Diabetes mellitus and chronic liver diseases. Part 1: general mechanisms of etiology and pathogenesis

Full Text

АБП - алкогольная болезнь печени ГРС - гепаторенальный синдром ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома ДИ - доверительный интервал ЖК - жирные кислоты ИЛ - интерлейкин ИР - инсулинорезистентность ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности ЛС - лекарственные средства НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ - неалкогольный стеатогепатит ОР - относительный риск ПН - печеночная недостаточность СД - сахарный диабет СД2 - сахарный диабет 2-го типа СЖК - свободные жирные кислоты ТГ - триглицериды ФНО-α - фактор некроза опухолей-α ХЗП - хронические заболевания печени ЦП - цирроз печени HbA1c - гликированный гемоглобин HBV - вирус гепатита В HCV - вирус гепатита С IDF - Международная диабетическая федерация Сахарный диабет (СД) и хронические заболевания печени (ХЗП) являются актуальными медико-социальными проблемами мирового здравоохранения в связи с широкой распространенностью, хроническим течением, сохраняющейся тенденцией роста числа больных и их высокой инвалидизацией. Учитывая быстрые темпы распространения данных патологий, эксперты Международной диабетической федерации (IDF) прогнозируют увеличение количества больных СД к 2045 г. до 629 млн [1], а частоту встречаемости различных ХЗП, в особенности вирусных гепатитов В и С, в 2 раза, что в целом составит приблизительно 400 млн человек [2]. C середины 50-х годов прошлого века в мировой практике стали уделять большое внимание проблеме СД у больных ХЗП. В странах Европы и США у больных с ХЗП выявлена достоверно более высокая по сравнению с общей популяцией частота различных нарушений углеводного обмена. Распространенность СД у пациентов с различными ХЗП широко варьирует в зависимости от этиологии, степени поражения печени и методов диагностики. Зарегистрированная частота нарушенной толерантности к глюкозе у больных с ХЗП колеблется от 60 до 80%, а СД - от 20 до 60% [3]. Влияние СД на печень достаточно изучено. Известно, что декомпенсация углеводного обмена способствует нарушению функции гепатоцитов, снижению запасов в них гликогена, накоплению липидов, что ведет к жировому гепатозу и стеатогепатиту. Однако результаты последних исследований говорят и о возможности нарушения гомеостаза глюкозы и возникновения СД вследствие некоторых ХЗП [3-6]. Взаимосвязь нарушений углеводного обмена и ХЗП Основной путь прогрессирования ХЗП, независимо от этиологического фактора, приводящего к ее повреждению, - это процесс фиброгенеза, который происходит вследствие избыточного накопления всех основных видов внеклеточного матрикса (коллагена, неколлагеновых гликопротеинов, гликозаминогликанов, протеогликанов, эластина). Нарушается обмен веществ между гепатоцитом и синусоидальной кровью (капилляризация синусоидов), формируются порто-венозные шунты, нарушающие перфузию синусоидов, что ведет к развитию портальной гипертензии и связанных с ней осложнений. Наконец, продолжающаяся пролиферация гепатоцитов в условиях разрастания соединительной ткани и измененного микроокружения предрасполагает к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Таким образом, универсальная цепь патогенетических событий при ХЗП такова: острый гепатит - хронический гепатит - цирроз печени (ЦП) - ГЦК. Ключевую роль в развитии нарушений углеводного обмена при ХЗП играет инсулинорезистентность (ИР). Механизм ее формирования сложен и является результатом взаимодействия многочисленных метаболических, генетических и внутриклеточных факторов, основными из которых являются: оксидативный стресс, воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума, действие церамидов, дисбаланс гепатокинов [7-10]. В последнее время появляется все больше данных о том, что подобные процессы характерны и для ряда ХЗП. