Antiviral therapy of chronic hepatitis C: 30 years success story

Full Text

Первое упоминание о существовании вируса, отличного от вирусов гепатита А и В, который ассоциировался с развитием посттрансфузионного гепатита, сделано в 1975 г., тогда же дана первая детальная характеристика посттрансфузионного гепатита ни А, ни В [1]. В течение последующих 10 лет было показано, что посттрансфузионный гепатит ни А, ни В может приводить к хроническому поражению печени с исходом в цирроз печени [2]. Но еще задолго до этого в классической работе «Вирусная желтуха» авторы предварили эти открытия, описав вспышку желтухи у людей, вакцинированных против лихорадки паппатачи, и представили впервые в России клиническую картину сывороточного гепатита, в том числе с эпидемиологических позиций [3]. В 1989 г. группа исследователей из Chiron Corporation (USA) идентифицировала новый вирус, ответственный за развитие посттрансфузионного гепатита, и разработала методику выявления в сыворотке крови антител к нему [4]. Он был назван вирусом гепатита С (ВГС). В настоящее время известно, что около 80-100 млн человек в мире инфицированы ВГС, который рассматривается как один из основных этиологических факторов острого гепатита (примерно в 20% случаев), хронического гепатита (70%), цирроза печени (40%) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК; 60% случаев) [5]. Самые высокие показатели заболеваемости в наиболее густонаселенных странах - Китае, Пакистане, Нигерии, Египте и Индии [6]. В России число больных гепатитом С достигает почти 3 млн. Заболеваемость острым гепатитом С в Российской Федерации (РФ) с каждым годом заметно снижается, в то время как хроническим гепатитом С (ХГС) - сохраняется на достаточно высоком уровне. Выделяют 6 основных генотипов ВГС [Hepatitis C Virus (HCV)] и множество субтипов. Наиболее часто в РФ встречается инфекция 1b (почти в 50-60% случаев) и 3а (почти 30-40% случаев) генотипом HCV. Почти у каждого пятого больного выявляется тяжелый фиброз или цирроз печени. В большинстве случаев заболевание имеет латентное течение и клинические симптомы появляются, как правило, только на стадии цирроза печени и его осложнений. В среднем у 20-30% больных ХГС отмечается развитие цирроза печени и его осложнений. Еще до идентификации ВГС в 1989 г. были представлены первые результаты лечения интерфероном-альфа (ИФН-α) больных хроническим гепатитом ни А, ни В, у большинства из которых впоследствии был подтвержден гепатит С [7]. Добавление рибавирина (РБВ; нуклеозидный аналог гуанозина) к ИФН-α значительно (почти в полтора раза) увеличило эффективность лечения ХГС [8]. Следующим шагом в лечении ХГС стало использование новой лекарственной формы ИФН-α - пегилированного интерферона-альфа (ПЭГ-ИФН-α), в которой молекула интерферона соединена с молекулой полиэтиленгликоля, что обеспечивает препарату более длительный период полувыведения и, соответственно, стабильную концентрацию в плазме. Это привело не только к более удобному режиму введения (1 раз в неделю), но и более высокой эффективности по сравнению с ИФН-α. На протяжении почти 15 лет сочетание ПЭГ-ИФН-α и РБВ было основой лечения ХГС и приводило к элиминации вируса в среднем в 50-60% (соответственно в 40-50% и 70-90% при генотипах вируса 1 и 2 или 3) случаев [9, 10]. В клинике им. Е.М. Тареева одной из первых в России препараты ИФН-α, а затем и РБВ стали применяться в лечении ХГС. За эти годы накоплен огромный научный и практический опыт их применения (несколько тысяч больных ХГС). Разработаны и внедрены в клиническую практику принципы индивидуализации лечения больных (адаптация различных по длительности схем комбинированной терапии ПЭГ-ИФН-α и РБВ под конкретного больного в зависимости от его генетически детерминированных вариантов иммунного ответа на вирус, генотипа вируса, исходного уровня виремии и ее динамики в ходе лечения), выделены прогностически неблагоприятные факторы ответа на лечение (ожирение, инсулинорезистентность, внепеченочные поражения, выраженный фиброз и цирроз печени). В целом ряде длительных ретро- и проспективных исследований показано, что успешная противовирусная терапия ассоциируется со значительным улучшением печеночной и общей выживаемости, прежде всего за счет снижения риска развития цирроза печени, а у больных циррозом - частоты декомпенсации и развития ГЦК. В длительном исследовании, проведенном во Франции у больных циррозом печени (почти 1700 пациентов), достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с неудачей лечения ассоциировалось с достоверным уменьшением риска декомпенсации цирроза (5-летний