Analysis of the impact of vaccination of pneumococcal infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease in combination with diabetes

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одна из ведущих причин заболеваемости и смертности населения в современном обществе, которая представляет существенную экономическую и социальную проблему, являясь причиной большого количества визитов к врачу, обращений в отделение неотложной помощи и госпитализаций, и пока не имеет тенденции к улучшению [1]. Коморбидность при ХОБЛ - актуальная проблема современной медицины. В последние годы отмечается рост распространенности сочетания ХОБЛ и сахарного диабета (СД) вследствие увеличения продолжительности жизни населения и возрастания частоты этих заболеваний с возрастом. По данным различных авторов, сочетание ХОБЛ и СД встречается от 2 до 35,8% [2, 3]. Распространенность СД в последние десятилетия приобрела характер эпидемии, в том числе и в Российской Федерации: по данным Государственного регистра больных СД (по обращаемости в лечебные учреждения), на январь 2016 г. насчитывалось около 4,3 млн человек, из которых 3,9 млн (90,7%) были с СД типа 2 [4]. Медико-социальная значимость данного заболевания определяется, прежде всего, развитием тяжелых осложнений, которые приводят к ранней инвалидизации, ухудшению качества и сокращению продолжительности жизни, а также к высокой смертности. Одной из важнейших причин декомпенсации и смертности больных СД остаются инфекционные заболевания, в том числе пневмония. Многочисленные исследования подтверждают высокий риск развития пневмонии у пациентов с СД по сравнению с общей популяцией [5]. Доказано, что у пациентов с длительностью диабета более 10 лет повышается риск развития пневмонии [относительный риск (ОР) 1,37; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,28-1,47]. Метаболическая декомпенсация диабета также является фактором риска развития пневмонии у лиц с СД, причем при уровне гликозилированного гемоглобина (HbA1c) менее 7% ОР значительно ниже, чем для пациентов с уровнем HbA1c ≥9% [5]. Риск смерти от пневмонии был особенно высок у пациентов с уровнем HbA1c >7,5% и при отягощенном семейном анамнезе. При этом другие факторы, а именно индекс массы тела, возраст, коморбидные заболевания, так значимо не повышали риск смерти от пневмонии [6]. В одном из исследований смертность была выше у пациентов с СД с плохим гликемическим контролем, которых госпитализировали с обострением ХОБЛ [7, 8]. В условиях хронической гипергликемии выявляются изменения в иммунной системе. Наиболее важными представляются три фактора: продукция и функции ключевых факторов иммунной защиты, в частности полиморфно-ядерных нейтрофилов, которые при СД снижают свою активность в связи с гипергликемией; различные осложнения СД, в том числе сосудистые, препятствуют нормальному функционированию иммунной системы и усиливают воспалительные системные проявления, связанные с инфекциями; нейрогуморальные поломки делают организм малочувствительным к изменениям, связанным с начинающейся инфекцией, а симптомы воспаления становятся заметными, когда она оказывается достаточно выраженной [9, 10]. Изменения в иммунной системе усугубляются в условиях хронической гипергликемии. Недостаточный метаболический контроль приводит к снижению концентрации иммуноглобулина (Ig) G и IgA, фракции С4В комплемента, общего числа Т-лимфоцитов, CD4, CD8, CD16, CD25 [11-13]. При превышении гипергликемии >11,1 ммоль/л отмечается дисфункция лейкоцитов [11]. Количественные и функциональные нарушения Т- и В-клеточного иммунитета, моноцитов сохраняются в течение последующих за кетоацидозом 3 нед, что обусловливает риск присоединения коморбидных инфекций, особенно во время пребывания в стационаре [13]. В условиях гипергликемии некоторые микроорганизмы повышают свою патогенность [14]. Считается, что пневмококковая инфекция возникает при плохо контролируемом уровне глюкозы, поэтому между уровнем глюкозы и фатальным результатом инфекций у пациентов, страдающих СД, существует корреляционная зависимость [15, 16]. Снижение гипергликемии улучшает число и функцию лимфоцитарного и моноцитарного звена [10, 17]. За последние годы в мире в целом и в Российской Федерации в частности накоплен достаточный опыт вакцинации против пневмококковой инфекции у детей с СД, который доказал клиническую, иммунологическую, фармакоэкономическую эффективность вакцинации у данной категории [18-21]. В Российских