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo продемонстрировано, что оксидативный стресс и ассоциированное повреждение, воспалительные реакции могут выступать общим механизмом патогенеза фиброза печени и, соответственно, многих форм ХЗП [3, 11, 12]. Ведущую роль в развитии ИР при заболеваниях печени играет процесс воспаления, а именно - действие провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8. Ключевое значение принадлежит ФНО-α [13-15], который, по данным клинических исследований, опосредует все этапы развития ХЗП [14, 15]. Последовательное высвобождение из митохондрий, являющихся важной мишенью для сигналов ФНО-α, активных форм кислорода, цитохромоксидазы и других факторов ведет к оксидативному стрессу [16]. Возможна активация церамид-зависимого механизма развития ИР, направленного на ингибирование протеинкиназы В (Akt) [17]. Развитие ИР при ХЗП вследствие стресса эндоплазматического ретикулума происходит из-за выраженной гипоксии гепатоцитов, что характерно для поздних стадий ХЗП и обусловлено декомпенсированным ЦП. Активно рассматривается роль гепатокинов - гормонов, синтезируемых печенью, - как потенциальных медиаторов ИР при некоторых ХЗП. Гепатокины, секретируясь, действуют аутокринно и паракринно на гепатоциты, а также оказывают эндокринный эффект, действуя на отдаленные ткани-мишени, включая скелетную мускулатуру, жировую ткань, сосуды, поджелудочную железу. Нарушение продукции гепатокинов связано с процессом воспаления, развитием стеатоза и снижением белково-секреторной функции печени. Повышенный внутрипеченочный уровень триглицеридов индуцирует изменения в транскрипции гепатокинов и процессинге в эндоплазматическом ретикулуме, что ведет к сниженной секреции одних гепатокинов и повышенной секреции других. Представленные эффекты в сумме ведут к развитию ИР, эктопической аккумуляции жира, воспалению [9, 18]. Вирусные гепатиты Хронические вирусные гепатиты представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему в связи с широким распространением, высокой частотой встречаемости среди лиц молодого возраста и играют значительную роль в формировании ЦП и ГЦК. В настоящее время накапливается все больше данных, подтверждающих роль вирусных гепатитов в развитии нарушений углеводного обмена. Результаты научных работ последних лет свидетельствуют о наибольшей роли в данном процессе вирусов гепатита В (HBV) и С (HCV) [3, 19-22]. По мнению J.F. Huang и соавт., СД является одним из метаболических проявлений данных инфекций [21]. По данным исследования NANHES III, HCV-инфекция ассоциируется с трехкратным увеличением риска развития СД [23]. Это подтверждается также в работе Н. Knobler и соавт. [24]: частота дебюта СД среди пациентов с HCV-инфекцией и без нее составила 33 и 5,6% соответственно. В основе формирования ИР при HCV и HBV лежат процесс воспаления и действие ФНО-α. Известно, что вирусные гепатиты сопровождаются выраженным воспалительным ответом, который, как сказано ранее, играет ключевую роль в развитии ИР [19, 25]. Описан и другой возможный механизм нарушения гомеостаза глюкозы, связанный с изменением функции и/или уменьшением количества глюкозного транспортера GLUT4 - белка, обеспечивающего перенос глюкозы внутрь клетки, - под влиянием HCV [26]. Более того, HCV и HBV могут оказывать прямое повреждающее действие на мембрану β-клеток, поджелудочной железы, вызывая ее деструкцию или изменение антигенных свойств, что сопровождается лимфоидной инфильтрацией, деструкцией островков Лангерганса, приводя в конечном результате к инсулиновой недостаточности и развитию СД, требующего назначения инсулина [27, 28]. Неалкогольная жировая болезнь печени Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым распространенным ХЗП и приняла масштаб эпидемии. Развитие НАЖБП тесно связано с ожирением и ИР, поэтому распространенность данного заболевания среди пациентов с ожирением, нарушением липидного обмена и СД 2-го типа (СД2) достаточно велика. ИР присутствует у 66-83% пациентов с НАЖБП. Частота НАЖБП среди пациентов с СД2, по данным разных исследований, составляет 50-80%. В развитии НАЖБП выделяют несколько этапов, начиная от жирового гепатоза без признаков воспаления до развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ЦП. Патогенез прогрессирования заболевания от стеатоза до фиброза и цирроза представлен в виде теории «множественных ударов» (см. рисунок). Гиперинсулинемия, вызванная ИР, приводит к избыточному липогенезу de novo в печени и нарушенному ингибированию липолиза в жировой ткани, что, в свою очередь, влечет за собой избыточное поступление свободных жирных кислот из жировой ткани в печень. После накопления в печени жирных кислот