риск 22% против 6,5%; p<0,001) и ГЦК (5-летний риск 18,5% против 6,7%; p<0,001) [11]. В другом масштабном исследовании (33 360 больных ХГС) успешная противовирусная терапия снижала общую летальность у больных ХГС на 50%, больных на стадии цирроза печени - на 74% и с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - на 79% по сравнению с пациентами с неудачей лечения [12]. В то же время лечение ИФН-α и РБВ ассоциировалось с целым рядом нежелательных явлений (лихорадка, цитопения, поражение щитовидной железы, депрессия, развитие аутоиммунных нарушений и др.), что достаточно часто (примерно в 10-15% случаев) приводило к досрочному прекращению лечения и значительно ограничивало возможности его применения, особенно у лиц с сопутствующими заболеваниями и декомпенсированным циррозом печени. Кроме того, почти у половины больных лечение было неэффективным. В течение последних 10 лет благодаря достижениям молекулярной биологии установлены основные механизмы внутриклеточной репликации ВГС, что послужило основанием для разработки принципиально нового класса препаратов с прямым противовирусным действием (ПППД). На сегодняшний день выделяют две основные возможные мишени для специфического лечения («таргетная» терапия): РНК (рибонуклеиновая кислота)-зависимую РНК-полимеразу (NS5A и NS5В-участок вируса) и геликазу-протеазу вируса (NS3 участок вируса). Первыми ПППД, которые стали использоваться для лечения гепатита С, были телапревир и боцепревир (ингибиторы протеазы I поколения) [13, 14]. Они применялись в сочетании с ПЕГ-ИФН-α и РБВ, что позволило увеличить эффективность лечения гепатита С у больных с генотипом вируса 1 почти в 1,5 раза (в среднем с 40-50 до 60-70%) и у части больных сократить длительность лечения вдвое (с 48 до 24 нед). Новый шанс на излечение получили больные с неудачей предыдущей терапии ПЭГ-ИФН-α и РБВ. Сразу после появления этих препаратов в клинике им. Е.М. Тареева началось их изучение и использование (в том числе в рамках международных рандомизированных исследований) в клинической практике [15, 16]. Однако вследствие высокой частоты развития нежелательных явлений, большого риска межлекарственных взаимодействий, неудобного режима дозирования (прием 2-3 раза в сутки от 6 до 12 таблеток), необходимости их использования совместно с ПЭГ-ИФН-α и РБВ и, самое главное, стремительного прогресса молекулярной биологии и клинической фармакологии, они вскоре стали вытесняться новыми представителями группы ингибиторов протеазы (вначале симепревир и нарлапревир, далее - асунапревир, паритапревир и гразопревир) и полимеразы (софосбувир, даклатасвир, дасабувир, омбитасвир, элбасвир, пибрентасвир) вируса. Это позволило создать принципиально новые, гораздо более эффективные схемы лечения без ИФН-α. Первая схема лечения без интерферона, которая включала в себя комбинацию софосбувира и симепревира, стала, по сути, началом революции в лечении гепатита С. Впервые продемонстрирована эффективность лечения выше 90%, в том числе и у больных на стадии цирроза печени, за относительно короткий курс лечения (12 нед) [17]. В дальнейшем появились и другие подобные схемы, в частности, асунапревир + даклатасвир, паритапревир/ритонавир/омбитасвир + дасабувир и софосбувир + даклатасвир [18-20]. Последняя схема стала первой пангенотипной (эффективной при всех генотипах HCV) и безопасной у больных на стадии декомпенсированного цирроза печени. Следующим шагом в лечении ХГС стала разработка препаратов с фиксированной комбинацией (2 или 3 действующих вещества в одной таблетке). Первым подобным препаратом стала комбинация софосбувира и ледипасвира. Далее появились софосбувир/велпатасвир, глекапревир/пибрентасвир, гразопревир/элбасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. В частности, в исследовании софосбувира/велпатасвира в России у больных ХГС с генотипом вируса 1 и 3 частота УВО составила 99% [21]. Удобство приема (1 раз в сутки), высокая эффективность (близкая к 100%) и безопасность (практически не отличается от плацебо) сделали эти препараты основными в лечении ХГС. На сегодняшний день в России для лечения ХГС используются как схемы с ИФН-α, так и комбинации только ингибиторов протеазы и полимеразы вируса (табл. 1). В США и странах Западной Европы сейчас для лечения гепатита С применяются только ПППД. ПППД существенно расширили возможности лечения «особых» категорий больных гепатитом С: с почечной недостаточностью и на диализе («ВИКЕЙРА ПАК», «ЗЕПАТИР» и «МАВИРЕТ» имеют преимущественно печеночный клиренс), декомпенсированным циррозом печени («ХАРВОНИ», «ЭПКЛУЗА», «СОВАЛДИ» + «ДАКЛИНЗА»), после