Hypertrophic cardiomyopathy: modern aspects of pharmacologic treatment

Full Text

ААС - Американская ассоциация сердца АВ блокада - атриовентрикулярная блокада АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса БПНПГ - блокада правой ножки пучка Гиса ВСС - внезапная сердечная смерть ВТЛЖ - выходной тракт левого желудочка ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ ГПЖ - гипертрофия ПЖ ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ЖНР - желудочковые нарушения ритма ЕАК - Европейская ассоциация кардиологов ИБС - ишемическая болезнь сердца КМП - кардиомиопатия ЛЖ - левый желудочек МЖП - межжелудочковая перегородка ПЖ - правый желудочек РКМП - рестриктивная кардиомиопатия СА блокада - синоатриальная блокада СМЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ СН - сердечная недостаточность ФН - физическая нагрузка ФР - факторы риска ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография БАБ - бета-адреноблокаторы NAC - N-ацетилцистеин TGF-ß - трансформирующий фактор роста бета Кардиомиопатии (КМП) - это гетерогенная группа заболеваний миокарда, ассоциированных с механической и/или электрической дисфункцией, при которых обычно (но не всегда) выявляется неадекватная гипертрофия левого (ЛЖ) и/или правого желудочков (ПЖ), или дилатация вследствие разнообразных причин, часто являющихся генетическими. При этом врожденные и приобретенные клапанные пороки, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевания перикарда должны быть исключены как причина выявленных изменений, но могут присутствовать как сопутствующая патология [1, 2]. Последние достижения в области изучения этиологии и патогенеза КМП отражены в двух классификациях, предложенных Американской ассоциацией сердца (ААС) и Европейской ассоциацией кардиологов (ЕАК) [1, 2]. Преимуществами классификационного подхода, предложенного ААС, является то, что в его основе лежит этиология заболеваний и подробно отражены генетические причины [2, 3]. В классификации ЕАК (2008 г.) выделены морфофункциональные классы, что делает данный подход клинически ориентированным, удобным для использования в повседневной клинической практике. Классификация MOGE(s) от 2014 г. базируется на основе двух вышеперечисленных классификационных подходах и получила поддержку Всемирной Федерации сердца [4]. Предложенная классификация представляет собой описательную картину кардиомиопатического процесса и легко поддается изменениям и дополнениям. Идея этой нозологии заимствована авторами у системы TNM (tumor-nodes-metastases) определения стадии опухолевых заболеваний, разработанной Denoix PF еще в 50-х годах XX века и постоянно совершенствующейся [5, 6]. Классификация MOGE(s) учитывает 5 характеристик КМП, включая морфофункциональный класс [гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), рестриктивная кардиомиопатия (РКМП), и т.д.] (M), поражение органов (O), генетический, в том числе семейный характер наследования (G) и точную этиологическую характеристику с подробной информацией о генетической или негенетической причине (E); также может быть добавлена информация о функциональном состоянии миокарда (S), которое описывают с использованием стадий сердечной недостаточности A-D, предложенных Американской коллегией кардиологов/Американской ассоциацией сердца (ACC/AАС), и функциональных классов I-IV, предложенных Нью-Йоркской ассоциацией сердца (NYHA). Добавление (S) оставили факультативным, и его следует использовать по усмотрению лечащего врача. Классификация MOGE(S) была опубликована E.Arbustini, N. Narula и соавт. в журнале Journal of the American College of Cardiology в 2014 г., и спустя год - A. Agarwal, R.Yousefzai и соавт. в официальном журнале WHF, Global Heart, в 2015 г., применительно к ГКМП [4, 7]. Наиболее распространенной в популяции является ГКМП. ГКМП - необъяснимая гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) и/или ПЖ (ГПЖ), при нормальном или уменьшенном размере полостей сердца, и отсутствии других кардиологических или системных заболеваний, которые могут вызвать подобную величину гипертрофии (≥15 мм) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Толщина стенки 13-14 мм является пограничной, особенно в присутствии других факторов (например, семейный анамнез ГКМП). ГКМП, как болезнь саркомера, или идиопатическая ГКМП, является генетически обусловленным заболеванием миокарда с аутосомно-доминантным типом наследования [8]. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости заболевания составляет 1:500 (0,2%) в общей популяции, однако эта частота, возможно, занижена [9]. Известно более 1400 мутаций в генах, кодирующих выработку различных белков миокарда. К ним относятся гены, кодирующие выработку белков: тяжелая цепь β-миозина (MYH7), миозинсвязывающий белок (С MYBPC), легкая цепь регуляторного миозина (MYL2), основная легкая цепь миозина (MYL3), тропонин Т (TNNT2), α-тропомиозин (TPM1), сердечный тропонин I (TNNI3), актин (ACTC) и др. Продемонстрировано, что две саркомерные формы ГКМП (вследствие мутаций генов, кодирующих выработку белков тяжелых цепей β-миозина и миозинсвязывающего белка-С), на долю которых приходится более 80% от всех случаев заболевания, клинически не различимы [10]. При ГКМП, обусловленной мутациями в этих генах, наблюдается максимальная степень ГЛЖ, в том числе асимметричная. Анализ взаимосвязи генотипа и клинических проявлений заболевания показал, что мутации в гене тропонина Т могут быть ассоциированы с отсутствием или незначительной гипертрофией миокарда, при этом с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС). При мутациях гена, кодирующего выработку белка десмина, экспрессия гена отмечается в клетках гладкой и скелетной мускулатуры и приводит к субклинической миопатии, а кардиальный фенотип может быть представлен ГКМП, ДКМП, РКМП. Идиопатическая ГКМП - это гетерогенное заболевание миокарда с разнообразными клиническими проявлениями и отсутствием таковых, болеют мужчины и женщины всех возрастных групп от младенцев до лиц пожилого и старческого возраста. Важно отметить, что пациенты с генотипом (+), могут иметь фенотип (-), т.е. бессимптомное носительство или «субклиническая ГКМП». При семейном обследовании сегодня обращают внимание на набор «малых» признаков у членов семьи пробанда: • Пограничная толщина стенок ЛЖ или начальная диастолическая дисфункция, синоатриальные (СА), атриовентрикулярные (АВ) блокады, внутрижелудочковые [блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ)], желудочковые нарушения ритма (ЖНР); • Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ; вольтажные показатели ГЛЖ при нормальной толщине стенок ЛЖ по данным ЭхоКГ; • Аномалии клапанного аппарата (атопия, повышенная трабекулярность, удлиненные, миксоматозные створки, крипты в миокарде и т.д.). Наличие малых аномалий сердца у родственников первой линии родства может в ряде случаев предсказывать носительство мутации [11]. Генетическое тестирование проводится для установления окончательного диагноза и используется для выявления заболевших родственников в семьях с известной ГКМП (класс I, уровень доказательности В). Основным вызовом для клиницистов является ранняя диагностика (на доклинической стадии) заболевания у членов семьи пробанда и своевременная, этиопатогенетическая терапия. Классификация MOGE(s) - это шаг в направлении, который обеспечивает способ трансляции формализованной информации о фенотипе и генотипе пациентов. Например, ME(H)OHGADEG-MYH7[p.Arg403Glu] SA-I обозначает морфофункциональный фенотип (M): «ранняя» (E) гипертрофическая (H) КМП, обусловленная мутацией в гене MYH7[p.Arg403Glu]. Генетическое тестирование на ГКМП или на другие причины необъяснимой ГЛЖ рекомендовано пациентам с атипичной клинической картиной ГКМП и в случаях, когда другое генетическое заболевание может быть причиной (класс I, уровень доказательности В). Фенотипические проявления КМП часто зависят от влияния генов-модификаторов, возраста, пола, коморбидности, факторов среды [12-19]. Взрослые пациенты с семейной ГКМП и установленной