она становится более восприимчивой к действию последующих «ударов», приводящих к печеночному повреждению и прогрессированию до стадии НАСГ с фиброзом или без него. К этим «ударам» относятся оксидативное повреждение, апоптоз гепатоцитов, активация профиброгенных факторов, дисрегуляция адипокинов и активация звездчатых клеток печени [9]. Учитывая значимое сочетание НАЖБП с ИР и другими компонентами метаболического синдрома, данная нозология длительное время рассматривалась как печеночное проявление метаболического синдрома. Однако такое суждение сейчас устарело: НАЖБП можно рассматривать как ранний предиктор и решающий фактор в развитии СД и других клинических проявлений метаболического синдрома [6, 9, 20], при этом риск развития СД2 варьирует в зависимости от тяжести НАЖБП [29]. Это нашло подтверждение в работе R.V. Shah и соавт.: НАЖБП, диагностированная по данным компьютерной томографии, независимо ассоциирована с двукратно повышенным риском развития СД2 [30]. ИР при НАЖБП имеет свои особенности. Помимо внутриклеточных механизмов, описанных ранее, для данного заболевания характерен липид-зависимый механизм развития ИР. Эктопическое накопление липидов в гепатоцитах повышает уровень диацилглицеридов, являющихся активаторами «новых» протеинкиназ, которые нарушают сигнализацию от рецептора инсулина внутрь клетки [31]. Гемохроматоз Гемохроматоз представляет собой болезнь «накопления», вызванную перегрузкой организма железом и его отложением в печени, сердце, эндокринных органах, коже и суставах. Выделяют первичный (наследственный) и вторичный гемохроматоз (в результате избыточного приема железа, бета-талассемии, ХЗП, влияющих на обмен железа) [32, 33]. Различные нарушения углеводного обмена выявляются у 50-85% пациентов с гемохроматозом, при этом риcк развития СД на 65% выше, чем у здоровых людей. Патогенетические механизмы взаимосвязи этих состояний активно изучаются. В результате избыточного поступления железа в клетки печени и поджелудочной железы происходит истощение их лизосомальной активности, что в дальнейшем ведет к угнетению (изменению) метаболизма клеток, митотической активности, смерти клеток путем апоптоза. Это постепенно приводит к ЦП и развитию ИР, в случае токсического воздействия избыточного железа возможно и прямое повреждение β-клеток поджелудочной железы, ведущее к инсулиновой недостаточности, развитию СД [32, 34]. Большое внимание в последние годы уделяется роли наиболее часто встречающихся при гемохроматозе мутаций C282Y и H63D HFE-гена в развитии СД. Так, по данным исследования D.K. Moczulski и соавт., наличие мутаций C282Y является фактором риска развития СД2 [относительный риск (ОР) 3; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-17,3], H63D - диабетической нефропатии (ОР 1,5; 95% ДИ 1-2,1) [35]. Результаты другой работы [36] продемонстрировали связь СД1 и C282Y (ОР 4,6; 95% ДИ 2,0-10,1). Выдвинуты предположения о возможности выявления данных мутаций в качестве маркера развития СД у пациентов с гемохроматозом [34-36]. Алкогольная болезнь печени Алкогольная болезнь печени (АБП) - клинико-морфологическое понятие, включающее несколько вариантов повреждения паренхимы печени вследствие злоупотребления алкоголем - от стеатоза до алкогольного гепатита (стеатогепатита), что в конечном итоге приводит к развитию фиброза, ЦП и ГЦК [37]. В 38% случаев АБП сопровождается различными нарушениями углеводного обмена, в 44% - диагностируется СД. Диабетогенные эффекты алкоголя включают непосредственное токсическое воздействие на β-клетки поджелудочной железы, ингибирование секреции инсулина и развитие ИР, ожирение, обусловленное высокой калорийностью алкоголя, а также нарушение функции печени [3, 38, 39]. В экспериментальных исследованиях продемонстрированы уменьшение объема поджелудочной железы и атрофия β-клеток у крыс, подвергавшихся хронической алкогольной интоксикации [39]. Помимо изучения возможных патогенетических механизмов влияния алкоголя на развитие СД, большое внимание уделяется и практической составляющей их взаимосвязи. Так, в проспективном исследовании [40], целью которого было определить риск возникновения СД2 при потреблении алкоголя, показано, что употребление его в дозе >270 г в неделю в 2 раза повышает риск заболевания СД2 по сравнению