Glycemic control in patients with diabetes mellitus on hemodialysis

Full Text

ГА - гликированный альбумин ГД - гемодиализ ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1 ДПП-4 - дипептидилпептидаза-4 ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ЗПТ - заместительная почечная терапия ИР - инсулинорезистентность СД - сахарный диабет СД1 - сахарный диабет 1-го типа СД2 - сахарный диабет 2-го типа СКФ - скорость клубочковой фильтрации СМГ - суточное мониторирование гликемии ТПН - терминальная почечная недостаточность ХБП - хроническая болезнь почек HbA1c - гликированный гемоглобин Введение У пациентов с сахарным диабетом (СД) хроническая болезнь почек (ХБП) является одним из ведущих осложнений. По данным Федерального регистра СД, у 23% пациентов с СД 1-го типа (СД1) и у 6,9% пациентов с СД 2-го типа (СД2) регистрируется ХБП, из которых доля пациентов на заместительной почечной терапии (ЗПТ) составляет 13% [1]. Основным видом ЗПТ является программный гемодиализ (ГД). По данным регистра Российского диализного общества, количество больных, получающих терапию ГД, составляет 33,4 тыс. человек [2], 13,8% из них - пациенты с СД [1]. ГД - это способ очистки крови от уремических токсинов и избытка жидкости, накапливающихся в организме при снижении фильтрационной и выделительной функций почек. Процесс очистки крови основан на законах осмоса и диффузии. Диализатор осуществляет основную функцию почек - фильтрацию, однако вернуть обратно в кровь необходимые организму вещества, подобно реабсорбирующей функции почек, невозможно. Все мембраны обладают практически одинаковой способностью удалять низкомолекулярные соединения, такие как мочевина, креатинин, мочевая кислота, калий, натрий. Учитывая, что поры в диализаторе имеют размеры до 1000 Да, а молекулярная масса глюкозы - 180 Да, во время проведения процедуры ГД возможно изменение уровня глюкозы в крови [3]. Это подтверждают практические данные: многие пациенты с СД, получающие лечение программным ГД, имеют выраженные колебания гликемии во время процедуры ГД, обусловленные влиянием различных факторов. Вследствие этого достижение компенсации углеводного обмена у пациентов с СД, получающих лечение ГД, крайне затруднено. Факторы, влияющие на изменение уровня глюкозы в крови у пациентов на ГД По мере прогрессирования хронической почечной недостаточности отмечается рост резистентности периферических тканей к инсулину. Это связано с действием уремических токсинов (деструкция мышечных белков, нарушение способности миоцитов потреблять глюкозу под действием инсулина, развитие метаболического ацидоза), поддержанием персистирующей воспалительной реакции (что отражается повышением в крови уровней С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-α) [4], развитием вторичного гиперальдостеронизма [5]. После инициации терапии ГД в связи со снижением уровня уремических токсинов и ацидоза инсулинорезистентность (ИР) несколько снижается, но не исчезает полностью, так как сохраняются такие факторы, как хроническое воспаление и вторичный гиперальдостеронизм [4, 5]. Вторичный гиперальдостеронизм - неотъемлемая составляющая ХБП, возникающая в связи с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, конечным продуктом которой является альдостерон. Блокада рецепторов альдостерона приводит к снижению ИР у пациентов с хронической почечной недостаточностью; кроме того, имеется прямая зависимость между уровнем альдостерона и индексом НОМА [5]. Такой феномен, возможно, объясняется вероятным участием альдостерона в передаче сигнала через инсулиновый рецептор внутриклеточным структурам, нарушением калий-зависимого синтеза инсулина бета-клетками поджелудочной железы и инактивацией протеинкиназы, участвующей в синтезе и секреции инсулина [5]. Во время проведения процедуры ГД происходит «утилизация» накопившихся в междиализные дни уремических токсинов. Это приводит к снижению резистентности периферических тканей к инсулину после проведения процедуры ГД, что способствует снижению потребности в инсулине в последующие 24 ч [6]. По данным исследования M.J. Sudha и соавт. (диализат не содержал глюкозу), через 2 ч после процедуры ГД уровень глюкозы в крови снижался в среднем в 7 раз [6]. Подтверждением этого является более раннее исследование E. Sobngwi и соавт., в котором продемонстрировано снижение потребности в базальном инсулине на 25% в последующие 24 ч после проведения процедуры ГД у