алгоритмах специализированной помощи больным СД нет четких рекомендаций по вакцинации против пневмококковой инфекции [4]. Однако в Российских Федеральных клинических рекомендациях по вакцинации взрослых против пневмококковой инфекции пациенты с СД отнесены к группе риска по развитию тяжелой пневмококковой инфекции и им рекомендовано проведение вакцинации [22-24]. Наиболее масштабным проектом по изучению эффективности пневмококковой конъюгированной 13-валентной вакцины (ПКВ-13) среди взрослого населения является двойное слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование CAPiTA, в которое вошли 84 496 пациентов старше 65 лет [25, 26]. По итогам данного исследования предпринят ретроспективный анализ результатов, касающихся иммунокомпетентных пожилых людей с факторами риска - хронические заболевания сердца, респираторные заболевания, СД [27]. Как оказалось, эффективность вакцинации ПКВ-13 была значительно выше среди пациентов с СД по сравнению с лицами без диабета. Эффективность вакцинации у пациентов с СД составила 89,5% (95% ДИ 65,5-96,8) по сравнению с 24,7% (95% ДИ 10,4-48,7) у лиц без диабета [27]. Такого повышения эффективности вакцинации не наблюдалось у пациентов с сердечно-сосудистыми, респираторными заболеваниями, курением или наличием других факторов риска [27]. Целью настоящего исследования явилась проспективная оценка клинической эффективности вакцинопрофилактики ПКВ-13 у больных с изолированным течением ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ с СД типа 2 в течение 3 лет. Материалы и методы В исследование включено 309 пациентов с изолированным течением ХОБЛ и в сочетании с СД, госпитализированных в 2013-2015 гг. в ГБУЗ «Областная клиническая больница №4», и амбулаторные больные, которые наблюдались в городском пульмонологическом центре (г. Челябинск). Из пациентов, включенных в исследование, сформировали 3 группы: 1-я группа - пациенты с изолированным течением ХОБЛ (n=129, средний возраст 67,95 года), 2-я - пациенты с ХОБЛ в сочетании с СД типа 2 (n=76, средний возраст 64,72 года). В качестве контроля сформирована 3-я группа, которую составили больные ХОБЛ без вакцинации (n=104, средний возраст 67,49±7,44 года). Диагноз ХОБЛ выставлен на основании критериев постановки диагноза в соответствии с GOLD (2011). Диагноз СД типа 2 устанавливался в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ; 1999-2013), клиническими рекомендациями «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (5-й выпуск, 2011) на основании клинико-лабораторного обследования. Всем больным проведены клинические и инструментальные исследования: пульсоксиметрия, спирография с помощью аппарата Microlab (MicroMedical Ltd., Великобритания), бодиплетизмография на аппарате Master Screen Body (Erich Jaeger, Германия), тест с 6-минутной ходьбой для оценки толерантности к физическим нагрузкам. Степень выраженности одышки определяли при помощи модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета (modified British Medical Council - mMRC) в баллах от 0 до 4, степень влияния ХОБЛ на качество жизни изучалась при помощи комплексной оценки симптомов САТ-теста (COPD Assessment Test). Исследование уровней глюкозы в крови, гликированногогемоглобина (HbA1c), показателей липидного профиля проводилось с помощью биохимического анализа венозной крови по стандартной методике. Проводился анализ частоты развития обострений ХОБЛ, в том числе тех, которые требовали госпитализации, и количества пневмоний, а также развития декомпенсации СД. Для вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции использовалась ПКВ-13. Для статистической обработки полученных данных использовали программу «Statistica» для Windows 7. При анализе связей внутри групп применяли парный коэффициент корреляции Пирсона. Впервые материалы данного исследования использованы и опубликованы авторами в статье «Анализ влияния вакцинации против пневмококковой инфекции на течение коморбидной патологии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и хронической сердечной недостаточностью» в журнале «Терапевтический архив» 2018; 90(8). Результаты и обсуждение В представленном материале группы пациентов сопоставимы по возрастному составу и продолжительности ХОБЛ, однако в группе с сочетанным течением ХОБЛ и СД преобладали более тяжелые формы бронхиальной обструкции (табл. 1). Длительность СД составила 10,23±2,72 года. Основными оцениваемыми параметрами являлись частота обострений и их продолжительность, развитие