патогенной мутацией имеют более высокий риск неблагоприятных исходов [нефатальных инсультов, инфарктов, прогрессии хронической сердечной недостаточности (ХСН) до III или IV функционального класса (ФК), ВСС] по сравнению с пациентами с ГКМП без семейного анамнеза, у которых мутация не обнаружена [20]. Исследования показывали, что присутствие более одной мутации саркомера (две, три и более) при ГКМП увеличивает тяжесть течения заболевания и риск ВСС [21, 22]. ВСС может быть первым и единственным симптомом в первую очередь у молодых бессимптомных пациентов <35 лет (включая спортсменов). ГКМП - одна из ведущих причин ВСС. Известно, что наибольшей предсказательной ценностью обладают следующие факторы риска (ФР): молодой возраст, синкопальные состояния, семейный анамнез ВСС, эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии, выявляемые при суточном мониторировании ЭКГ, размер левого предсердия, величина градиента давления в выходном отделе ЛЖ. При физической нагрузке около 25% пациентов с ГКМП имеют аномальную реакцию артериального давления (АД), которая определяется либо как повышение, либо как понижение АД более чем на 20 мм рт. ст. Этот показатель является неблагоприятным прогностическим фактором [8]. Факторы риска ВСС, показания для имплантации кардиовертера-дефибриллятора с целью первичной профилактики, определяемые в отношении молодых пациентов, четко не регламентированы для пациентов моложе 16 и старше 80 лет, а также при наличии фенокопий ГКМП, ГЛЖ у спортсменов [23]. Европейским обществом кардиологов в 2014 г. разработаны рекомендации по лечению идиопатической ГКМП, а в 2016 г. - отечественные рекомендации, в которых подробно освящены основные аспекты этиологии, патогенеза и врачебной тактики при идиопатической ГКМП, а именно основу фармакотерапии составляют препараты с отрицательным инотропным действием: бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (верапамил), дизопирамид (ритмилен) [8, 24]. Для нарушений сердечного ритма используется также амиодарон и соталол. Полезное влияние бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов (верапамил) на клинический результат у пациентов с бессимптомным течением ГКМП не доказано: класс IIа, уровень доказательности С. Однако некоторые пациенты, самостоятельно определяющие себя как не имеющие симптомов, могут субъективно чувствовать улучшение от низких доз бета-блокаторов (например, 2,5 мг бисопролола один раз в сутки), особенно при нагрузке и после приема пищи. Лечение следует предлагать в виде короткой (2-3 мес) пробной терапии, после которой каждый пациент может решить, нужно ли продолжать ее. Должен быть решен вопрос об отличии истинного отсутствия симптомов от адаптации за счет образа жизни, путем проведения теста с максимальной переносимой физической нагрузкой и оценки биомаркеров ХСН в динамике. Симптомные пациенты. Бета-блокаторы рекомендованы для лечения симптомов (стенокардии или одышки) у взрослых пациентов с обструктивной или необструктивной ГКМП, но их следует использовать с осторожностью при наличии синусовой брадикардии или тяжелых нарушениях проводимости (класс I, уровень доказательности В). Предпочтение отдается БАБ без внутренней симпатомиметической активности. Назначение верапамила (изначально в низких дозах, возможна титрация до 480 мг/сут) рекомендовано для лечения симптомов (стенокардия, одышка) у пациентов с обструктивной или необструктивной ГКМП, которые не отвечают на терапию бета-блокаторами или имеют побочные эффекты, или противопоказания к БАБ (класс I, уровень доказательности В). У пациентов, не отвечающих на монотерапию бета-блокаторами или верапамилом, целесообразна комбинация дизопирамида с бета-блокаторами или верапамилом для лечения обструктивной ГКМП (класс IIa, уровень доказательности В). Лекарственные препараты, традиционно применяемые в терапии ГКМП, являются средствами с отрицательным инотропным действием и направлены на купирование или облегчение симптоматики. В настоящее время активно разрабатываются