пациентов с СД [7]. Представленные данные могут указывать на необходимость использования различных доз сахароснижающих препаратов, в особенности инсулина, в диализные и междиализные дни [6]. В связи с тем что процесс ГД основан на законах диффузии и осмоса, а глюкоза имеет низкую молекулярную массу (180 Да), она способна проходить через поры диализатора (размер которых может составлять до 1000 Да). По законам диффузии и осмоса, молекулы движутся из области большей концентрации в область меньшей концентрации. Вследствие этого наблюдаются следующие закономерности: чем выше гликемия перед началом процедуры диализа, тем сильнее снижается уровень глюкозы в крови во время ГД; чем больше содержится глюкозы в диализате, тем медленнее снижается уровень глюкозы в крови, и наоборот, если диализат не содержит глюкозу, снижение уровня глюкозы в крови максимально [4, 8]. В настоящее время в России и в других странах используются диализаты с концентрацией глюкозы 5,5-10,0 ммоль/л, в связи с тем что отсутствие глюкозы в диализате приводит к тяжелым гипогликемиям у пациентов с СД во время процедуры. Учитывая правило градиента концентрации, при ГД с концентрацией глюкозы в диализате 5,5 ммоль/л после проведения процедуры гликемия должна быть не ниже 5,5 ммоль/л, однако это не всегда так. Дело в том, что в норме по мере снижения уровня гликемии происходит активация процессов гликогенолиза и глюконеогенеза для того, чтобы поддержать необходимый уровень глюкозы в крови. Процесс глюконеогенеза может проходить в печени, почках, эритроцитах и клетках моноцитарно-макрофагальной системы. При почечном глюконеогенезе синтезируется около 20% образующейся в организме глюкозы [9]. Важно, что гипогликемия способствует именно почечному глюконеогенезу. Данный процесс происходит в почечной коре, следовательно, при снижении количества клубочков происходит снижение глюконеогенеза, что ведет к недостаточной продукции глюкозы [4]. Кроме того, существует предположение, что во время проведения процедуры ГД изменяется рН эритроцитов и глюкоза поступает внутрь эритроцитов [4]. Прерывистая сущность гемодиализа, приводящая к стремительным изменениям внеклеточного объема жидкости, концентрации растворенных в крови веществ и осмоляльности плазмы, может вести к непредсказуемому результату после введения сахароснижающих средств (прежде всего, инсулина). Считается, что во время проведения процедуры ГД часть инсулина адсорбируется на мембране диализатора. Адсорбция инсулина связана, скорее всего, с электростатическим взаимодействием между мембранами и инсулином, а также с гидрофобными взаимодействиями. Однако у пациентов с СД2 изменение уровня инсулина в плазме во время ГД связано не только с элиминацией инсулина с помощью диализатора, но и с нарушением секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на колебания уровня глюкозы в крови из-за нарушения механизма отрицательной обратной связи [4, 8]. Во время эпизода гипогликемии с целью предотвращения дальнейшего снижения уровня глюкозы в крови происходит выброс контринсулярных гормонов. Важно, что процесс выброса этих гормонов, скорее всего, не заканчивается купированием гипогликемии из-за нарушения работы автономной нервной системы, которая поражается при длительно текущем СД, а продолжается некоторое время, что приводит к отсроченному повышению уровня глюкозы в крови. Такое отсроченное повышение уровня глюкозы в крови называется «гипергликемией, индуцированной ГД». Учитывая тот факт, что гипергликемия развивается после гипогликемии, подобно феномену Самоджи, интенсивный контроль гликемии, способный предугадать имеющуюся тенденцию к снижению уровня глюкозы в крови, может предотвратить возникновение гипогликемических эпизодов во время процедуры ГД и, следовательно, выраженное повышение уровня глюкозы в крови после процедуры ГД [8]. Таким образом, у пациентов с СД при проведении процедуры ГД отмечается тенденция к снижению показателей гликемии вплоть до развития эпизодов гипогликемий, в связи с чем через некоторое время после процедуры ГД отмечается повышение уровня глюкозы крови. Однако, учитывая снижение ИР после проведения процедуры ГД, суммарная потребность в инсулине у пациентов в последующие сутки после процедуры ГД снижается по сравнению с междиализными днями (рис. 1) [4, 8]. Контроль гликемии у пациентов на ГД В настоящее время контроль эффективности проводимой сахароснижающей терапии у пациентов