A systematic review as a method of gathering scientific evidence into clinical guidelines: CHEST-2019 guideline for the therapy pulmonary arterial hypertension in adults

Full Text

Учение о легочной гипертензии (ЛГ) выделилось в самостоятельный раздел клинической медицины во многом благодаря успехам современной терапии. Бурное развитие фармакологии специфических легочных вазодилататоров отражается в том числе и в постоянно обновляющихся рекомендациях по лечению ЛГ. В европейских странах и в России руководствами сегодня обычно служат рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества (ESC/ERS) 2015 г. [1, 2], согласованные материалы 6-го Всемирного симпозиума по ЛГ (2018 [3]) и национальные рекомендации [4]. В марте 2019 г. также опубликованы рекомендации Американского торакального общества (ACCP, CHEST) по терапии лего-чной артериальной гипертензии (ЛАГ) у взрослых [5]. Последняя, уже четвертая, версия рекомендаций CHEST обновлена на основе полученных позже ноября 2013 г. данных. Подход CHEST к созданию рекомендации отличается от европейского (ESC/ERS) и, по сути, заключается в систематичес-ком обзоре существующих клинических исследований и суммировании их постулатов. При разработке документа 2019 г. эксперты CHEST следовали стандартам Национальной академии медицины США [6]. Для сохранения полноты рекомендаций CHEST в настоящем обзоре мы рассмотрим все 14 лекарственных форм десяти зарегистрированных в США ЛАГ-специфических препаратов для взрослых (табл. 1; в РФ на сегодняшний день для взрос-лых зарегистрировано 7 лекарственных форм препаратов). При этом мы остановимся главным образом на обновлениях, внесенных в рекомендации CHEST после регистрации новых ЛАГ-специфических препаратов и публикации новых рандо-мизированных контролируемых исследований (РКИ) позже ноября 2013 г. Предыдущая версия рекомендаций CHEST [7] подробно освещена в российской литературе [8]. С целью унификации данных всех РКИ ЛАГ-специфических препаратов при подготовке предыдущей версии рекомендаций CHEST эксперты выбрали в качестве стандартизирующих показателей изменение на фоне терапии дистанции 6-минутной ходьбы (6МХ), улучшение функционального класса (ФК) ЛАГ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и увеличение времени до клинического ухудшения (комбинированная конечная точка ряда РКИ). В то же время при определении уровня рекомендаций для вновь зарегистрированных препаратов (селексипага и перораль-ного трепростинила), а также для комбинированной терапии по данным завершенных с ноября 2013 г. РКИ (AMBITION, COMPASS-2, FREEDOM-C2 и исследование Y. Zhuang и соавт.) эксперты обновленной версии CHEST не учитывали дости-жение комбинированных первичных конечных точек исследований. Такое решение принято из-за различий в составных показателях комбинированных конечных точек (включающих смертность и различные показатели прогрессирования ЛАГ) в каждом из упомянутых исследований, а также из-за небольшого числа самих исследований. Для «извлечения» данных из исследований AMBITION и GRIPHON рабочая группа CHEST в качестве стандартизирующего показателя использовала дистанцию 6МХ, причем минимально клинически значимым ее увеличением считали 33 м [5, 6]. Оценку уровня и доказа-тельности рекомендаций осуществляли по обновленной шкале CHEST, основанной на шкале GRADE (табл. 2) [5, 9, 10]. Кроме того, эксперты CHEST признали, что при назначении дорогостоящей ЛАГ-специфической терапии вопросы ее доступности для каждого конкретного пациента должны учитываться в не меньшей степени (и даже могут иметь решающее значение), чем эффективность и безопасность [5]. Фармакотерапия ЛАГ у взрослых Вновь одобренные ЛАГ-специфические препараты Селексипаг. РКИ второй фазы при достижении первичной конечной точки [снижение легочного сосудистого сопротивления на 30,3%; 95% доверительный интервал (ДИ) от -44,7 до -12,2; p=0,0045] продемонстрировало недостоверное (на 24,2 м; 95% ДИ от -23,7 до -72,2 м) увеличение дистанции 6МХ при терапии селексипагом у взрослых с ЛАГ [11]. РКИ селексипага третьей фазы у 1156 пациентов с ЛАГ (GRIPHON) при убедительном достижении комбинированной первичной конечной точки (снижение риска прогрессирования ЛАГ на 40% по сравнению с группой плацебо, 99% ДИ 0,46-0,78; p<0,001) проде-монстрировало среднее увеличение