новые специфичные для данного заболевания подходы к лекарственной терапии ГКМП. В статье D.J. Philipson, E.C. De Pasquale и соавт. систематизированы современные экспериментальные стратегии медикаментозной терапии ГКМП [25]. Новейшие перспективные подходы для фармакологического воздействия отражены в табл. 1. Уменьшение саркомерной чувствительности к кальцию Дизрегуляция в передаче сигнала по кальциевым каналам в миоците миокарда играет крайне важную роль в патофизиологии ГКМП: вносит свой вклад в развитие как диастолической дисфункции, так и аритмогенности, часто предшествует гипертрофии и началу симптомов у пациентов с ГКМП [25]. В исследовании C. Semsarian, I. Ahmad и соавт. раннее назначение дилтиазема, ингибитора кальциевых каналов L-типа, у αMHC403/+ мышей с пре-гипертрофией (носителей Arg403Gln миссенс-мутации тяжелой цепи кардиального альфа-миозина) препятствовало развитию гипертрофии и способствовало улучшению сократительной способности миокарда [26]. Авторы высказали гипотезу, что дилтиазем, путем блокирования кальциевых каналов L-типа до развития ГКМП-фенотипа, предотвращает захват кальция в мутантном саркомере, таким образом останавливая прогрессирование патологической гипертрофии. Полученные данные применены у носителей саркомерных мутаций с пре-гипертрофией в двойном слепом, плацебо-контролируемом пилотном исследовании C.Y. Ho, N.K. Lakdawala и соавт., опубликованном в 2015 г. В исследование включено 38 носителей саркомерных мутаций (средний возраст 15,8 года) без признаков ГЛЖ (генотип+/гипертрофия-). Первая группа (n=18) получала терапию дилтиаземом (360 мг/день), группа контроля (n=20) - плацебо. Длительность терапии составила 12-42 мес (в среднем 25 мес). По сравнению с контрольной группой у носителей MYBPC3 мутации, получающих дилтиазем (n=12), обнаружены значительно меньший рост толщины стенок ЛЖ по данным ЭхоКГ и меньший индекс массы ЛЖ, измеряемый при МРТ, а также улучшение давления наполнения ЛЖ, иллюстрируемое снижением отношения E/E′ [27]. Использование дилтиазема в качестве агента, модифицирующего заболевание, может потенциально изменять аномальный внутриклеточный обмен ионов кальция и последующую экспрессию фенотипа ГКМП. Для дальнейшего изучения роли дилтиазема необходимы дополнительные клинические исследования [25]. Поздний натриевый ток также является аномальным при ГКМП, а поддержание внутриклеточных уровней натрия является решающим для метаболизма кальция. Поэтому, по мнению R.M. Cooper, C.E. Raphael и соавт., ингибирование позднего натриевого тока является ключевой задачей медикаментозной терапии [28]. Ранолазин, ингибитор поздних натриевых каналов, в последнее время используется в качестве антиангинального препарата. Механизмом его действия является ингибирование саркомерной миграции натрия и повышение оттока кальция посредством натрий-кальциевого обменника. Целью R. Coppini, C. Ferrantini и соавт. являлось исследование электромеханического профиля кардиомиоцитов, выделенных у 26 пациентов с ГКМП после миомэктомии. Используя метод фиксации потенциала (пэтч-кламп) и изучения внутриклеточного уровня кальция, авторы проводили сравнение с электромеханическим профилем кардиомиоцитов пациентов без гипертрофии (контрольная группа). По результатам данной работы ранолазин при применении на кардиомиоцитах in vitro, изолированных у пациентов с ГКМП (в концентрации 10 µмоль/л), продемонстрировал способность укорачивать продолжительность потенциала действия, снижать раннюю постдеполяризацию, улучшать сократимость и диастолическую функцию миокарда. При этом значимого эффекта на электромеханический профиль и сократимость кардиомиоцитов без гипертрофии (контроль) при применении ранолазина не наблюдалось [29]. Ранее в исследовании J.D. Lovelock, M.M. Monasky и соавт. показано, что ранолазин улучшает показатели диастолической дисфункции на модели DOCA-солевой гипертензивной мыши путем модуляции миофиламентной чувствительности к кальцию [30]. Похожие перспективные результаты получены на ГКМП модели