на ГД осуществляется при помощи гликированного гемоглобина (HbA1c), который образуется в результате неферментативной реакции между бета-цепью гемоглобина и глюкозой. Он позволяет оценить среднее содержание глюкозы в крови за 3 мес (период жизни эритроцитов). Учитывая тот факт, что HbA1c образуется путем взаимодействия трех основных составляющих: белка (глобина), железа (гема) и глюкозы, находящихся в крови, изменение концентрации или свойств хотя бы одной из этих составляющих способно привести как к ложному завышению, так и к ложному занижению уровня HbA1c. Причиной возможного ложного завышения уровня HbA1c у пациентов на ГД является неэффективность проводимого ГД, что приводит к накоплению уремических токсинов в крови и возникновению метаболического ацидоза. Воздействие высоких концентраций мочевины на гемоглобин способствует образованию карбоксигемоглобина, который при использовании стандартных лабораторных методик неотличим от HbA1c [10]. Ацидоз способствует гипоксии, а во время гипоксии увеличивается синтез общего гемоглобина, что приводит к увеличению процента HbA1c. Кроме того, уремия и ацидоз способствуют развитию ИР, приводящей к гипергликемии, на фоне которой увеличивается степень гликирования белков, в том числе гемоглобина. Также причинами завышения уровня HbA1c являются гипертриглицеридемия, нелеченая железодефицитная и эподефицитная анемия, дефицит фолатов, которые почти всегда выявляются у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) [11-13]. Причинами возможного ложного занижения уровня HbA1c у пациентов на ГД являются гипогликемии и дефицит белка, обусловленные пониженным питательным статусом; гипогликемии, обусловленные гастропарезом (автономная нейропатия, действие уремических токсинов); гипогликемии вследствие снижения ИР при эффективном ГД; удлинение периода полувыведения инсулина, обусловленное снижением почечной функции, а также уменьшение глюконеогенеза в почках. Некоторые накапливающиеся уремические токсины, такие как соединения гуанидина, могут действовать подобно бигуанидам (снижение ИР) [10, 14]. Также к ложному занижению уровня HbA1c могут приводить хрупкость и лизис эритроцитов, развивающиеся под действием уремических токсинов и процедуры ГД. Анемия и применение средств, стимулирующих эритропоэз, у пациентов на ГД способствуют ускорению эритропоэза и увеличению доли молодых циркулирующих эритроцитов с низким уровнем гликозилирования [14]. Учитывая наличие множества факторов, приводящих к ложному занижению уровня HbA1c, у пациентов на ГД часто отмечается мнимое «улучшение» этого показателя. Состояние, при котором происходит снижение уровня HbA1c <6,0% у пациентов, находящихся на ГД, вне зависимости от эффективности получаемой сахароснижающей терапии, в зарубежной литературе получило название «сгоревший диабет» - «Burnt-Out Diabetes» [10]. По результатам исследования J. Ricks и соавт., треть пациентов, страдающих СД и находящихся на ГД, имеют HbA1c <6,0% [15] (рис. 2). В более позднем исследовании M. Abe и соавт. феномен «сгоревшего диабета» определялся у 20,7%, а при одновременном определении HbA1c и гликированного альбумина (ГА; феномен регистрировался при снижении показателя ГА <16,0%) - у 5,4% [16], что подтверждает ложное занижение HbA1c у пациентов с ТПН. По данным ряда исследований, проводимых в популяции пациентов с СД, получающих лечение программным ГД: DOPPS (n=9201), J. Ricks и соавт. (n=54 757) и JDOPPS (n=2300), зависимость смертности от уровня HbA1c максимальна при HbA1c <6,0% и >9,0%, т. е. носила U-образный характер [15, 17-20]. Таким образом пациенты, получающие ЗПТ программным ГД и имеющие HbA1c около 7,6-7,9%, характеризуются лучшим прогнозом [10]. В связи с этим целевыми показателями HbA1c у таких пациентов выбраны значения 7,5-8,5% [21-23]. Учитывая снижение продолжительности жизни эритроцитов в условиях уремии и метаболического ацидоза, контроль HbA1c у диализных пациентов рекомендуют проводить чаще, чем у пациентов с сохранной и умеренно сниженной функцией почек [8, 21, 22]. В связи с выраженной вариабельностью показателей HbA1c, уровень которого подвержен влиянию большого количества факторов у пациентов, получающих ГД, идет поиск новых маркеров, способных отражать истинное значение уровня гликемии у данных пациентов. В настоящее время имеется два таких маркера: фруктозамин и ГА. Фруктозамин - это кетоамин, который образуется при неферментативном