дистанции 6МХ лишь на 12 м (99% ДИ 1-24; р=0,0027) [12]. Вследствие использования комбинированной первичной конечной точки и прироста дистанции 6МХ менее чем на 33 м рабочая группа CHEST пришла к выводу о недостатке доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать селексипаг в настоящее время. Трепростинил в пероральной форме одобрен в США, в РФ не зарегистрирован. РКИ FREEDOM-M показало прирост диста-нции 6МХ на 17 м (95% ДИ 1-33 м; р=0,0307) и 23 м (95% ДИ 4-41 м; р=0,0125) через 8 и 12 нед монотерапии пероральным трепростинилом [13]. Рабочая группа CHEST пришла к выводу о недостатке доказательств (в том числе из-за включения в исследование FREEDOM-M детей старше 12 лет), чтобы рекомендовать или не рекомендовать пероральный трепростинил в качестве монотерапии. Также в настоящее время нет данных о целесообразности назначения перорального трепростини-ла в комбинации с АРЭ и иФДЭ5. Доказательная база ЛАГ-специфической терапии [5] с учетом постулатов предыдущей версии рекомендаций CHEST [7, 8] и алгоритм лечения ЛАГ у взрослых представ-лены на рисунке и в табл. 3-7. Комбинированная терапия ЛАГ Комбинация АРЭ с иФДЭ5 Последовательная комбинированная терапия силденафилом и бозентаном. В РКИ СOMPASS-2 при добавлении бозентана больным ЛАГ, получающим в качестве фоновой терапии силденафил, комбинированная первичная конечная точка (время до первого события заболеваемости или смертности) не достигнута, а дистанция 6МХ увеличилась в среднем на 21,8 м (95% ДИ 5,9-37,8; р=0,0106) [14]. Вследствие прироста дистанции 6МХ менее чем на 33 м рабочая группа CHEST пришла к выводу о недостатке доказа-тельств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать добавление бозентана к силденафилу в качестве последовательной комбинированной специфичесской терапии. Начальная комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом. В РКИ AMBITION при убедительном достижении комбинированной первичной конечной точки (отношение рисков первого события клинического ухудшения 0,50; 95% ДИ 0,35-0,72; p<0,001) средняя дистанция 6МХ в получавшей комбинацию амбризентана и тадалафила группе увеличилась на 49 м против 24 м в объединенной группе, получавшей амбризентан или тадалафил в качестве монотерапии (р<0,001) [15]. Из-за наличия только одного исследования с пограничным приростом дистанции 6МХ рабочая группа CHEST «предлагает для ранее не получавших лечение больных ЛАГ II и III ФК по ВОЗ начальную комбинированную терапию амбризентаном и тадалафилом для улучшения дистанции 6МХ (слабая рекомендация со средним качеством доказательности)». Последовательная комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом. В РКИ Y. Zhuang и соавт. при добавлении тадалафила к терапии амбризентаном средняя дистанция 6МХ увеличилась на 54,4 м (95% ДИ 30,2-80,1; р<0,05) при недостоверном (на 18,3 м; 95% ДИ 4,3-34,8) увеличении дистанции 6МХ в группе плацебо; прирост дистанции 6МХ в основной группе был достоверно больше, чем в контрольной (р=0,042), однако авторы не представили данные о ДИ [16]. Из-за наличия только одного исследования с пограничным приростом дистанции 6МХ рабочая группа CHEST «предлагает для стабильных или симптоматичных пациентов с ЛАГ, получающих терапию амбризентаном, добавить тадалафил для улучше-ния дистанции 6МХ (слабая рекомендация с низким качеством доказательности)». Комбинация АРЭ и иФДЭ5 с аналогами простациклина В РКИ FREEDOM-C2 при добавлении перорального трепростинила к базовой терапии АРЭ и/или иФДЭ5 дистанция 6 МХ достоверно не изменилась (увеличение на 10 м; 95% ДИ от -2 до -22 м; р=0,089) [17]. В настоящее время нет доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать последовательную комбинацию перорального трепростинила с АРЭ и/или иФДЭ5. Дополнительная информация по комбинированной терапии Добавление терапии к уже существующей и назначение начальной комбинированной терапии остается сложной про-блемой. Чтобы понять, насколько начальная терапия была эффективна, необходимо учитывать ее продолжительность, соотношение ожидаемого и реального ответа на терапию, а также темпы прогрессирования заболевания. При всем субъективизме клинической оценки более объективным показателем остается переносимость физической нагрузки. Как уже упомянуто в предыдущей версии рекомендаций CHEST [7], в