Non - tuberculous mycobacteriosis of the lungs - diagnostic possibilities in the practice of the pulmonologist

Full Text

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) - это группа распространенных в окружающей среде сапрофитных и условно-патогенных микобактерий, отличных от микобактерий туберкулезного комплекса. В последние годы в мире отмечается неуклонный рост заболеваемости нетуберкулезными микобактериозами легких (НТМЛ), в том числе у пациентов, не инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Стремительный рост заболеваемости и распространенности НТМЛ во всем мире связан не только с улучшением методов обнаружения НТМБ, но и с большей осведомленностью врачей [1]. В Российской Федерации НТМЛ не подлежат официальной статистической регистрации, поэтому достоверно оценить уровень заболеваемости не представляется возможным [1-3]. Появление молекулярно-генетических методов исследования позволяет выявлять и типировать большинство известных в настоящее время НТМБ, определять лекарственную чувствительность микобактерии [4]. Тем не менее, современные молекулярные методы не доступны в большинстве лечебных учреждений на этапе первичного обращения пациента (поликлиники, стационары общего профиля), да и в большинстве противотуберкулезных диспансеров не представляется возможным использование молекулярно-генетических методов для идентификации НТМБ. Наиболее часто НТМЛ можно наблюдать у пациентов с длительно существующими хроническими заболеваниями органов дыхания [бронхоэктазии, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)]. Отсутствие патогномоничных симптомов при НТМЛ приводит к ошибочной диагностике обострения имеющейся болезни легких, а изменения, выявленные при компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки (КТ ОГК; центрилобулярные очаги, полости деструкции, одиночные узловые образования), - к гипердиагностике туберкулеза легких, в том числе с множественной или широкой устойчивостью. Согласно клиническим рекомендациям Американского торакального общества и Американского общества инфекционных болезней (ATS/IDRS 2007) для постановки диагноза НТМЛ необходимо наличие клинических, рентгенологических критериев и как минимум одного из микробиологических критериев у конкретного пациента [3, 5-7]. Клинические и рентгенологические критерии: • наличие респираторных симптомов; • наличие очаговых или полостных изменений в легких при рентгенографическом исследовании органов грудной клетки или множественных бронхоэктазий с мелкими очагами при КТ; • при этом должны быть исключены другие заболевания со сходной рентгенологической картиной [2, 3]. Микробиологические критерии: • обнаружение культуры НТМБ в двух и более независимо взятых образцах свободно откашливаемой мокроты и/или • как минимум один положительный результат культурального исследования материала, полученного при бронхоскопии [промывные воды бронхов или бронхоальвеолярный смыв (БАС/БАЛ)]; • морфологические изменения в тканях [гранулематозное воспаление или обнаружение кислотоустойчивых микроорганизмов (КУМ)] и рост культуры НТМБ из этой ткани или как минимум из одного образца мокроты или БАС/промывных вод бронхов. Однократное выделение НТМБ из мокроты у пациента не имеет должного клинического значения и может рассматриваться как контаминация, не требующего лечения [3, 5]. Материалы и методы Нами обследовано 90 пациентов с подтвержденным диагнозом микобактериоза и другими заболеваниями органов дыхания, находившихся на лечении в ФГБНУ «ЦНИИТ» в 2016-2018 гг. Среди обследованных преобладали женщины - 55 (61,1%), мужчин было 35 (38,8%) человек. Средний возраст пациентов составил 51,2±15,3 года. Больные старше 50 лет составили 1/3 из всех обследованных пациентов (30 человек), из них 8 пациентов были старше 70 лет. Средняя длительность заболевания до установления диагноза НТМЛ составила 2,3±2,3 года, из них 3 (3,3%) пациента наблюдались более 10 лет. Среди обследованных пациентов лишь 11 человек впервые обратились за медицинской помощью в ФГБНУ «ЦНИИТ» в связи с выявленными изменениями в легких при плановом рентгенологическом обследовании, остальные больные длительно наблюдались в различных медицинских учреждениях по поводу хронических заболеваний легких. Из них у 50 пациентов установлен диагноз туберкулеза легких и проводилась противотуберкулезная химиотерапия. При наличии свободно отделяемой мокроты проводилось ее трехкратное культуральное исследование. В случае отсутствия мокроты и высокой вероятности НТМЛ пациентам проводили бронхоскопию с последующим исследованием БАС, а также его культуральное исследование. В 22,2% случаев потребовалась хирургическая биопсия с последующим микробиологическим исследованием операционного материала для подтверждения диагноза НТМБ. НТМБ из диагностического материала выделяли культуральным методом. Для бактериологического исследования материал подвергался культивированию на жидкой среде в автоматизированной системе BACTEC MGIT 960 и плотной среде Левенштейна-Йенсена до получения роста