гликировании сывороточных белков (всех белков без исключения, как альбуминов, так и глобулинов). Этот показатель отражает средний уровень глюкозы в крови за 1 мес, однако у пациентов на ГД его рекомендуют исследовать 1 раз в 2 нед [10]. Преимущество этого показателя в том, что такие факторы, как анемия, лечение препаратами, усиливающими гемопоэз, изменение свойств гемоглобина под действием уремии и ацидоза, не оказывают влияния на концентрацию фруктозамина. Однако этот показатель напрямую зависит от уровня белка в крови пациента, поэтому ряд таких состояний, как голодание, системное воспаление, заболевания печени, щитовидной железы, применение глюкокортикостероидов, способны привести к ложному занижению уровня данного показателя. К ложному завышению уровня фруктозамина приводят состояния, сопровождающиеся гиперпротеинемией: воспалительный процесс, дегидратация и гемоконцентрация, некоторые заболевания соединительной ткани (например, системная красная волчанка), злокачественные новообразования, генетические заболевания (макроглобулинемия Вальденстрема) [24, 25]. В настоящее время фруктозамин в рутинной практике не используется из-за отсутствия целевых показателей и сложностей в лабораторной диагностике. Более точным маркером контроля гликемии является ГА, представляющий собой процент фракции альбумина, подвергшегося гликированию. Этот показатель, подобно фруктозамину, оценивает среднее значение уровня глюкозы в крови за 1 мес [10]. Учитывая тот факт, что период полувыведения альбумина составляет 17 дней, у пациентов на ГД рекомендуется исследовать этот параметр 1 раз в 2 нед [8]. Подтверждает большую чувствительность ГА по сравнению с фруктозамином исследование CHOICE-767, по данным которого сделан вывод о том, что колебания уровня белка в крови существеннее сказываются на уровне фруктозамина, чем на уровне ГА. Более того, доказано, что в связи с возможными реакциями между кетоаминами (фруктозамин) и мочевой кислотой, уровень которой часто повышен у пациентов с ХБП, имеется ложное завышение показателя фруктозамина. Также в данном исследовании сделан вывод, что оценка фруктозамина и ГА может быть полезна для определения тактики лечения диабета у пациентов на ГД, так как концентрация этих маркеров имеет прямую связь с развитием сердечно-сосудистых заболеваний [26]. По данным других исследований доказано, что при уровне ГА >23% риск развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается [27], а при уровне ГА >29% увеличивается смертность пациентов на ГД [28]. Однако на данный момент повсеместное определение ГА широко не используется из-за отсутствия обширной доказательной базы возможности использования этого показателя для оценки состояния гликемического контроля и риска заболеваемости и смертности по сравнению с HbA1c. Поэтому на данный момент единственно возможным показателем контроля гликемии остается HbA1c, который предпочтительно оценивать у пациентов на ГД 1 раз в 1-2 мес. Сравнительная характеристика основных показателей гликемического контроля представлена в табл. 1 [10-14, 24, 25]. Суточное мониторирование гликемии В связи с тем что у пациентов, получающих ГД, имеется выраженная вариабельность показателей HbA1c и на данный момент отсутствует возможность широкого применения в общей практике других показателей контроля гликемии, таких как ГА и фруктозамин, одним из важнейших методов оценки состояния углеводного обмена является суточное мониторирование гликемии (СМГ). Пример использования СМГ у пациента, находящегося на стационарном лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Мнздрава России и получающего ЗПТ с помощью программного ГД, представлен на рис. 3. Традиционно СМГ проводится методом «слепого» контроля, при котором данные о характере изменения гликемии оцениваются ретроспективно на основании полученных значений уровня глюкозы в крови за определенный период времени, что помогает проводить коррекцию инсулинотерапии после уже свершившегося события. Однако это в любом случае позволяет существенно улучшить контроль гликемии у пациентов, получающих ГД, подверженных выраженным колебаниям гликемии. В последнее время появился метод контроля гликемии с использованием системы Flash-мониторинга глюкозы в условиях реального времени. Этот метод позволяет отслеживать тенденции к повышению или снижению гликемии, что помогает предотвратить развитие гипогликемических состояний еще до изменения