имеющихся исследованиях по комбинирован-ной терапии второй ЛАГ-специфический препарат добавлялся к фоновому с обязательным сохранением самого фонового препарата. При этом информация об эффективности фоновой терапии ни в одном из исследований не содержалась, обычно указывалось лишь, что «состояние пациентов было стабильным». Отсутствие улучшения или ухудшение состояния больных на фоне терапии может крыться не только в прогрессировании заболевания, но и в отсутствии клинической эффективности препарата или даже в его отрицательном воздействии, а также в комбинации этих факторов. Поэтому для обоснованного утверждения, что терапию действительно следует продолжать с сохранением фонового препарата, данных в настоящее время недостаточно. Возможно, целесообразно вообще заменить фоновый препарат на новый, как в недавно опубликованном открытом исследовании RESPITE [18]. Поскольку все ЛАГ-специфические препараты имеют потенциальные побочные эффекты и дорогостоящи, вопрос комбинированной терапии до сих пор остается пробелом научных знаний и клинической практики. Согласно алгоритму CHEST-2019 (см. рисунок), у ранее не получавших лечения пациентов с ЛАГ II-III ФК в качестве стартовой должна рассматриваться комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом, если больного можно обеспечить и он не имеет противопоказаний к такой комбинации. Если пациента невозможно обеспечить (в РФ тадалафил не зарегистрирован) или имеются противопоказания к комбинации амбризентана и тадалафила, следует рассмотреть стартовую монотерапию любым из пероральных препаратов. Препаратом, влияющим на большинство клинических и функциональных исходов у ранее не получавших терапию пациентов с ЛАГ II-III ФК, является риоцигуат (см. табл. 3 и 4). У пациентов с ЛАГ III ФК при наличии быстрого прогрессирования или неблагоприятного прогноза заболевания, а также у пациентов с ЛАГ IV ФК необходима комбинированная терапия с включением парентеральных простаноидов, если пациента можно обеспечить, у него нет противопоказаний и он не против получать парентеральные простаноиды (см. рисунок, табл. 5 и 6). Если пациента не-возможно обеспечить (в РФ простаноиды для внутривенного и подкожного введения не зарегистрированы), пациент имеет противопоказания или не желает получать парентеральные простаноиды, следует рассмотреть комбинирован-ную терапию с включением ингаляционных или пероральных простаноидов. В связи с этим одобренный в РФ ингаляционный илопрост предлагается применять для комбинированной терапии пациентам с ЛАГ III ФК и признаками быстрого прогрессирования или неблагоприятного прогноза заболевания, у которых сохраняется симптоматика на стабильных и адекватных дозах АРЭ или иФДЭ5 (см. табл. 5). У больных с неприемлемым клиническим статусом на терапии одним или двумя препаратами предлагается добавить второй или третий препарат (см. рисунок). При этом симптоматичным больным, находящимся на терапии АРЭ или иФДЭ5, предлагается добавить ингаляционный илопрост или трепростинил; симптоматичным больным, находящимся на терапии эпопростенолом, - добавить силденафил или продолжить титрацию эпопростенола; симптоматичным больным, находящимся на терапии бозентаном, амбризентаном или ингаляционными простаноидами, - добавить риоцигуат, а симптоматичным больным, находящимся на терапии иФДЭ5 или ингаляционными простаноидами, - добавить мацитентан. Симптоматичным больным, находящимся на терапии амбризентаном, предлагается добавить тадалафил (см. табл. 7). Пациентов с ЛАГ III-IV ФК и неадекватным ответом на максимальную медикаментозную терапию предлагается рас-сматривать в качестве кандидатов на трансплантацию легких (см. рисунок). Паллиативная помощь и поддерживающая терапия Паллиативная помощь Эффективность паллиативной медицины становится все более очевидной. Несмотря на отсутствие клинических исследо-ваний по паллиативной помощи у пациентов с ЛАГ, рабочая группа CHEST «предлагает включить паллиативную помощь в комплекс терапии ЛАГ (консенсус экспертов, не градуируемый уровень)». Реабилитация Раздел реабилитации представлен в рекомендациях ESC/ERS [1, 2] на основе некоторых исследований [19-22]. Однако эксперты CHEST не нашли исследований, посвященных непосредственно реабилитации у взрослых с ЛАГ. Физические тренировки Два исследования по физическим