведено многоцентровое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата Алфлутоп у больных ОА коленных суставов. В исследование продолжительностью 2 года были включены 90 больных обоего пола (9 мужчин и 81 женщина) с ОА коленного сустава II-III стадии по Kellgren-Lawrence. В исследовании принимали участие три центра: ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», ГБОУ ВО ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». Больные удовлетворяли диагностическим критериям ОА Американской коллегии ревматологов (ACR). Интенсивность боли при ходьбе соответствовала 40 мм и более по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); больные регулярно принимали НПВП в течение 30 дней за последние 3 мес до исследования. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были наличие остеонекроза суставных поверхностей, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес, внутрисуставное введение любых препаратов в течение предшествующих 6 нед, терапия медленно действующими препаратами для ОА (прием менее чем за 3 мес до начала исследования), операции на целевом суставе в анамнезе, наличие иных ревматических заболеваний, сопутствующие тяжелые заболевания: неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ), нестабильная стенокардия, сердечно-сосудистая недостаточность, сахарный диабет 1-го типа, тяжелые заболевания печени и почек. Путем рандомизации пациентов разделили на две группы. Группа 1 (n=45) получала внутримышечно инъекции Алфлутопа по 1 мл курсами по 20 дней с 6-месячным интервалом в течение 2 лет (всего 4 курса за 2 года), группа 2 (n=45 ч) - инъекции ПЛ (плацебо - изотонический раствор натрия хлорида) по той же схеме. Во время проведения исследования больные обеих групп получали ибупрофен в дозе 600-1200 мг/сут (по потребности). Эффективность лечения оценивали по общепринятым на сегодняшний день критериям оценки препаратов для лечения ОА: по индексу OMERACT-OARSI, динамике трех подразделов индекса WOMAC, EQ-5D, боли и общего состояния здоровья (ОСЗ) по ВАШ, времени ходьбы на расстояние 15 м, оценке эффективности терапии врачом и пациентом. Для оценки структурно-модифицирующего действия Алфлутопа в начале и в конце исследования выполняли рентгенографию и магнитно-резонансную томографию коленных суставов, определяли уровень биохимических маркеров (CTX-II и COMP) перед началом лечения, через 3 мес терапии и в конце исследования. Нежелательные реакции (НР) регистрировались во время каждого визита. Статистический анализ проведен с использованием пакета данных Statistica 10.0. По клиническим и демографическим показателям группы больных до начала терапии были сопоставимы. Стадия II гонартроза определялась у 71 (78,9%) пациента; III стадия - у 19 (21,1%). Целевым суставом оказался правый коленный у 51 (56,7%) больного, левый - у 39 (43,3%). Средняя продолжительность заболевания составила 9,1±5,8 года (от 8,5 до 11). Индекс массы тела (ИМТ) ≤25 отмечен у 23 (19,2%) больных. Среднее значение ИМТ - 29,6±4,8 (от 18,6 до 43,2). Закончили исследование 79 больных, составивших популяцию PP (Рer Рrotocol). Трое больных выбыли из-за НР, остальные - по причинам немедицинского характера. Значимых различий между группами по сопутствующим заболеваниям не обнаружено. Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто отмечалась АГ - у 63 (57,8%) больных. В группе, получавшей Алфлутоп, частота встречаемости АГ составила 55,5% (25 из 45), в группе, получавшей ПЛ, - 60% (27 из 45). До начала исследования больные принимали различные НПВП. Период «отмывки» составлял 3 дня для короткоживущих НПВП и 7 дней - для пролонгированных. К концу исследования на фоне приема Алфлутопа отмечено достоверно большее снижение боли по WOMAC, чем в группе ПЛ, причем анализ проводился и в популяции ITT (Intend to Treat), и РР. В анализе ITT показано достоверное различие между группами по шкале «Боль» WOMAC к моменту завершения терапии (p=0,0003). При дополнительном анализе по популяции РР уменьшение боли наблюдалось в обеих группах, но в группе Алфлутопа снижение оказалось более выраженным. Различия в абсолютной величине снижения интенсивности боли по WOMAC между группами оказались достоверными. Полученные достоверные данные двух анализов служат доказательством несомненного симптом-модифицирующего действия Алфлутопа. Для шкалы «Скованность» WOMAC удалось обнаружить различия между динамикой показателя в группах (p<0,001) при учете поправки Huynh-Feldt на гомогенность. Достоверное снижение показателя в группе Алфлутопа наблюдалось к третьему визиту; в группе ПЛ, несмотря на близкую к достоверной тенденцию, значимого снижения не удалось обнаружить. Выявлены различия и по шкале «Функциональная недостаточность» WOMAC. Для группы Алфлутопа достоверное снижение наблюдалось ко второму визиту (р=0,0013, Бонферрони). По суммарному индексу WOMAC в конце исследования обе группы больных тоже различались (p=0,030) при учете поправки Huynh-Feldt на гомогенность, но в группе Алфлутопа достоверное снижение суммарного индекса WOMAC наблюдалось уже со второго визита, в то время как в группе ПЛ достоверное снижение отмечено лишь к четвертому визиту. Оценка качества жизни (КЖ) по опроснику EQ-5D показала, что в группе Алфлутопа достоверное улучшение по EQ-5D наблюдалось к шестому визиту (р=0,0045, Бонферрони). В группе ПЛ достоверного улучшения КЖ не обнаружено. При анализе шкалы «ОСЗ» различия между группами были достоверны (p=0,030). В группе Алфлутопа наблюдалось достоверное улучшение ОСЗ к четвертому визиту (р=0,0091, Бонферрони). В группе ПЛ достоверного изменения не определялось. Время прохождения 15 м достоверно уменьшилось в обеих группах, но различий между группами не отмечено. Анализ популяции ITT в отношении ответа на терапию по критерию OARSI показал, что в группе, получавшей