трансгенной мыши, экспрессирующей мутацию R92Q тропонина Т, в работе R. Coppini, C. Ferrantini и соавт. [31]. У 12-месячной R92Q мыши мужского пола ранолазин в терапевтической концентрации в плазме предотвращал развитие ГКМП-ассоциированного кардиального фенотипа, включающего утолщение межжелудочковой перегородки (МЖП), уменьшение объема ЛЖ, гиперсократимость ЛЖ, диастолическую дисфункцию, увеличение левого предсердия и фиброз ЛЖ. F. Flenner, F.W. Friedrich и соавт. предполагают, что способность ранолазина улучшать толерантность к физической нагрузке (ФН) на ГКМП модели Mybpc3 knock-in мыши связана не с блокадой позднего натриевого тока, а скорее со свойствами ранолазина как бета-блокатора и его возможным незначительным эффектом десенситизации миофиламентов к кальцию [32]. Целью открытого одноцентрового пилотного исследования (RHYME), опубликованного J.L. Gentry, R.J. Mentz и соавт. в 2016 г. было определение эффективности ранолазина в лечении ангинозных болей и одышки у 11 пациентов старшего возраста (средний возраст 62,3±8,16 года) с ГКМП. По их данным, регулярное применение ранолазина в течение 2 мес в дозировке 500-1000 мг 2 раза в день привело к значительному облегчению стенокардии и симптомов сердечной недостаточности (СН), а также улучшению качества жизни симптомных пациентов с ГКМП [33]. В мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании RESTYLE-HCM (I. Olivotto, P.G. Camici и соавт., 2018 г.) изучалось влияние ранолазина на облегчение симптомов, улучшение переносимости ФН (по показателю пикового потребления кислорода при кардиопульмональном тесте), показатели диастолической функции у пациентов с ГКМП. В исследование включено 80 пациентов (средний возраст 53±14 лет) с необструктивной формой ГКМП: 40 из них принимали ранолазин в дозировке 1000 мг 2 раза в день, а 40 - плацебо. По самым последним данным, опубликованным в январе 2018 г., применение ранолазина в течение 5 мес не привело к значимому улучшению переносимости ФН, показателей диастолической функции, уменьшению уровней мозгового натрийуретического пептида или улучшению качества жизни у пациентов с необструктивной формой ГКМП по сравнению с группой плацебо. Существенных различий с группой плацебо по данным параметрам не выявлено. Прием ранолазина достоверно ассоциирован со снижением количества желудочковых экстрасистол по результатам суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ). Лекарственный препарат продемонстрировал отличные показатели безопасности [34]. В LIBERTY-HCM, мультицентровом международном исследовании, проводимом Gilead Sciences с 2014 г., осуществлялась оценка эффективности элеклазина - более специфичного и более сильного ингибитора поздних натриевых каналов, чем ранолазин. В исследование включено 172 пациента с ГКМП в возрасте от 18 до 65 лет. По сравнению с плацебо элеклазин улучшал способность переносить ФН у пациентов с ГКМП по результатам кардиопульмонального нагрузочного теста (оценка производилась по показателю пикового потребления кислорода) [35]. К сожалению, в настоящее время исследование LIBERTY-HCM завершено спонсорами по невыясненным причинам. По мнению D.J. Philipson, E.C. DePasquale и соавт., завершение может быть связано с неспособностью элеклазина достичь первичной конечной точки в параллельном исследовании, проводимом на пациентах с III типом удлиненного QT синдрома [25]. Однако точная причина завершения неизвестна. Аллостерическое ингибирование кардиального миозина В настоящее время известны мутации (как правило, миссенс-мутации тяжелой цепи бета-миозина или регуляторного протеина cMyBP-C), приводящие к характерной «гиперконтрактильности» и диастолической дисфункции кардиомиоцитов при ГКМП, часто предшествующим гипертрофии [25]. Поврежденные компоненты гипердинамического контрактильного механизма при ГКМП - новые перспективные цели терапевтического воздействия. MYK-461 - малый молекулярный ингибитор АТФазы миозина, снижающий силу и сократительную способность саркомера [25]. Это лекарственное