трансплантации печени и других органов, с системными аутоиммунными нарушениями, с коинфекцией ВИЧ, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В настоящее время практически нет противопоказаний к современной противовирусной терапии, которая может быть назначена любому больному гепатитом С. Другим безусловным достижением современной противовирусной терапии стала возможность сокращения длительности лечения (менее 12 нед) у большинства больных гепатитом С, в том числе с компенсированным циррозом печени. Возможность сокращения лечения до 8 нед пока обсуждается только у больных, не получавших ранее ингибиторы протеазы и/или полимеразы вируса. В исследованиях POLARIS-2 и -3 [606 больных с различными генотипами HCV, не получавшие ранее ПППД] при лечении софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром (в течение 8 нед) УВО наблюдался у 98% пациентов без резистентных штаммов вируса (RAS) и 94% пациентов с исходными RAS [22]. При этом у пациентов с циррозом печени и генотипом 3 УВО составил 96% [22]. В исследовании ENDURANCE-1 при лечении глекапревиром/пибрентасвиром (в течение 8 нед) у больных с генотипами 1 или 2 и без цирроза печени частота УВО составила 99% [23]. Лечение гепатита С в большей степени индивидуализировано, но в то же время наличие различных, приблизительно одинаковых по эффективности и безопасности препаратов и их сочетаний предоставляет врачу и пациенту большой выбор вариантов и схем терапии. Во многих странах, в том числе и России, с учетом ограниченности финансовых ресурсов важное значение играет оценка соотношения стоимость/польза при выборе схемы лечения. В то же время в ближайшей перспективе подавляющее большинство больных ХГС могут получать лечение амбулаторно под наблюдением врача общей практики. По-прежнему определенные трудности представляет собой лечение больных на стадии декомпенсированного цирроза печени, особенно при генотипе 3 HCV, когда необходимы более длительный курс и часто использование РБВ, при этом могут применяться только ингибиторы полимеразы вируса в различных сочетаниях (табл. 2). При исходно тяжелом поражении печени (класс С по Чайлд-Пью и индекс MELD больше 18-20 баллов) противовирусную терапию рекомендуют проводить после трансплантации печени. Неудача терапии ПППД (примерно в 5-10% случаев), как правило, обусловлена наличием или развитием в ходе лечения RAS. Наиболее часто встречаются штаммы вируса с изменениями NS5A белка (L31M, Y93H, A30K), устойчивые к ингибиторам полимеразы, реже - NS3 белка (Q80K, D168V, A156S), устойчивые к ингибиторам протеазы. Количество таких пациентов относительно невелико, но с расширением доступности и распространенности этой терапии постепенно увеличивается. В этих случаях, особенно для пациентов с тяжелым фиброзом и циррозом печени, необходима повторная терапия, стандарты которой пока не разработаны. Обсуждаются более длительные курсы терапии (24 нед) с добавлением РБВ (если он не использовался изначально), новые комбинации из нескольких противовирусных препаратов (например, софосбувир плюс глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир). В исследовании POLARIS-1 при лечении софосбувиром/велпатасвиром/ воксилапревиром (12 нед) у больных с неудачей лечения с использованием ингибиторов NS5A (ледипасвир, даклатасвир, омбитасвир), в том числе с RAS и компенсированным циррозом печени, частота УВО составила в среднем 96% [24]. В исследовании MAGELLAN-1 терапия глекапревиром/пибрентасвиром (в течение 12 или 16 нед) у больных с генотипом 1 или 4 HCV и неудачей лечения ингибиторами протеазы и полимеразы вируса частота УВО составила 89-91% [25]. Нами описаны клинические наблюдения успешного повторного лечения у больных циррозом печени с мультирезистентными штаммами вируса [26]. У части больных (почти в 30% случаев) ХГС с криоглобулинемическим васкулитом, несмотря на успешную элиминацию вируса, могут сохраняться или рецидивировать системные внепеченочные проявления заболевания (кожная пурпура, артрит, поражение почек) [27-29]. Причины сохранения продукции криоглобулинов и соответственно возможного прогрессирования васкулита, несмотря на элиминацию вируса, остаются неуточненными, и этим больным необходимо дальнейшее наблюдение и иммуносупрессивная терапия, в том числе селективная (anti-CD20-терапия). У больных циррозом печени после элиминации вируса значительно снижается риск прогрессирования заболевания и развития ГЦК, но не устраняется полностью. Как показал целый ряд исследований, в том числе и в нашей клинике, ежегодный риск развития ГЦК составляет примерно 1-4% [30-32]. Среди