культуры. Для контроля роста неспецифической микрофлоры проводили посев культуры на кровяной агар. Видовую принадлежность НТМБ устанавливали с использованием ДНК-стрипов Hain Lifescience (Германия) GenoType® Mycobacterium CM. Статистическая обработка результатов исследования выполнена методом описательной статистики с использованием Microsoft® Excel для Windows хр® на персональном компьютере. Результаты Все пациенты до установления диагноза НТМЛ длительно наблюдались у различных специалистов (пульмонолог, врач общей практики) по поводу различных хронических заболеваний органов дыхания. Заболевания, по поводу которых пациенты наблюдались до обращения в ФГБНУ «ЦНИИТ», представлены в табл. 1. Больше половины обследованных пациентов состояли на учете у фтизиатра по поводу туберкулеза легких различных клинических форм (диссеминированный туберкулез, фиброзно-кавернозный, очаговый). Все они получали противотуберкулезную терапию в различных режимах. В 85,6% случаев у пациентов в мокроте не обнаружены ДНК микобактерий туберкулеза (МБТ), кожные пробы с антигеном туберкулезным рекомбинантным были отрицательны. Тем не менее, наличие изменений в легких, выявленных на КТ ОГК, и даже однократное выявление КУМ без типирования приводило к ошибочной диагностике туберкулеза. В 14,4% случаев (13 пациентов) у больных определялось сочетание туберкулеза легких и НТМЛ. При культуральном исследовании биологического материала (мокрота, БАС) получен рост не только НТМБ, но и выявлены ДНК МБТ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и получен рост M. tuberculosis на жидких и плотных питательных средах. У этих пациентов установлен диагноз туберкулеза легких и НТМЛ. В табл. 2 представлены клинические формы туберкулеза данной группы пациентов. Терапия у этих больных проводилась с учетом результатов чувствительности M. tuberculosis и НТМБ. Пациенты госпитализированы во фтизиатрическое отделение ФГБНУ «ЦНИИТ» с последующим лечением в противотуберкулезном диспансере по месту жительства. Среди хронических неспецифических заболеваний легких наиболее часто встречались бронхоэктатическая болезнь и ХОБЛ. Лишь 2 (9,1%) пациента с бронхоэктатической болезнью наблюдались у пульмонолога более 10 лет. А у 20 (90,9%) пациентов этой группы средняя продолжительность заболевания составила 1,2±0,3 года. В 13,6% случаев при бронхоэктазиях наблюдалось кровохарканье. Все пациенты отмечали усиление кашля, увеличение количества гнойной мокроты, в связи с этим пациентам назначалась монотерапия различными антибиотиками широкого спектра действия, включая респираторные фторхинолоны, кларитромицин, прием которых мог в последующем затруднить микробиологическую диагностику НТМЛ. Легкое течение ХОБЛ наблюдалось у 1 (6,3%) пациента, среднетяжелое - в 56,3% случаев и тяжелое - у 6 (37,4 %) пациентов. У 6 пациентов установлен диагноз ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой. Все пациенты, наблюдавшиеся по поводу ХОБЛ и бронхиальной астмы, длительно получали базисную терапию комбинированными препаратами, включающую ингаляционные кортикостероиды, и отмечали увеличение продолжительности и учащение ежегодных обострений, а также снижение эффективности базисной терапии. Жалобы, предъявляемые пациентами, неспецифичны и могут маскироваться под симптомы так называемого основного заболевания органов дыхания, в том числе и туберкулеза. Данные обследованных больных представлены на рис. 1. Обращало внимание, что у 18 (20%) пациентов симптомы заболевания отсутствовали, и лишь наличие изменений в легких, выявленных на КТ ОГК, позволило заподозрить у них микобактериоз. Выраженность симптомов НТМЛ варьировала в зависимости от распространенности поражения легких. При аускультации легких у 8 (8,9%) пациентов выслушивалось ослабленное везикулярное дыхание, у 17 (18,9%) - жесткое, у 11 (12,2%) - сухие хрипы, у 16 (17,8%) - влажные, у 8 (8,9%) больных - сочетание. Рентгеносемиотика выявленных изменений в легких у обследованных нами пациентов представлена в табл. 3. В 66,7% случаев у пациентов встречались центрилобулярные очаги, характеризующиеся не только вовлечением стенки бронхов, но и сосудов легких. Очаги располагались асимметрично, с локализацией преимущественно в субплевральных отделах. Наиболее часто при этом варианте изменений выявлялись M. avium complex (MAC). У половины пациентов на КТ ОГК определялись множественные бронхиоло- и бронхоэктазы в виде четко очерченных Y- и V-образных очагов (симптом «дерева в почках»), с формированием деформации бронхиального дерева. Бронхоэктазы встречались как локализованно, так и диффузно, местами формируя крупные кистозные полости (одиночные и множественные). При этом варианте также превалировало наличие МАС, однако локальные бронхоэктазы обнаружены при инфицировании M. kansasii, а у 3 пациентов - M. chelonae. У 41 (45,6%) пациента выявлены полости деструкции. Полости были как одиночные, так и множественные, локализовались преимущественно в верхних и средних отделах легких, с множественными эндобронхиальными