самочувствия пациента. Учитывая выраженную вариабельность гликемии в диализные дни, для своевременной коррекции дозы инсулина ультракороткого действия и профилактики развития гипогликемических состояний метод Flash-мониторинга глюкозы в реальном времени является наиболее информативным [29, 30]. Кроме того, использование СМГ в сочетании с HbA1c у пациентов с СД, получающих ГД, позволяет более достоверно оценить истинное состояние углеводного обмена, поскольку использование СМГ позволяет уменьшить влияние гипогликемических эпизодов на уровень HbA1c, так как часть гипогликемий удается предотвратить за счет своевременно выявленной тенденции к снижению уровня глюкозы в крови, а часть нераспознаваемых гипогликемий зафиксировать [31]. В исследовании DIALDIAB сравнивалась эффективность самоконтроля гликемии по сравнению с СМГ на протяжении 12 нед у пациентов с СД на ГД. Проведение СМГ в данной когорте пациентов позволило осуществлять более гибкую и своевременную коррекцию инсулинотерапии, что, в свою очередь, приводило к достижению более стабильных показателей гликемии и снижению риска гипогликемических событий [32]. Однако использующиеся в настоящее время сенсоры для СМГ оценивают уровень глюкозы в межклеточной жидкости, в связи с чем данные гликемии, поступающие на прибор, запаздывают на 5-15 мин по сравнению с истинной гликемией [21, 29]. Таким образом, при возникновении гипогликемических эпизодов уровень глюкозы в крови, как правило, ниже, чем на приборе, что необходимо учитывать при купировании гипогликемии, особенно во время процедуры ГД. С другой стороны, некоторые системы мониторинга глюкозы оснащены функцией, способной указывать на тенденцию к росту или снижению уровня глюкозы в крови [29]. Это позволяет заблаговременно скорректировать дозу инсулина ультракороткого действия, предотвратив тем самым развитие гипогликемических или гипергликемических эпизодов. Стабилизация углеводного обмена без увеличения риска гипогликемических состояний при использовании суточного мониторирования гликемии у пациентов на ГД подтверждается в исследовании [31], в котором отмечается снижение уровня HbA1c с 8,4 до 7,6% через 3 мес наблюдения без увеличения количества гипогликемических состояний. Подобные результаты получены и в других исследованиях у пациентов с СД, использующих СМГ в реальном времени [31, 33, 34]. Более того, имеются данные, указывающие на уменьшение количества гипогликемий у пациентов, получающих инсулинотерапию с одновременным использованием СМГ. Так, по данным исследования HypoDe, в группе пациентов с СД1, использующих СМГ, риск гипогликемий снижался на 72% по сравнению с контрольной группой [35]. Таким образом, СМГ несомненно является крайне важным методом контроля гликемии у пациентов с СД на ГД, поскольку позволяет осуществлять своевременную адекватную коррекцию инсулинотерапии, приводя к достижению околоцелевых показателей гликемии и уменьшая количество гипогликемических событий, что в конечном счете влияет на прогноз в указанной когорте пациентов. Однако требуются дополнительные исследования данного метода контроля гликемии в связи с имеющимися ограничениями в использовании существующих в настоящее время систем для СМГ, такими как некоторая отсрочка в получении результатов из-за оценки уровня гликемии в интерстициальной жидкости, а не в плазме, и высокая стоимость метода. Сахароснижающие препараты, использующиеся у пациентов на ГД По мере прогрессирования ХБП ограничивается использование многих сахароснижающих препаратов, имеющих почечный путь элиминации, в связи с их кумуляцией в организме и увеличением риска развития побочных эффектов. Из препаратов сульфонилмочевины у пациентов, получающих ГД, возможно использовать гликвидон, так как, в отличие от остальных представителей данной группы, он выводится из организма через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и не образует слабоактивных метаболитов, способных увеличивать риск гипогликемий при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Действие препаратов сульфонилмочевины основано на стимуляции выброса инсулина бета-клетками поджелудочной железы. У пациентов при прогрессировании ХБП нарушаются процессы элиминации и деградации инсулина, что способствует возникновению и увеличению продолжительности гипогликемических эпизодов. Кроме того, препараты сульфонилмочевины в крови на 95% связываются с белками плазмы, поэтому они не проходят через