факторов риска развития ГЦК выделяют исходно более тяжелое поражение печени (декомпенсированный цирроз), ожирение, сахарный диабет, прием алкоголя. В настоящее время всем больным циррозом печени после элиминации вируса рекомендуется пожизненное динамическое наблюдение (ультразвуковое исследование печени и определение альфа-фетопротеина 1 раз в 6 мес), а у пациентов с наличием факторов риска или обнаружением диспластических очагов в печени - выполнение компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии с гепатоспецифичным контрастом. Ранняя диагностика ГЦК повышает шансы на выполнение радикальных и потенциально курабельных вмешательств (резекция или трансплантация печени). Одним из важных условий эффективности, безопасности и доступности противовирусной терапии ХГС является низкий риск или отсутствие межлекарственных взаимодействий. Больные гепатитом С достаточно часто получают лечение в связи с сопутствующими заболеваниями. Так, в исследовании в гепатологическом отделении Университетской клиники Ганновера только каждый пятый из 261 больного гепатитом С не получал сопутствующей терапии. Половина пациентов принимали от 1 до 3 препаратов, каждый четвертый - от 4 до 6 препаратов, каждый десятый - от 7 и более препаратов одновременно [33]. В крупном исследовании в Великобритании (6278 больных гепатитом С) возможные опасные лекарственные сочетания с ПППД отмечены почти в 20% случаев, а клинически значимые - у более чем половины больных [34]. У больных циррозом печени в силу более тяжелого поражения печени, как правило, более старшего возраста и соответственно большего количества сопутствующих заболеваний, риск лекарственных взаимодействий выше. В нашей клинике среди 192 больных циррозом печени только каждый четвертый не получал сопутствующую терапию, больше половины принимали от 1 до 3 препаратов, почти 20% - от 4 до 6. Противовирусные препараты могут вступать во взаимодействие с различными ферментными системами организма, которые регулируют всасывание в кишечнике, печеночный метаболизм, экскрецию с желчью и почечный клиренс различных лекарств. Так, ПППД могут увеличивать концентрацию статинов в крови и, соответственно, риск нежелательных явлений. Поэтому большинство статинов либо не рекомендуют назначать совместно с ПППД, либо применяют их в минимальной дозе. При оценке взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами необходимо помнить прежде всего об амиодароне (нельзя применять практически ни с одним из ПППД из-за высокого риска развития тяжелой брадикардии) и дигоксине (увеличивается риск гликозидной интоксикации). Серьезного внимания требует совместное назначение ПППД с препаратами для иммуносупрессии и антикоагулянтами. Ингибиторы протеазы не рекомендуется применять совместно с циклоспорином и такролимусом (значительно увеличивается концентрация последних в крови) и с осторожностью - совместно с прямыми ингибиторами тромбина или фактора Хa (из-за риска кровотечений). При совместном применении с ПППД в ряде случаев необходима коррекция дозы или режима приема средств, подавляющих продукцию соляной кислоты в желудке. Конечно, врачу невозможно знать и запомнить все возможные лекарственные взаимодействия, поэтому существуют различные информационные ресурсы, самый крупный DRUG INTERACTION CHECKER на сайте DRUGS.COM [http://www.drugs.com/drug_interactions.php]. А также специальный ресурс для оценки возможных лекарственных взаимодействий при лечении гепатита С [www.hep-druginteractions.org]. Заключение Спустя 30 лет после идентификации вируса, можно с уверенностью говорить о том, что гепатит С является полностью курабельным заболеванием и основные усилия должны быть направлены на увеличение его выявляемости и доступности лечения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

D T Abdurakhmanov

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Email: abdjamal@mail.ru
Moscow, Russia

T P Rozina

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

E N Nikulkina

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

E Z Burnevich

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

E L Tanashuk

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

M V Severov

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

A L Filatova

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

S Yu Milovanova

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

V V Karpov

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

S V Moiseev

Tareev Clinic of Rheumatology Nephrology and Occupational Disease Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files