очагами отсева с плевральными наложениями. Изменение плевры чаще всего носило реактивный характер без признаков воспаления. При таком варианте изменений преимущественно идентифицировались MAC в 57,6% и M. kansasii в 18,2% случаев. У 25 (27,8%) пациентов на КТ ОГК выявлены одиночные или множественные кальцинаты. В 75,6% случаев кальцинаты располагались в легочной паренхиме. Наличие кальцинатов нельзя с достоверностью отнести к рентгенологическим проявлениям НТМЛ. Вероятнее всего, оно связано с ранее перенесенным туберкулезом. На территории Российской Федерации в связи с высокой инфицированностью туберкулезом проводится вакцинация БЦЖ новорожденных в родильных домах. В случае отсутствия свободно отделяемой мокроты или отрицательных результатах ее культурального исследования пациентам с высокой вероятностью НТМЛ (изменения в легких, выявленные на КТ ОГК, сохраняющиеся симптомы заболевания) выполнялась бронхоскопия с аспирационной биопсией (БАС/БАЛ). В нашей работе бронхоскопия проведена у половины больных. При осмотре бронхиального дерева не выявлено признаков, специфичных для НТМЛ. При бронхоскопии наиболее часто определялись эндоскопические признаки катарального или атрофического эндобронхита. У 5 (10,8%) больных выявлен стеноз бронха. У этих пациентов диагностирован туберкулез легких и НТМЛ. В табл. 4 представлены данные, полученные при бронхологическом обследовании пациентов. У половины больных с повышенным количеством нейтрофилов в БАС также получен рост неспецифической микробной флоры. У 7 пациентов выявлен Staphylococcus aureus в титре >105 КОЕ/мл, у 2 - Pseudomonas aeruginosa в титре 104 КОЕ/мл. У 30 (65,2%) пациентов в БАС/БАЛ идентифицированы НТМБ и определена лекарственная чувствительность. У 20 (22,2%) пациентов, несмотря на проводимое обследование, не удалось выявить НТМБ в различных биологических средах. Кроме того, все эти пациенты наблюдались у фтизиатра по месту жительства с диагнозом туберкулеза легких, проводимая противотуберкулезная терапия была неэффективной. На КТ ОГК у этой группы пациентов сохранялись одиночные или множественные фокусы, полости деструкции, плотные очаги. Учитывая сомнения в туберкулезной природе выявленных изменений, пациентам выполнили ВАТС-резекцию легких с лечебно-диагностической целью. Основные рентгенологические изменения, выявленные в легких, представлены в табл. 5. В 22,2% случаев лишь после проведенного оперативного вмешательства удалось подтвердить наличие у пациентов НТМЛ. Таким образом, отсутствие свободно отделяемой и индуцированной мокроты у пациентов с высокой вероятностью НТМЛ является основанием для проведения бронхологического обследования, а возможно и хирургической биопсии. В нашей работе диагноз НТМЛ в 55,6% случаев верифицирован при помощи инвазивных методов диагностики (бронхоскопия, ВАТС-резекция легких). Данные идентификации НТМБ в различных биологических средах приведены в табл. 6. Результаты видовой идентификации НТМБ у обследованных нами больных представлены в табл. 7. Среди пациентов, обследованных в клинике ФГБНУ «ЦНИИТ», наиболее часто встречалось инфицирование МАС (37,8%), M. kansasii (16,7%), M. chelonae (12,2%) и M. intracellulare (11,1%). Полученные результаты не отличаются от ситуации в других странах. На основании результатов настоящего исследования и данных литературы нами предлагается алгоритм диагностики НТМЛ, представленный на рис. 2. Заключение Сложность ранней диагностики НТМЛ заключается не только в отсутствии специфических симптомов заболевания, схожестью рентгенологических изменений со многими хроническими болезнями легких, но и с отсутствием возможности применения современных молекулярных методов диагностики на этапе первичного обращения пациента. Длительное течение, затянувшиеся обострения, снижение контроля хронических заболеваний легких, а также неэффективность их стандартной терапии должны наводить пульмонологов и врачей общей практики на мысль о возможном присоединении НТМЛ. Таких пациентов необходимо обследовать с применением современных молекулярно-генетических методов диагностики, отсутствие которых приводит также к гипердиагностике (более 50%) туберкулеза органов дыхания, что, скорее всего, связано с общностью видовой принадлежности и схожестью клинико-рентгеноморфологических признаков. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E B Vladimirova

Central TB Research Institute

Email: velebor@mail.ru
Moscow, Russia

E I Shmelev

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

A S Zaytseva

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

M N Kovalevskaya

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

S A Kasimtseva

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

R B Amansakhedov

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

L N Chernousova

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

A E Ergeshov

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

N M Shmeleva

Central TB Research Institute

Moscow, Russia

References

Supplementary files