мембрану диализатора и не удаляются из кровотока при проведении процедуры ГД, что является дополнительным фактором риска развития гипогликемий. Чтобы минимизировать риск гипогликемических эпизодов у таких пациентов, необходимо использовать препараты с короткой продолжительностью действия. Таким препаратом также является гликвидон, его период полувыведения составляет 4-6 ч. Однако недостаточно исследований, оценивающих возможность стабилизации уровня глюкозы в крови у пациентов на ГД, получающих терапию препаратами сульфонилмочевины. Поэтому назначение препаратов данной группы у пациентов на ГД является нежелательным [8, 10, 21]. Схожим механизмом действия с препаратами сульфонилмочевины обладают меглитиниды. Их существенным плюсом является короткая продолжительность действия, равная 3 ч. У пациентов на ГД можно рассмотреть вопрос о назначении репаглинида, так как он метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, которые на 80% выводятся через ЖКТ [8, 21]. Исследований, оценивающих возможность применения репаглинида у пациентов на ГД, не проводилось, однако в литературе имеются данные о нескольких исследованиях, оценивающих фармакокинетику репаглинида на разных стадиях ХБП, указывающих на отсутствие существенного влияния снижения СКФ на клиренс репаглинида [36, 37]. Однако, по данным многоцентрового исследования, в котором оценивалась фармакокинетика репаглинида у пациентов с СД2 на разных стадиях ХБП, у пациентов с ТПН, получающих ЗПТ программным ГД, отмечалось снижение скорости элиминации данного препарата на фоне хорошей переносимости репаглинида и отсутствия увеличения риска возникновения гипогликемических эпизодов. Таким образом, у пациентов на ГД возможно назначение репаглинида в редуцированной дозе, однако опыт применения данного препарата у пациентов на ГД ограничен [36]. Сравнительно новыми представителями сахароснижающих препаратов, лишенных основного побочного действия - развития гипогликемий, являются препараты инкретинового ряда. К ним относятся два основных класса препаратов: агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Эффективность и безопасность терапии инкретинами у пациентов с СД2, получающих ГД, оценивались в небольшом японском исследовании, в котором 10 пациентов с сохранной секрецией инсулина и небольшой потребностью во введении экзогенного инсулина (≤20 ЕД/сут) последовательно получали терапию инсулином 11±0,9 ЕД/сут в течение 7 дней, терапию лираглутидом 0,3 мг/сут, вилдаглиптином 50 мг/сут, алоглиптином 6,25 мг/сут в течение 4-5 дней. Переход от терапии инсулином к терапии инкретинами был эффективным и хорошо переносился. Лираглутид лучше снижал уровень глюкозы в крови, особенно по сравнению с алоглиптином, но риск развития гипогликемий во время процедуры ГД при применении этого препарата выше. Серьезные побочные действия в виде развития тяжелых гипогликемий, кетоацидоза, диспепсии не отмечались. Однако стоит учитывать небольшую выборку и краткосрочный характер исследования [38] (рис. 4). По данным другого японского исследования, ГД не влиял на фармакокинетику лираглутида в дозе 0,6-0,9 мг/сут, так как во время процедуры ГД не изменялась максимальная концентрация препарата в крови, а концентрация препарата в диализате ниже количественного определения [39]. По данным 12-недельного двойного слепого исследования, в котором оценивалась безопасность и эффективность лираглутида в дозе 1,8 мг/сут в зависимости от стадии ХБП, частота развития тошноты и рвоты максимальна в группе пациентов с ТПН. Эти симптомы проходили после редукции дозы препарата [40]. Однако в связи с отсутствием крупномасштабных исследований о безопасности применения лираглутида на поздних стадиях ХБП, его применение ограничено при снижении СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [23]. Ингибиторы ДПП-4 - единственный класс пероральных сахароснижающих препаратов, который можно использовать у пациентов на ГД [10, 21, 41]. Это подтверждается данными исследования, оценивающего эффективность различных ингибиторов ДПП-4 у 200 пациентов, находящихся на ГД и перитонеальном диализе в период с 2008 по 2015 г. [41], а также данными обзора опубликованных клинических исследований в MEDLINE в период с 1966 по 2014 г. [42]. Не существует ограничений в применении какого-либо из препаратов данной группы у пациентов на ГД, однако всем препаратам, кроме линаглиптина, необходима редукция дозы в связи с