Listeriosis of the Central nervous system

Full Text

Листериозная инфекция привлекает все большее внимание клиницистов в связи с ростом заболеваемости, тяжелым течением, высокой летальностью при генерализованных формах болезни, особенно нервной, трудностями диагностики и недостаточной эффективностью лечения [1-4]. Рост заболеваемости листериозом связывают с двумя факторами: интенсификацией алиментарного пути передачи, ростом в популяции числа лиц с нарушениями в иммунной системе, в том числе обусловленными инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), наркоманией, алкоголизмом, ухудшением экологии, а также применением препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием (цитостатиков, кортикостероидов, противоопухолевых и иммуномоделирующих препаратов) [5-8]. Листериоз является инфекцией с фекально-оральным механизмом передачи, поэтому в последнее десятилетие большинство крупных эпидемических вспышек с высоким процентом летальных исходов (20-44%) обусловлены употреблением пищевых продуктов (сыра, молочных продуктов, салатов, а также мясных, куриных и рыбных изделий) [5, 9, 10]. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, 11% всех продуктов, хранящихся в домашних холодильниках, контаминированы листериями [11-13]. Носительство листерий в человеческой популяции составляет от 2 до 20% и может приводить к развитию болезни при иммунодефиците [2, 14-17]. Клинические проявления болезни многообразны, наибольшую опасность представляют генерализованные формы - септическая и нервная (менингит, менингоэнцефалит), которые чаще развиваются при генерализации гастроинтестинальной формы [2, 7, 10, 15, 16]. Тяжесть течения генерализованных форм листериоза обусловлена способностью возбудителя к внутриклеточному персистированию, что приводит к меньшей его доступности для фагоцитоза, факторов клеточного и гуморального иммунитета. Неполноценное проникновение ряда антибиотиков в цитоплазму инфицированных клеток, прежде всего цефалоспоринов, объясняет затяжное, нередко рецидивирующее течение листериоза [5, 8, 16, 17]. Часто подострое или постепенное начало нервной формы листериоза, отсутствие патогномоничных симптомов и возможность верификации диагноза только бактериологическим методом [в последние годы полимеразная цепная реакция (ПЦР)], наряду с тяжестью течения нервной формы листериоза обусловливают, по данным Роспотребнадзора, высокую летальность - 23-35% [2, 3, 12, 13, 15, 17, 18]. Материалы и методы В Инфекционной клинической больнице (ИКБ) №2 г. Москвы в 2010-2018 гг. находилось на лечении 36 больных нервной формой листериоза - менингит/менингоэнцефалит [4,3% от общего числа бактериальных гнойных менингитов (БГМ)]. Среди больных преобладали мужчины - 56,6%, возраст больных составлял от 9 до 85 лет, средний возраст 52,9±8,2 года (1 ребенок, взрослые от 24 лет). Помимо стандартных методов обследования, определялись концентрации лактата, D-димера, бактериологическое исследование и исследование методом ПЦР крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). Изучалась антибиотикочувствительность возбудителя с помощью Е-теста (WalkAway 96 Plus фирмы Siemens, США). Уровень лактата исследовался на биохимическом анализаторе Hitachi 902. Концентрацию D-димер определяли методом турбодиметрии на биохимическом анализаторе Hitachi 902, Roche (Япония). В качестве групп сравнения обследовано 48 больных БГМ другой этиологии - пневмококковый менингит (ПМ) и менингококковый менингит (ММ), 16 больных серозными вирусными менингитами (СВМ) и 15 больных неинфекционными поражениями центральной нервной системы (ЦНС; НИП ЦНС). Для статистической обработки