с дозой 60-120 г в неделю. Что касается вида алкогольного напитка, то риск развития СД2 у мужчин среднего возраста, употребляющих крепкие алкогольные напитки, на 80% выше по сравнению с мужчинами, употребляющими слабоалкогольные напитки. Потенциальную опасность для больных, страдающих СД, могут представлять гипогликемические эффекты алкоголя на фоне приема некоторых сахароснижающих препаратов и инсулина [41]. Многочисленные исследования демонстрируют значительное снижение уровня гликемии при употреблении даже небольших доз алкоголя. Поэтому пациентам с СД рекомендована коррекция сахароснижающей терапии в случае употребления алкоголя. Цирроз печени ЦП, по определению Всемирной организации здравоохранения, - это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры органа с образованием узлов. ЦП классифицируется в зависимости от морфологических изменений печени, этиологического фактора и выраженности печеночной недостаточности (ПН). Для оценки тяжести состояния больных с ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (см. таблицу), согласно которой классы А, В, С соответствуют легкой, умеренной, тяжелой ПН [42, 43]. ЦП представляет собой финальную стадию ряда ХЗП. Поэтому патогенетические механизмы его влияния на углеводный обмен определяются первичным заболеванием. ЦП характеризуется выраженной гипоксией гепатоцитов, что приводит к интенсификации реакции воспаления путем активации индуцируемого гипоксией фактора-1 (англ. Hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1), который контролирует продукцию провоспалительных белков и хемокинов клетками жировой ткани [13]. В конечном счете, это усиливает все вышеописанные внутриклеточные механизмы, приводящие к ИР [3, 13]. Особенностью пациентов с ЦП является выраженное снижение функций печени, что влияет на фармакокинетику лекарственных средств (ЛС), в результате чего обычные дозы ЛС с печеночной экстракцией обладают высоким риском передозировки и могут вызывать тяжелый токсический эффект. Остается неясной этиология первичного билиарного ЦП. Обсуждается значение генетической предрасположенности, иммунных нарушений, бактериальных, вирусных и других агентов. Связь первичного билиарного ЦП и СД практически не изучена, в основе ее, вероятно, также лежит ИР. Особенности диагностики и лечения СД у пациентов с ХЗП Особенности клинической картины СД у пациентов с ХЗП В настоящее время СД в исходе повреждения печени, согласно современной классификации ведущих медицинских ассоциаций США, Европы и России, не выделяют в отдельную форму, однако «гепатогенный СД» имеет некоторые особенности: 1) реже ассоциируется с такими факторами, как возраст, индекс массы тела и семейный анамнез СД; 2) реже ассоциируется с микро- и макрососудистыми осложнениями; 3) чаще ассоциируется с гипогликемическими эпизодами в результате нарушения функции печени [44]. Особенности некоторых лабораторных показателей и метаболизма ЛС у больных с ХЗП Применение стандартных методов для оценки состояния углеводного обмена у больных с ХЗП имеет некоторые особенности. Гликированный гемоглобин (HbA1c). Уровень HbA1c у пациентов с ХЗП не всегда достоверно отражает состояние углеводного обмена. При его определении необходимо учитывать факторы, влияющие на продолжительность жизни эритроцитов: нарушения обмена железа, заболевания системы крови, гиперспленизм, прием препаратов, влияющих на систему кроветворения (например, рибавирин снижает продолжительность жизни эритроцита до 40 дней). Фруктозамин является усредненным по времени интегральным показателем концентрации глюкозы крови за 3 нед, предшествующие измерению. Представляет собой совокупность гликированных белков плазмы, основную часть которых составляет гликированный альбумин. Определение состояния углеводного обмена по данному показателю рекомендовано пациентам с легкой и умеренной ПН / компенсированным и субкомпенсированным ЦП по Child-Pugh. Тяжелая ПН характеризуется снижением синтетической функции печени, что приводит к гипопротеинемии, к гипоальбуминемии, что ведет к снижению уровня фруктозамина. Уровень фруктозамина не зависит от эритроцитов и отражает состояние углеводного обмена за время, которое соответствует периоду полувыведения альбумина, поэтому его определение у пациентов с