пневмоний; оценка функциональных показателей [объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)], влияние на клинические показатели, преимущественно одышку, и качество жизни по изменению суммарного балла САТ-теста, показатели углеводного обмена, липидный профиль, частота эпизодов декомпенсации СД. Исходно в группе пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и СД степень выраженности одышки (по шкале mMRC) была достоверно выше по сравнению с изолированным течением ХОБЛ. После проведения вакцинации отмечается статистически значимое уменьшение тяжести одышки как среди пациентов с ХОБЛ, так и в группе с сочетанием ХОБЛ и СД. В то время как отсутствие вакцинации сопровождалось прогрессированием ХОБЛ, что клинически проявлялось нарастанием одышки (табл. 2). Более тяжелые клинические проявления при сочетанном течении ХОБЛ и СД подтверждаются объективными функциональными показателями: ОФВ1 при коморбидном течении достоверно ниже по сравнению с изолированным течением ХОБЛ (p<0,05). В процессе динамического наблюдения после проведения вакцинации ПКВ-13 на протяжении 3 лет сохраняется тенденция к улучшению бронхиальной проходимости по сравнению с пациентами, не прошедшими вакцинацию. Важной особенностью течения ХОБЛ является неуклонно прогрессирующее течение, которое приводит к значимому снижению качества жизни пациентов [1]. Для оценки качества жизни и степени влияния болезни на повседневную деятельность больного используется САТ-тест. Степень влияния ХОБЛ на качество жизни пациентов достоверно выше в группе с сочетанием заболеваний (p<0,05), что подтверждает, что наличие СД значительно ухудшает качество жизни пациентов с ХОБЛ. При анализе данных применения ПКВ-13 (2012-2015) продемонстрировано, что у пациентов достоверно улучшаются как клинические симптомы (степень одышки) и суммарное влияние на качество жизни (САТ-тест), так и функциональные показатели (ОФВ1). Данная положительная динамика сохраняется в течение всего периода наблюдения (табл. 3). В группе больных ХОБЛ, не прошедших вакцинацию, отмечается прогрессирование заболевания, которое проявляется достоверным нарастанием одышки, снижением функции внешнего дыхания и ухудшением качества жизни. В настоящее время СД рассматривается как один из ведущих факторов риска утяжеления течения ХОБЛ [4]. СД может затруднять ведение пациентов с ХОБЛ, прежде всего при лечении обострений. Течение ХОБЛ в группе пациентов с сочетанной патологией характеризуется высоким числом обострений респираторной патологии и большей длительностью обострений по сравнению с изолированным течением ХОБЛ (р<0,05). После проведения вакцинации ПКВ-13 достоверно сократилось количество обострений в обеих группах, а также существенно уменьшилась их продолжительность как в первый год после проведения вакцинации, так и в последующие 3 года сохраняется тенденция к сокращению частоты и длительности обострений ХОБЛ. Отсутствие вакцинации способствует прогрессированию заболевания вследствие нарастания частоты и продолжительности обострений ХОБЛ (табл. 4). Число госпитализаций, связанных с обострением ХОБЛ, в группе вакцинированных пациентов в первый год после вакцинации сократилось в 3 раза в группе с изолированным течением ХОБЛ и в 2,7 раза среди пациентов при сочетании заболеваний (p<0,05). Таким образом, количество пневмоний в течение 3 лет после проведения вакцинопрофилактики ПКВ-13 статистически значимо снижается, в группе с изолированным течением ХОБЛ количество пневмоний снизилось в 10 раз (p<0,05), а в группе ХОБЛ и СД - в 9,5 раза (p<0,05), в то время как в группе пациентов без вакцинации увеличивается частота госпитализаций и пневмоний (см. рисунок). Показатели углеводного обмена проанализированы в группе с сочетанием ХОБЛ и СД: в течение 3-летнего поствакцинального периода у пациентов не было эпизодов декомпенсации СД, в то время как у 2 пациентов до проведения вакцинации развитие пневмонии сопровождалось развитием кетоацидоза. Высокий уровень HbA1c свидетельствует о длительной декомпенсации углеводного обмена, а данное состояние приводит к иммунодефициту, что повышает риск развития инфекций. Отмечено достоверное улучшение углеводного обмена по показателю гликированного гемоглобина (HbA1c) - значимое улучшение в первый год вакцинации и в течение 3-летнего периода наблюдения (табл. 5). В результате изменений показателей липидного обмена и жесткости сосудистой стенки у больных ХОБЛ уже на ранних стадиях отмечается