данных применялись параметрические и непараметрические методы статистики. Количественные признаки выражались как М±m (среднее арифметическое ± стандартное отклонение показателя). Различия считались достоверными при уровне p<0,05. Статистическая и математическая обработка данных проводилась при помощи программы Microsoft Excel 2009, а также пакета статистических программ SPSS, версия 19,0. Результаты У 84% больных нервной формой листериоза выявлена сопутствующая патология, влияющая на иммунореактивность организма: ВИЧ-инфекция - 9 (25%); хронический гепатит, цирроз печени - 3; онкологические заболевания, химио- и лучевая терапия - 4; аутоиммунные заболевания [рассеянный склероз, миастения, системная красная волчанка (СКВ)] - 5; алкоголизм - 4; хронический язвенный колит, псевдомембранозный колит, болезнь Крона - 4; 1 беременная 20 недель. У 6 пациентов сопутствующая патология не установлена, однако все они были старше 65 лет. Госпитализированы в больницу переводом из других стационаров 13 (37%) пациентов, куда поступили с диагнозами: рассеянный склероз (обострение), пневмония, кома неясной этиологии, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), хронический язвенный колит (обострение). В отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) находилось 25 (69,4%) больных, при БГМ другой этиологии - 48,8%, что свидетельствует о тяжести течения болезни. Семь пациентов, поступивших в отделение нейроинфекции в состоянии средней степени тяжести, на 3-5-й день лечения переведены в ОРИТ в связи с развитием отека и набухания головного мозга (ОНГМ). Летальный исход наблюдался у 12 (33,3%) пациентов на 3-74-й день лечения (20,25±4,1), что существенно отличается от БГМ другой этиологии (летальность 12,5% на 7,1±1,9 дня лечения, р<0,01). Причина летального исхода - ОНГМ, субарахноидальное кровоизлияние, гнойный вентрикулит. Высокая летальность в том числе была обусловлена поздней госпитализацией в профильный стационар - на 3-7-й день болезни (4,2±0,4 дня болезни), при БГМ другой этиологии - на 2,5±0,3 дня (р<0,05). Из-за полиморфизма клинических проявлений у 9 (25%) пациентов поражение ЦНС при направлении в стационар не было заподозрено. У всех больных при поступлении отмечались по сравнению с другими БГМ умеренно выраженные лихорадка (38-39℃), головная боль, тошнота, рвота, менингеальный синдром, причем у 55% больных - только ригидность мышц затылка, что соответствует умеренной воспалительной реакции в субарахноидальном пространстве (р˂0,05), и во много раз чаще наблюдались диарея, увеличение печени и селезенки, пневмония. Сыпь преимущественно была геморрагического характера, встречалась реже чем при ММ (р˂0,05). Частота нарушения сознания (оглушенность, сопор, кома) и очаговых симптомов статистически не отличалась от ПМ (табл. 1). Компьютерная томография (КТ) головного мозга у 14 (39%) пациентов при поступлении выявила признаки диффузного отека головного мозга, без видимых очагов, гидроцефалию. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при динамическом обследовании этих пациентов выявила у 3 больных ишемические очаги, картину вентрикулита у 2 больных, подозрение на множественные абсцессы у 4, у 5 - гидроцефалию. При исследовании крови в большинстве случаев наблюдался умеренный лейкоцитоз от 10,8 до 21,9 (14,5±1,2), с умеренным (до 10-20%) сдвигом лейкоцитарной формулы влево, умеренное повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ; до 20-30 мм/ч). При биохимическом исследовании крови существенных отклонений не выявлено: у 78% больных незначительное увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) - 55-166 Ед/л и