тем, что все они выводятся почками [42]. Алоглиптин и линаглиптин не фильтруются через мембрану диализатора, поэтому данные препараты могут назначаться вне зависимости от времени проведения процедуры ГД, тогда как такие препараты, как ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин в редуцированной дозе, лучше назначать после процедуры ГД, так как эти препараты проходят через мембрану диализатора [10, 21, 42]. Инсулинотерапия у пациентов на ГД Инсулинотерапия в базис-болюсном режиме с регулярным контролем уровня глюкозы в крови является самым эффективным методом коррекции гликемии у пациентов с СД на ГД [21]. В связи с тем что у пациентов на ГД отмечается высокая вариабельность гликемии, т. е. частые выраженные колебания уровня глюкозы в крови в течение суток с развитием гипогликемий и последующими гипергликемиями, с целью стабилизации показателей углеводного обмена, необходимо проводить инсулинотерапию в базис-болюсном режиме аналогами человеческих инсулинов [8, 21]. Исходя из того что аналоги инсулинов ультракороткого действия начинают действовать уже через 15-20 мин и заканчивают свое действие через 4 ч, имитируя прандиальные выбросы инсулина поджелудочной железой, а аналоги инсулинов длительного действия являются «беспиковыми» или имеют минимальные пики действия, риск возникновения гипогликемий снижается. Так как потребность в инсулине меняется в диализные и недиализные дни, необходимо разделить временной промежуток на три основных периода: 1) период до ГД; 2) период процедуры ГД; 3) период после проведения процедуры ГД. Временной промежуток до проведения процедуры ГД характеризуется большей потребностью в инсулине в связи с увеличением уремических токсинов в крови в междиализный период, следовательно, суточная доза инсулина в этот временной интервал должна быть больше. Во время проведения процедуры ГД рекомендуется ежечасно контролировать уровень глюкозы в крови в связи с постепенным снижением гликемии в процессе ГД с целью предотвращения возникновения эпизодов гипогликемии, которые при несвоевременном купировании приводят к отсроченным гипергликемиям [8, 21]. В период после процедуры ГД снижается ИР, а значит, потребность в инсулине снижается. Это подтверждается данными многих клинических исследований. По данным исследования, в котором принимали участие 28 человек, оценивался уровень глюкозы в крови до проведения процедуры ГД и через 2 ч после. Обнаружено, что уровень гликемии после проведения процедуры ГД снижался на 35,8% по сравнению с уровнем гликемии до ГД [6]. Аналогичное снижение уровней глюкозы в плазме крови отмечено в исследовании Е. Sobngwi и соавт., в котором потребность в инсулине снижалась на 25% в период после ГД [7]. Кроме того, проведен ряд исследований, доказывающих, что уровень глюкозы в крови минимален после 3-го часа процедуры ГД при содержании глюкозы в диализате 5,5 ммоль/л [8, 21]. Подытоживая вышесказанное, можно сделать вывод о том, что главным правилом в инсулинотерапии у пациентов на ГД является недопущение возникновения гипогликемических эпизодов во время процедуры ГД, так как именно гипогликемические события индуцируют последующие, трудно поддающиеся терапии колебания уровня глюкозы в крови. Гипогликемия у пациентов на ГД Гипогликемия - это снижение уровня глюкозы в крови <3,9 ммоль/л. Сама методика проведения процедуры ГД создает предпосылки к постепенному снижению уровня глюкозы в крови. Гипогликемические эпизоды, как правило, возникают после 3-го часа ГД. В связи с тем что процесс фильтрации молекулярных веществ через мембрану диализатора основан на законах осмоса и диффузии, содержание и концентрация глюкозы в диализате будут или увеличивать, или уменьшать риск гипогликемических эпизодов во время процедуры ГД. Так, по данным клинических исследований [43-45], использование диализата без глюкозы или с низким содержанием глюкозы обусловливает высокий риск развития эпизодов гипогликемий во время процедуры ГД. Снижение риска развития гипогликемических событий наблюдают при уровне глюкозы в диализате >5,5 ммоль/л [4]. С целью снижения риска развития гипогликемических эпизодов у пациентов на ГД содержание глюкозы в диализате может увеличиваться до 10,0-12,0 ммоль/л [4]. Однако имеются данные, указывающие на развитие ИР и гиперинсулинемии на фоне проведения ГД с концентрацией глюкозы в диализате 11,1 ммоль/л, которые объясняются продукцией провоспалительных цитокинов в