вещество, как было продемонстрировано E.M. Green и соавт., при раннем применении снижает развитие некоторых характерных признаков ГКМП, таких как ГЛЖ, гиперсокращение (выражаемое во фракции укорочения), фиброз на модели мышей, экспрессирующих гетерозиготные мутации в тяжелых цепях миозина [36]. Кроме того, доказано J.A. Stern, S. Markova и соавт., что эта же молекула уменьшает переднесистолическое движение передней створки митрального клапана и снижает обструкцию выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) при применении у котов породы Мейн-кун/смешанных пород с наследственной обструктивной ГКМП [37]. Открытое пилотное исследование PIONEER-HCM, посвященное оценке эффективности, фармакокинетике, фармакодинамике MYK-461 у лиц в возрасте 18-70 лет с обструктивной ГКМП и ХСН II ФК и выше (NYHA; n=21), стартовавшее в 2016 г., в настоящее время проходят фазу II. Безопасность применения этой терапии у людей тщательно изучается [38]. Миокардиальная метаболическая модуляция. В основе развития фармакологического направления метаболической модуляции лежит гипотеза «энергетического истощения» [25]. Так, по данным J.G. Crilley, E.A. Boehm, у пациентов с ГКМП отношение сердечного фосфокреатинина к АТФ (отношение PCr/ATP - измерение энергетического статуса сердечной мышцы) снижено вплоть до 30% независимо от наличия гипертрофии, тем самым подтверждая наличие энергетического дефицита [39]. При этом «энергетическое истощение» как спроса, так и потребления является первичным процессом, возникающим у пациентов без гипертрофии (состояние «пре-гипертрофии») и приводящим к гипертрофии, а не являющимся ее следствием. Несоответствие между энергетическим спросом кардиомиоцитов и потреблением приводит к появлению активных форм кислорода, запускающих S-глутатионилирование cMyBP-C [25]. В исследованиях T. Wilder, D.M. Ryba и соавт., проводившихся на ГКМП-трансгенной модели мышей [тропомиозиновые (Tm-E180G) мыши], и R. Lombardi, G. Rodriguez и соавт. - на ГКМП-трансгенной модели кроликов тяжелых цепей бета-миозина (MHC Q403), доказано, что назначение предшественника глутатиона, N-ацетилцистеина (NAC), снижает уровни глутатионированных миофиламентов с нейтрализацией повышенной чувствительности миофиламентов к кальцию, диастолической дисфункции, гипертрофии миоцитов и фиброза [40, 41]. Пилотное исследование HALT, стартовавшее в 2012 г., посвященное оценке переносимости пероральных форм NAC, а также способности изменять показатели массы и функции миокарда у пациентов с ГКМП и мутациями в генах саркомерных белков в возрасте от 18 лет и старше, в настоящее время проходит I фазу [42]. Другим веществом, предположительно способным модулировать метаболизм миокарда, является перхексиллин - ингибитор карнитин-пальмитотрансфераз. Он ингибирует митохондриальный захват и утилизацию свободных жирных кислот, повышая эффективность использования энергии миокардом [25]. Способность перхексиллина корректировать состояние «энергетического истощения» саркомера была изучена в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании K. Abozguia, P. Elliott и соавт. В исследование включено 46 пациентов (средний возраст 55±0,26 года) с необструктивной формой ГКМП. Из них 24 пациента принимали перхексиллин (100 мг/день), 22 - плацебо. У пациентов, получающих перхексиллин, отмечалось улучшение отношения PCr/ATP (измеряемое Р31 магнитной резонансной спектроскопией) и уменьшение симптомов СН [43]. В настоящее время мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для апробации эффективности, безопасности и переносимости перхексиллина у пациентов с ГКМП и умеренной/тяжелой ХСН, стартовавшее в 2015 г., проходит фазу III [44]. Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Характерными патологическими особенностями ГКМП являются гипертрофия миоцитов и интерстициальный фиброз. Считается, что эти процессы опосредованы повышением кардиальных трофических факторов, включая ангиотензин II и трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß). Прогрессирование гипертрофии и фиброза ассоциировано с ухудшением диастолической функции, повышением градиента ВТЛЖ, ухудшением функционального класса СН (NYHA), более высокой частотой ВСС [25]. В работах D.S. Lim , S. Lutucuta и соавт. на ГКМП модели трансгенных мышей с мутацией кардиального тропонина Т [cTnT-Q(92)] и P. Teekakirikul, S. Eminaga и соавт. на ГКМП трансгенной модели мышей с Arg719Trp мутацией в гене тяжелой цепи кардиального α-миозина (α-МНС719/+) показано, что применение лозартана или TGF-ß нейтрализующих антител предотвращает развитие гипертрофии и фиброза, однако без возможности регресса данных патологических процессов [45, 46]. В исследовании T. Yamazaki, J.I. Suzuki и соавт. в 2007 г. у группы пациентов с необструктивной ГКМП (n=19), а также в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CHANCE M. Penicka, P. Gregor и соавт. в 2009 г. у группы пациентов с ГКМП продемонстрировали значительное снижение массы ЛЖ после применения лозартана и кандесартана соответственно по сравнению с плацебо [47, 48]. Тем не менее использование лозартана в течение 12 мес в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании INHERIT (по данным A. Axelsson, K. Iversen и соавт. от 2015, 2016 г.) не показало значимых различий в массе ЛЖ, диастолической и систолической функции у пациентов с ГКМП старше 18 лет (n=130) по сравнению с плацебо [49, 50]. В настоящее время фаза II мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования VANISH, стартовавшего в 2013 г., находится в процессе реализации [51]. Данная работа посвящена изучению влияния валсартана на «эволюцию» заболевания у 2 групп пациентов (n=150): I группу составляют пациенты с необструктивной формой ГКМП и ХСН I-II ФК (NYHA) в возрасте от 8 до 45 лет; II группу - лица в доклинической стадии ГКМП в возрасте от 10 до 25 лет. Результаты исследования - в процессе работы. Новые стратегии в терапии ГКМП подробно описаны в табл. 2. В последние годы появилась гипотеза, что циркулирующие микроРНК могут представлять новый класс маркеров заболеваний сердечно-сосудистой системы. Процесс ремоделирования миокарда включает изменения в структуре, размерах, форме и массе миокарда на макроструктурном и клеточном уровнях. Показано, что микроРНК могут индуцировать или, наоборот, подавлять гипертрофию и фиброз миокарда. С выраженностью гипертрофии и фиброза при ГКМП ассоциированы тяжесть нарушений сердечного ритма, диастолической дисфункции, СН [52]. Появились предпосылки для разработки терапевтических стратегий, направленных на лечение ХСН с использованием антагонистов микроРНК и имитатаров-микроРНК [53, 54]. Заключение Таким образом, ГКМП на современном этапе - это генетически обусловленное заболевание, прогноз которого во многом определяется совокупностью потенциально немодифицируемых факторов (генетические детерминанты, возраст манифестации клинических проявлений, гендерные различия). Тем не менее фармакологическая терапия играет очень важную роль в купировании симптомов, улучшении качества жизни и снижении риска осложнений, связанных с заболеванием. Основные цели фармакологической терапии при ГКМП включают контроль симптомов и ограничение физической нагрузки, устранение внутрижелудочковых градиентов, лечение дисфункции ЛЖ и СН, контроль фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий и предотвращение кардиоэмболических осложнений. Идентификация новых терапевтических мишеней и увеличение числа фармакологических исследований по ГКМП, которые несут перспективы для модулирования развития заболевания или исхода у пациентов с ГКМП - новые задачи будущего. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A Ya Gudkova

Pavlov Medical University; Almazov Federal Medical Research Centre

Email: alexagood-1954@mail.ru
St. Petersburg, Russia

A A Streltsova

Almazov Federal Medical Research Centre

St. Petersburg, Russia

A A Kostareva

Pavlov Medical University; Almazov Federal Medical Research Centre

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files