сопутствующими ХЗП предпочтительнее, однако необходимо принимать во внимание уровень общего белка, альбумина в сыворотке крови. Самоконтроль гликемии с помощью глюкометров, систем непрерывного мониторинга рекомендован всем пациентам с СД независимо от сопутствующей патологии, его частота зависит от типа СД, получаемой терапии [6]. Еще одной особенностью пациентов с патологией печени, которую необходимо учитывать при назначении медикаментозной терапии, является риск развития гепаторенального синдрома (ГРС) - функциональной почечной недостаточности, протекающей без органических изменений почек. Клиническая картина ГРС определяется сочетанием симптомов острой почечной недостаточности с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипертензией: характерны жажда, апатия, слабость, увеличение живота в объеме, снижение артериального давления, возможно нарастание желтухи, олигурия. Изменения в мочевом осадке при ГРС могут быть минимальны и обнаруживаться редко [45, 46]. Международное общество по изучению асцита для установления диагноза ГРС рекомендует использовать следующие критерии [47]: • ЦП с асцитом; • креатинин сыворотки крови выше 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); • не отмечается снижения сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) после двухдневной отмены диуретической терапии и введения жидкости с альбумином (рекомендуемая доза альбумина 1 г/кг в сутки до максимальной дозировки 100 г/сут); • отсутствие других причин для развития почечной недостаточности (шок, сепсис, уменьшение объема циркулирующей плазмы, использование нефротоксичных лекарств); • исключены паренхиматозные заболевания почек при наличии протеинурии >500 мг/сут, микрогематурии (>50 эритроцитов в поле зрения) и/или изменений почек при ультрасонографии. Для постановки диагноза необходимо наличие всех критериев. Обязательно принимать во внимание возможное сочетание ГРС с другой патологией почек, которая не обусловливает в данный момент тяжесть состояния пациента, например диабетической нефропатией. Ранее «золотым стандартом» диагностики почечной недостаточности у пациентов с ЦП являлось определение уровня сывороточного креатинина. Однако в настоящее время установлено, что сывороточный креатинин у больных с декомпенсированным ЦП и асцитом не отображает истинной скорости клубочковой фильтрации. Очевидно, это происходит из-за нарушения образования креатинина из креатина в ткани печени, в результате чего в биохимическом анализе крови определяется более низкий показатель сывороточного креатинина по отношению к фактической скорости клубочковой фильтрации. Нефрологами определено понятие острого повреждения почек как относительный прирост к абсолютному повышению креатинина в сыворотке крови у пациентов с заболеванием почек. На Международном конгрессе по изучению печени (2014) рекомендовано пользоваться этим же подходом в диагностике острого повреждения почек у пациентов с ЦП. Наименьшим повышением уровня сывороточного креатинина, которое способно отразить значительное снижение выживаемости, принято считать 26,4 мкмоль/л в течение 48 ч [48, 50]. Заключение Практически все заболевания печени сопровождаются нарушением углеводного обмена. Существует сильная патогенетическая взаимосвязь нарушений углеводного обмена и ряда ХЗП. Описаны механизмы, провоцирующие метаболические и аутоиммунные нарушения при развитии различных ХЗП, приводящие к стеатозу, ИР, нарушению толерантности к глюкозе и развитию СД. В целом, ключевая роль в развитии нарушений углеводного обмена принадлежит ИР. Механизм ее формирования сложен и является результатом взаимодействия многочисленных метаболических, генетических и внутриклеточных факторов, понимание которых будет способствовать поиску биомаркеров заболевания и мишеней для медикаментозной терапии. Имеются определенные особенности диагностики нарушений углеводного обмена у больных с ХЗП, что необходимо учитывать при лечении данных пациентов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Z A Kalmykova

Endocrinology Research Centre

Email: zilya.kalmykova@gmail.com
Moscow, Russia

I V Kononenko

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

A Yu Mayorov

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

References

Supplementary files