аспартатаминотрансферазы (АСТ) - 60-124 Ед/л, у половины больных (51%) повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - 543-1160 Ед/л. При поступлении в крови у большинства больных повышен уровень С-реактивного белка (СРБ) до 5,9-214 мг/дл (76%) и фибриногена - 4,5-20,4 г/л (82%), что говорит о генерализованной воспалительной реакции. В СМЖ при поступлении: умеренный плеоцитоз 90-1660 кл/мкл (868±137 кл/мкл, при других БГМ 2158±496 кл/мкл; р<0,05), у 21 (58%) пациента - нейтрофильный, у 10 (27%) пациентов имелся смешанный и у 5 (13%) больных - лимфоцитарный плеоцитоз, что при невысоком 3-значном цитозе позволило первоначально предположить СВМ. Уровень белка повышен от 0,6 до 6,0 (3,1±0,3) г/л, при других БГМ - 2,5±0,2 г/л (р<0,05), концентрация глюкозы в большинстве случаев (73%) снижена: 0,2-2,0 (1,2±0,2) ммоль/л, уровень лактата у всех больных повышен в пределах 5,2-20,3 (8,8±1,2) ммоль/л (норма 1,2-2,1 ммоль/л), что не отличалось от этих показателей при БГМ другой этиологии. У всех больных нервной формой листериоза в СМЖ при поступлении концентрация D-димер составляла 5000-12676 (7768±171,69) нг/мл (норма до 500 нг/мл), что характерно для БГМ в отличие от СВМ и НИП ЦНС [19, 20]. В 71% случаев при микроскопии мазка СМЖ выявлена палочковидная флора. При поступлении из крови выделена культура L. monocytogenes у 13 (36%) пациентов, из СМЖ - у 24 (66,6%), одновременно из крови и СМЖ - у 12 (33%) пациентов. При исследовании СМЖ методом ПЦР у 31 (86%) пациента обнаружена культура L. monocytogenes только при поступлении. Лечение всем пациентам с подозрением на БГМ до установления этиологии (3-5 дней) проводилось цефтриаксоном, после установления этиологии - ванкомицином, линезолидом, меропенемом, фторхинолонами, рифампицином, ко-тримоксазолом на весь лихорадочный период, при тяжелых формах - до 14-21 дня апирексии с учетом результатов СМЖ [7, 15, 18, 19]. По данным бактериологической лаборатории выявлена резистентность к применяемым препаратам: цефтриаксона - у 76%, ампициллина - у 25%, ко-тримоксазола - у 15%, ципрофлоксацина - у 20%, ванкомицина - у 10%, что согласуется с данными литературы [5, 14, 21-24]. У 3 (8,3%) умерших на 5-8-й день лечения при бактериологическом исследовании постмортально выделена L. monocytogenes из СМЖ, что объясняет низкую эффективность стартовой антибактериальной терапии листериоза ЦНС цефтриаксоном. Динамическое наблюдение за больными листериозным менингитом/ менингоэнцефалитом (ЛМ) в стационаре выявило особенности, обусловленные внутриклеточной локализацией возбудителя. В отличие от больных ММ и ПМ у больных листериозом наблюдалась более длительная волнообразная лихорадка, чаще субфебрильная (до 60-го дня лечения), длительнее сохранялись менингеальный синдром, нарушение сознания, продолжительнее были антибактериальная терапия различными препаратами и сроки госпитализации, а также высокая летальность в более поздние сроки лечения (табл. 2, рис. 1). В СМЖ в динамике наблюдалось волнообразное изменение плеоцитоза, с ростом уровня белка, лактата и D-димера. На момент выписки 24 больных у 14 (58%) из них диагностированы последствия перенесенной болезни: у 1 пациента - несахарный диабет, у 1 - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, у 1 - окклюзионная гидроцефалия, у 2 (8,3%) - парез отводящего нерва, у 3 (12,5%) - спонтанное САК (субарахноидальное кровотечение), у 4 (16%) - остаточные явления в виде головной боли и ослабление памяти, у 7 (29%) больных - стойкие парезы и параличи конечностей с последующей длительной реабилитацией. Приводим клинические примеры с различным исходом болезни. Больная Б., 70 лет. Находилась