условиях гипергликемии [4, 46]. В связи с частым наличием у пациентов, получающих терапию программным ГД, автономной нейропатии, гипогликемии не ощущаются должным образом, однако синтез контринсулярных гормонов сохраняется [4]. Кроме того, у таких пациентов нарушается механизм отрицательной обратной связи, поэтому при купировании гипогликемии уровень контринсулярных гормонов долгое время не снижается, что приводит к возникновению гипергликемических состояний после процедуры ГД. Таким образом, при возникновении гипогликемии во время процедуры ГД необходимо сначала купировать гипогликемию, а затем, сразу после процедуры ГД, дополнительно ввести инсулин ультракороткого действия для предотвращения развития феномена Самоджи, приводящего к повышению уровня глюкозы в крови [8, 21]. Клинические рекомендации по ведению пациентов с СД, получающих ГД В Российской Федерации в настоящее время целевыми показателями HbA1c у пациентов с СД на ГД являются 7,5-8,5%. Далее приведен анализ имеющихся руководств по оптимизации контроля гликемии у пациентов на ГД, основанных на вышеописанных принципах сахароснижающей терапии у пациентов, получающих ГД. Сравнительная характеристика рекомендаций Японского общества диализной терапии (Japanese Society for Dialysis Therapy) и Объединенных Британских обществ стационарного лечения (Joint British Diabetes Societies for Inpatients Care) по инсулинотерапии у пациентов на ГД представлена в табл. 2 [8, 21]. Общим в этих рекомендациях является предотвращение развития гипогликемических состояний во время проведения процедуры ГД путем установления целевых значений гликемии перед процедурой ГД, снижения дозы инсулинов в диализные дни и постоянного контроля гликемии во время ГД. Заключение Наиболее эффективным методом лечения пациентов с СД, получающих терапию программным ГД, является инсулинотерапия в базис-болюсном режиме аналогами человеческих инсулинов. Применение пероральных сахароснижающих препаратов у пациентов с СД2, получающих терапию ГД, существенно ограничено. HbA1c остается основным параметром контроля эффективности проводимого лечения у пациентов на ГД, однако в связи с высокой частотой ложно завышенных или ложно заниженных результатов требуется проведение дальнейших исследований более информативных показателей для оценки контроля углеводного обмена, таких как ГА и фруктозамин. В качестве одного из перспективных методов оценки состояния углеводного обмена у пациентов, получающих ГД, является СМГ, поскольку оно позволяет осуществлять своевременную адекватную коррекцию инсулинотерапии, что в конечном счете приводит к достижению показателей гликемии, максимально приближенных к целевым, и уменьшению количества гипогликемических событий, влияя на прогноз. В указанной когорте пациентов во время проведения процедуры ГД рекомендуется ежечасно контролировать уровень глюкозы в крови в связи с постепенным снижением гликемии во время процедуры ГД с целью предотвращения возникновения эпизодов гипогликемии, которые при несвоевременном купировании приводят к отсроченным гипергликемиям. В настоящее время имеется немного клинических рекомендаций по оптимизации контроля гликемии у пациентов с СД, получающих ГД, однако, учитывая наличие у данных пациентов большого количества факторов, как прямо, так и опосредованно влияющих на уровень гликемии, на фармакокинетику используемых лекарственных средств, на эффективность проводимого контроля гликемии, выработка единой стратегии ведения таких пациентов затруднена. Необходимо проведение дополнительных исследований, направленных на изучение факторов, влияющих на показатели гликемии, а также новых терапевтических возможностей контроля гликемии у пациентов с СД, получающих лечение программным ГД. В целом, улучшение гликемического контроля у диализных пациентов в конечном счете будет способствовать снижению риска прогрессирования сосудистых осложнений СД, а вследствие этого - снижению смертности и инвалидизации пациентов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

K G Lobanova

Endocrinology Research Centre

Email: miss.sapog@mail.ru
Moscow, Russia

A S Severina

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

S A Martinov

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

M Sh Shamkhalova

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

M V Shestakova

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

References

Supplementary files