раннее развитие процессов атерогенеза, что, безусловно, связано с развитием системного воспалительного процесса [28, 29]. Атеросклероз при сочетании ХОБЛ и СД развивается быстрее из-за взаимного негативного влияния. Хроническая гипергликемия поддерживает патологические процессы в эндотелии, что приводит к ранним тяжелым осложнениям СД и ускоряет прогрессирование ХОБЛ [30, 31]. Показатели липидного профиля проанализированы у пациентов с сочетанием заболеваний до и после проведения вакцинации ПКВ-13. Отмечена положительная тенденция в улучшении показателей липидного обмена, что, возможно, свидетельствует о замедлении прогрессирования сосудистых изменений (табл. 6). Обсуждение В настоящее время продолжает активно изучаться коморбидная патология ХОБЛ и СД. Патогенетические механизмы, лежащие в основе высокой распространенности СД при ХОБЛ, все еще остаются неясными и требуют детального изучения. Среди потенциальных механизмов связи этих двух заболеваний рассматриваются хроническое системное воспаление, окислительный стресс, хроническая гипергликемия [31]. Длительная декомпенсация углеводного обмена не только приводит к ранним осложнениям СД, но и ускоряет прогрессирование ХОБЛ. Все эти факторы негативно сказываются на состоянии больных ХОБЛ в сочетании с СД, приводя к ранней инвалидизации и увеличению летальности. Пациенты, страдающие СД, имеют дефекты иммунологической защиты против всех видов микробных инфекций, включая пневмококковые [32]. Сочетанное течение заболеваний характеризуется высокой частотой инфекционных обострений ХОБЛ и ростом пневмоний. СД предрасполагает к назофарингеальной колонизации пневмококка, что повышает риск развития инвазивных пневмококковых инфекций [32]. Чем дольше длительность заболевания с недостаточным гликемическим контролем гликемии, тем выше риск развития пневмококковых инфекций [32]. В ряде исследований эффективности вакцинации против пневмококковой инфекции у детей с СД типа 1 продемонстрировано снижение заболеваемости инфекциями респираторного тракта и уменьшение частоты декомпенсаций углеводного обмена, что косвенно может свидетельствовать о том, что инфекции и являются одной из основных причин декомпенсаций [33, 34]. В исследовании Г.Л. Игнатовой и соавт. (2015) убедительно показано, что включение вакцинопрофилактики ПКВ-13 в план ведения пациентов с ХОБЛ позволяет уменьшить выраженность одышки, улучшить функциональные показатели и снизить риск развития таких неблагоприятных событий, как обострения ХОБЛ и развитие пневмоний [35]. Применение вакцинопрофилактики ПКВ-13 у пациентов с СД активирует Т-зависимый иммунный ответ, способствует формированию долговременной иммунологической памяти, повышая интенсивность вторичного иммунного ответа, а также принимая во внимание данные исследования CAPiTA, которые подтверждают высокую эффективность конъюгированной вакцины у пациентов с СД, можно утверждать, что ПКВ-13 имеет большой потенциал для формирования полноценной защиты в группах риска возникновения пневмококковых инфекций. Заключение На основании проведенного анализа клинической эффективности применения ПКВ-13 у пациентов с ХОБЛ в сочетании с СД можно сделать заключение, что наличие СД усугубляет тяжесть состояния больных ХОБЛ, что проявляется более тяжелыми клиническими симптомами, высокой частотой и длительностью обострений ХОБЛ, большим количеством пневмоний. После проведения вакцинации ПКВ-13 уменьшаются респираторные симптомы, улучшаются функциональные показатели как при сочетании ХОБЛ и СД, так и при изолированном течении ХОБЛ. Использование вакцинации ПКВ-13 достоверно снижает число и уменьшает длительность обострений ХОБЛ, в 10 раз снижается количество пневмоний. Вакцинация ПКВ-13 у пациентов с ХОБЛ и СД способствует компенсации углеводного обмена, улучшает показатели липидного профиля.

About the authors

G L Ignatova

South Ural State Medical University Department of Therapy Institute of Additional Professional Education

Chelyabinsk, Russia

E V Blinova

South Ural State Medical University Department of Therapy Institute of Additional Professional Education

Chelyabinsk, Russia

V N Antonov

South Ural State Medical University Department of Therapy Institute of Additional Professional Education

Email: ant-vn@yandex.ru
Chelyabinsk, Russia

I V Grebneva

South Ural State Medical University Department of Therapy Institute of Additional Professional Education

Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files