Алфлутоп, ответили на терапию 33 (73%) больных, в группе ПЛ - 18 (40%). Различия составили 33% и оказались достоверны при учете результата теста χ2 (р=0,001) и двустороннего точного теста Фишера (p=0,002). К концу исследования на фоне лечения Алфлутопом уменьшили суточную дозу НПВП 79% больных, а 21% - полностью отменили их прием. В группе ПЛ снижение суточной потребности в НПВП наблюдалось только у 23% больных. Переносимость Алфлутопа не отличалась от таковой группы ПЛ; в группе, получавшей Алфлутоп, НР наблюдались только у двух больных, в группе ПЛ - у одной пациентки. На основании данного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования можно сделать выводы о доказанном симптом-модифицирующем эффекте Алфлутопа у больных ОА коленных суставов. Анализ популяции ITT в отношении ответа на терапию по критерию OARSI показал, что в группе, получавшей Алфлутоп, ответили на терапию 33 (73%) больных, в группе ПЛ - 18 (40%). Различия составили 33% и оказались достоверными при учете результата теста χ2 (р=0,001) и двустороннего точного теста Фишера (p=0,002) [42]. Одной из серьезных проблем лечения ОА является развитие нежелательных явлений при назначении медикаментозной терапии, и первое место по частоте и тяжести нежелательных лекарственных реакций принадлежит НПВП. Их применение сопряжено с развитием нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и сердечно-сосудистой системы [43-50]. Развитие гастропатий на фоне применения НПВП затрудняет лечение больных ОА. Появление у больного ОА язвы желудка, двенадцатиперстной кишки или эрозий слизистой оболочки ЖКТ требует отмены НПВП, но активность болевого и воспалительного синдромов остается высокой, что препятствует отмене данных препаратов. Применение Алфлутопа за счет его симптом-модифицирующего действия позволяет снизить дозировку и длительность применения НПВП. По результатам одного из исследований отмечается достоверное снижение в суточной потребности НПВП при одновременном назначении Алфлутопа. У больных ОА коленных суставов суммарная доза НПВП уменьшилась с 50,00±51,07 до 27,08±44,18 мг/сут после лечения (р<0,01), 22,91±36,05 мг/сут через 3 мес (р<0,001), 25,00±41,70 мг/сут через 6 мес (р<0,05), 28,75±28,78 мг/сут через 12 мес наблюдения (р<0,05). Полностью отказаться от приема НПВП после лечения смогли 45,8% больных, а через 3 мес - 66,6% [50]. Учитывая комплексный механизм влияния препарата Алфлутоп на процессы воспаления, изучено его влияние на течение НПВП-гастропатии и защитные механизмы слизистой оболочки желудка, содержание простагландинов Е2 и F2a в слизистой оболочке желудка [51]. Снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке желудка в результате блокирования циклооксигеназы НПВП является основным механизмом формирования НПВП-гастропатии. Поэтому определен уровень простагландинов в слизистой оболочке желудка у больных до назначения НПВП и Алфлутопа и на 10-14-й день терапии. Результаты исследования показали, что на фоне применения НПВП при развитии НПВП-гастропатии уровень простагландинов достоверно снижался: простагландина Е2 - с 13440±121,5 до 846±83,2, простагландина F2а - с 956±94,3 до 665±76,5. После отмены НПВП и продолжения терапии внутримышечным введением Алфлутопа отмечалось восстановление уровня простагландинов, который оказался даже выше, чем был до лечения. Так, уровень простагландина Е2 вырос до 1451±91,4, а простагландина F2а - до 1081±81,3. При этом симптом-модифицирующего действия Алфлутопа было достаточно для эффективной терапии ОА. Сроки заживления эрозий и язв двенадцатиперстной кишки и желудка при применении Алфлутопа одновременно с ингибиторами протонной помпы (ИПП) были достоверно короче: 10,6±0,9 и 12,1±1,6 дня соответственно против срока заживления язв при стандартной терапии ИПП (10,6±0,9 и 15,4±1,8 дня), также достоверно сократился срок заживления эрозий до 7,8±1,1 дня по сравнению с традиционным лечением ИПП - 8,2±1,1 дня. Заключение Результаты проведенных исследований выявили, что Алфлутоп является безопасным и эффективным препаратом для лечения ОА; может служить препаратом выбора у больных ОА с развившейся НПВП-гастропатией, которым необходимо продолжать анальгетическую и противовоспалительную терапию. Препарат уменьшает сроки эпителизации язвенных и эрозивных дефектов, возникших при приеме НПВП при стандартной противоязвенной терапии. Одним из положительных механизмов действия препарата Алфлутоп на слизистую оболочку может служить восстановление синтеза простагландинов, нарушенного приемом НПВП. Таким образом, Алфлутоп зарекомендовал себя как препарат, влияющий на симптомы ОА и обладающий рядом системных положительных эффектов, которые позволяют повысить эффективность терапии ОА и купирование НР терапии. На сегодняшний день Алфлутоп включен в рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по ведению больных с ОА и коморбидностью. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V N Drozdov

Clinical pharmacology and internal medicine propaedeutics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of general medicine

Email: vndrozdov@yandex.ru
Moscow, Russia

E V Shikh

Clinical pharmacology and internal medicine propaedeutics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of general medicine

Moscow, Russia

S Y Serebrova

Clinical pharmacology and internal medicine propaedeutics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of general medicine

Moscow, Russia

A G Abrosimov

Clinical pharmacology and internal medicine propaedeutics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of general medicine

Moscow, Russia

A K Starodubtsev

Clinical pharmacology and internal medicine propaedeutics of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of general medicine

Moscow, Russia

References

Supplementary files