в стационаре с 20.03 по 03.08.18 (127 койкодней). Поступила на 3-й день болезни с диагнозом: КИНЭ (кишечная инфекция неясной этиологии). Панкреатит? Сопутствующие: Гипертоническая болезнь. Жалобы при поступлении на тошноту, рвоту 5-7 раз в сутки, лихорадку до 38,2 ºС, головокружение, сухость во рту. Заболела остро 18.03.18 - озноб, температура тела до 38,8℃, тошнота, рвота 6-7 раз в сутки, схваткообразные боли в животе, стул 3 раза в сутки обильный, водянистый. Лечилась самостоятельно - без эффекта. При поступлении состояние средней степени тяжести. В сознании, неврологических симптомов нет. Кожа чистая. Лимфоузлы не увеличены. Дыхание везикулярное, частота дыхания (ЧД) 17 в минуту. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 98 в минуту. Артериальное давление (АД) 160/100 мм рт. ст. Живот мягкий, болезненный при пальпации в околопупочной области. Печень и селезенка не увеличены. Мочеиспускание не нарушено, стул однократно кашицеобразный. Предварительный диагноз: Пищевая токсикоинфекция. Назначена регидратационная терапия. В последующие дни появились сильная головная боль, жидкий стул до 2 раз в сутки. 23.03 - кратковременная потеря сознания, дизартрия, дезориентация в месте и времени, выявлена ригидность мышц затылка. Консультирована нейрохирургом для исключения ОНМК. При КТ головного мозга - признаки отека, очаговых и воспалительных изменений не выявлено. В СМЖ - цитоз 341 в 1 мкл, нейтрофилы 61%, белок - 4,1 г/л (табл. 3). Диагностирован менингоэнцефалит неустановленной этиологии, ОНГМ. Больная переведена в ОРИТ. Состояние тяжелое, уровень сознания по шкале Глазко (ШГ) 10 баллов, произведена интубация трахеи, начата искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Проводилось лечение цефтриаксоном и ципрофлоксацином, а 27.03.18, после получения культуры L. monocytogenes из СМЖ и крови и обнаружения возбудителя методом ПЦР, проведена замена антибиотиков на ванкомицин 2 г/сут + левофлоксацин 1000 мг/сут внутривенно (в/в) с положительным эффектом. 01.04.18 - переведена в боксированное отделение (в ОРИТ проведено 9 дней). Менингеальные симптомы сохранялись, температура в пределах 37,4-38,1℃. 02.04.18 в связи с отрицательной динамикой в СМЖ произведена замена антибиотиков на рифампицин 900 мг/сут, метронидазол 1,5 г/сут, с 26.04.18 - на меропенем 3 г/сут в/в. Менингеальные симптомы с 27.04.18 не определялись, отмечалась положительная динамика в неврологическом статусе и в СМЖ, сохранялась диарея до 2 раз в сутки, лихорадка до 37,5 ᵒС. С 15.05.18 появилась аллергическая сыпь и лихорадка до 37,8 ᵒС, боли в животе. При колоноскопии от 30.05 и результатам биопсии диагностирован язвенно-некротический колит. Пациентка резко астенизирована, увеличилась анемия, значительно повысился уровень креатинина в крови (см. табл. 3, 4, 5). На рентгенограмме легких выявлена интерстициальная пневмония. Введено 750 мл эритроцитарной массы. Проведена консультация гастроэнтеролога, который назначил ванкомицин перорально и сульфасалазин с положительным эффектом. Исследование крови методом ПЦР от 23.03 - обнаружена культура L. monocytogenes. Посев СМЖ от 23.03 - выделена культура L. monocytogenes, резистентная к ампициллину, цефтазидину, цефтриаксону, ципрофлоксацину. Проведенное исследование методом ПЦР, посев СМЖ и крови от 01.04.18 - отрицательные. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (ОГК) от 06.06 - двусторонняя полисегментарная пневмония, 28.06 - положительная динамика. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (ОБП) от 04.04 - увеличение печени. КТ головного мозга от 29.07 - признаки умеренно выраженной смешанной заместительной гидроцефалии. Выписана в удовлетворительном состоянии на 127-й день лечения под наблюдение инфекциониста, невролога и гастроэнтеролога по месту жительства. Диагноз при выписке: 1) Сепсис листериозной этиологии: менингоэнцефалит тяжелого течения. 2) Язвенно-некротический колит. Осложнения: ОНГМ. Сопутствующий: Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония II степени. Клинический пример 2 Больная С., 52 года, находилась на лечении в ИКБ №2 с 08.05 по 13.05.17 (6 койкодней). Поступила на 5-й день болезни в ОРИТ с нарушением сознания, лихорадкой до 39,5℃. Заболела 04.05.17 - слабость, головная боль, лечилась анальгином. 08.05 - лихорадка до 38,7℃, тошнота, однократная рвота, потеря сознания. При поступлении состояние тяжелое, контакту не доступна, уровень сознания по ШГ 10 баллов, ригидность мышц затылка, слабо выраженный симптом Кернига с двух сторон, очаговой симптоматики нет. Кожа лица гиперемирована, мелкоточечная геморрагическая сыпь на конечностях, особенно в местах сдавления. Синдром Кушинга. В легких - жесткое дыхание, в нижних отделах - ослаблено, хрипов нет. ЧД 22 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, систолический шум на верхушке. ЧСС 100 в 1 мин. АД 140/80 мм рт. ст. Живот мягкий, перистальтика вялая. Диурез не нарушен. Больная наблюдается в НИИ неврологии по поводу миастении, длительно принимает метипред по 80 мг в сутки. Страдает полиаутоиммунным синдромом, полиаллергией, бронхиальной астмой. Учитывая клинические данные, диагностирован гнойный менингит. Внебольничная двусторонняя нижнедолевая пневмония (?). ОНГМ. Начато лечение цефтриаксоном 4 г/сут, левофлоксацином 500 мг/сут, ИВЛ, патогенетическая терапия. Результаты обследования отражены в табл. 6-8. Коагулограмма крови при поступлении - протромбиновый индекс 51%, фибриноген 18,6 г/л. Прокальцитонин - менее 0,5 нг/л. ПЦР крови - дезоксирибонуклеиновая кислота цитомегаловируса - 1,15×104. Рентгенография ОГК - двусторонняя пневмония. Учитывая обнаружение в СМЖ методом ПЦР L.monocytogenes, с 10.05 - антибактериальная терапия (до определения чувствительности) заменена на ванкомицин 2 г/сут и меропенем 6 г/сут. При посеве крови от 08.05 выделена L.monocytogenes, резистентная к цефтриаксону, ампициллину, ванкомицину и чувствительная к линезолиду, ципрофлоксацину, цефтазидиму, меропенему, тетрациклину, ко-тримоксазолу, рифампицину. Несмотря на проводимую терапию, состояние пациентки продолжало ухудшаться. 13.05 - летальный исход. Заключительный диагноз: Листериозный сепсис: менингоэнцефалит, двусторонняя пневмония. Осложнение: ОНГМ, полиорганная недостаточность (дыхательная, сердечно-сосудистая, почечная). Фоновое заболевание: Полиаутоиммунный синдром. Аутоиммунная миастения, глазная форма с грубым офтальмопарезом. Хроническая обструктивная болезнь легких: бронхиальная астма, гормонозависимая. Поливалентная аллергия. Сопутствующие: Сахарный диабет типа 2. Артериальная гипертензия. Патологоанатомический диагноз: Листериозный менингоэнцефалит (постмортально в СМЖ рост L. monocytogenes). Гнойно-некротический вентрикулит (рис. 2, 3, см. на цветной вклейке). Двусторонняя гнойная пневмония в нижних долях. Отек головного мозга с дислокацией стволовых структур. Геморрагический синдром: кровоизлияния в слизистые оболочки респираторного, пищеварительного, мочеполового трактов, плевральные листки, мягкие мозговые оболочки, вещество головного мозга, легкие, печень. Отек легких. Причина смерти: Листериозный менингоэнцефалит. ОНГМ. В клинических примерах показано тяжелое течение ЛМ у больных с поздним поступлением в стационар, иммуносупрессией, умеренно выраженными интоксикационными и менингеальными синдромами, длительной волнообразной лихорадкой и замедленной санацией СМЖ. Во время лечения - длительное сохранение в СМЖ лактата-ацидоза, гиперпротеинрахии, высокого уровня D-димер, необходимость длительной антибактериальной терапии и нахождения в стационаре, что обусловлено ранним вовлечением в процесс вещества и желудочков мозга и подтверждено данными аутопсии. Лечение всех пациентов с подозрением на гнойный менингит по данным СМЖ до установления этиологии и получения чувствительности (3-5-й день) согласно стандартам оказания медицинской помощи проводилось цефтриаксоном, после установления этиологии осуществлялась замена на ванкомицин, меропенем, ципрофлоксацин, рифампицин, ко-тримоксазол, ампициллин в сочетании с гентамицином, рекомендованными для лечения ЛМ [4, 13, 16, 21, 23]. У 3 пациентов на фоне лечения антибиотиками, к которым была чувствительна (5-8-й день лечения) L.monocytogenes, бактерия продолжала определяться в СМЖ методом ПЦР, и культура выделялась постмортально, что подтверждает низкую эффективность антибактериальной терапии ЛМ в связи с внутриклеточной локализацией возбудителя, образованием микроабсцессов, деструктивного гнойного вентрикулита. Заключение Листериоз ЦНС (листериозный менингоэнцефалит) имеет тенденцию к росту заболеваемости, характеризуется частым началом болезни с поражения органов пищеварения, постепенным нарастанием симптомов поражения ЦНС, умеренной лихорадкой и интоксикацией, нерезко выраженным менингеальным синдромом и преобладанием общемозговой и очаговой симптоматики, нередко нехарактерными для БГМ изменениями в СМЖ, что приводит к поздней диагностике и госпитализации. Трудности диагностики, раннее вовлечение в патологический процесс желудочков и вещества мозга, низкая биодоступность возбудителя для антибиотиков, частая резистентность к антибиотикам, применяемым в эмпирической терапии БГМ, объясняют длительность лечения и высокую летальность при ЛМ. Поэтому при подозрении на БГМ в комплекс диагностических исследований необходимо, особенно у больных ВИЧ-инфекцией и при наличии анамнестических данных о возможных нарушениях в системе иммунитета, включать бактериологическое исследование и ПЦР крови и СМЖ для обнаружения листерий, а также дополнительное исследование уровня лактата и D-димер в СМЖ. При 2-3-значном цитозе смешанного характера, повышение уровней лактата >5,0 ммоль/л, D-димер >1000 нг/мл, белка >1,2 г/л являются надежными критериями наличия БГМ, включая листериозный. При подозрении на листериоз ЦНС стартовую терапию следует проводить тремя препаратами разных групп (защищенные пенициллины, фторхинолоны, рифампицин, меропенем, линезолид). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M V Nagibina

Evdokimov State Medical Stomatological University department of infectious diseases and epidemiology

Email: infektor03@gmail.com
Moscow, Russia

Yu Ya Vengerov

Evdokimov State Medical Stomatological University department of infectious diseases and epidemiology

Moscow, Russia

O A Tishkevich

Infectious clinical hospital №2

Moscow, Russia

T Yu Smirnova

Infectious clinical hospital №2

Moscow, Russia

L B Baikova

Infectious clinical hospital №2

Moscow, Russia

T S Svistunova

Infectious clinical hospital №2

Moscow, Russia

G E Ryzhov

Evdokimov State Medical Stomatological University department of infectious diseases and epidemiology

Moscow, Russia

S V Matosova

Central Research Institute of epidemiology

Moscow, Russia

N A Tsvetkova

Infectious clinical hospital №2

Moscow, Russia

V D Sadykova

Infectious clinical hospital №2

Moscow, Russia

References

Supplementary files