тренировкам у больных с ЛГ [23, 24] включены в систематический обзор [25]. При этом данные о 36 пациентах с ЛГ 1-й группы (ЛАГ) были низкого качества. Тренировка дыхательной мускулатуры В РКИ М. Saglam и соавт. [26] показано достоверное увеличение дистанции 6МХ в группе с тренировкой дыхательной мускулатуры (с 426,9±97,8 до 476,4±90,1 м; р=0,001) при отсутствии изменений в контрольной группе (с 357,2±137,2 до 334,0±12,6 м; р=0,109). Различие между группами было достоверным (р<0,001), однако не было исключено влияние на результат исходного различия между группами. Рабочая группа CHEST «предлагает включать пациентов с ЛАГ в программы контролируемой физиче-ской активности как часть комплексной терапии (консенсус экспертов, не градуируемый уровень)». Антикоагулянтная терапия Рассмотрев четыре различных исследования антикоагулянтов у больных ЛАГ [27-30], рабочая группа CHEST в на-стоящее время не может дать рекомендаций относительно их применения. Дезагрегантная терапия Рассмотрев одно РКИ по примению аспирина и симвастатина у получающих фоновую терапию больных с ЛАГ [31], комитет CHEST пришел к выводу о недостатке доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать дезагрегантную терапию в настоящее время. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Рассмотрев одно ретроспективное исследование по применению селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных ЛАГ [32], рабочая группа CHEST пришла к выводу о том, что доказательств недостаточно, чтобы рекомендовать или не рекомендовать эту группу препаратов. Дополнительная информация Несмотря на значительный прогресс в медикаментозной терапии ЛАГ, все еще существует значительное число больных, которые не адекватно отвечают или не переносят максимальное медикаментозное лечение. Для этих пациентов методом выбора остается трансплантация легких, или комплекса сердце-легкие. Согласно действующим рекомендациям Международного общества трансплантации сердца и легких, для улучшения результатов трансплантации целесообразна ранняя консультация и постановка в лист ожидания. Обсуждение В обновленной, четвертой, версии рекомендаций CHEST [5] данные о новых ЛАГ-специфических препаратах и новых РКИ добавлены к третьей версии документа [7]. При этом оценка уровня рекомендаций проводилась по обновленной шкале CHEST, основанной на шкале GRADE [5, 9, 10]. Согласно материалам 6-го Всемирного симпозиума по ЛГ (Ницца, 2018) [3], к настоящему времени опубликовано 41 РКИ ЛАГ-специфических препаратов. При этом в 21 исследовании монотерапия сравнивалась с плацебо, в 18 - последовательная комбинированная терапия (второй препарат добавлялся к фоновому) сравнивалась с монотерапией (плацебо и фоновый препарат) и в двух - начальная двойная комбинированная терапия сравнивалась с начальной моно-терапией. В материалах 6-го Всемирного симпозиума подчеркивается, что важной эволюционной вехой дизайна РКИ в последние годы стала замена первичных конечных точек исследований с традиционной дистанции 6МХ, отражающей краткосрочный эффект терапии, на комбинированные первичные конечные точки, отражающие прогрессирование ЛАГ и долгосрочный терапевтический эффект [3, 33]. Необходимость использовать в РКИ отражающие долгосрочные результаты первичные конечные точки отмечена еще 4-м Всемирным симпозиумом по ЛГ (Дана Поинт, 2008) «для повышения качества доказательности эффективности ЛАГ-специфических препаратов» [34]. С целью унификации данных всех РКИ при подготовке предыдущей версии рекомендаций CHEST [7] рабочая группа выбрала в качестве стандартизирующих показателей изменение на фоне терапии дистанции 6МХ, улучшение ФК ЛАГ по ВОЗ и увеличение времени до клинического ухудшения (комбинированная конечная точка ряда клинических исследований). Однако при определении уровня рекомендаций для вновь зарегистрированных препаратов (селексипага и перорального трепростинила), а также для комбинированной терапии по данным исследований (AMBITION, COMPASS-2, FREEDOM-C2 и Y. Zhuang и соавт.) эксперты обновленной версии рекомендаций CHEST не учитывали достижение комбинированных первичных конечных точек исследований. Это решение принято из-за различий в составных показателях комбинированных конечных точек (включающих смертность и различные показатели прогрессирования ЛАГ) в каждом из упомянутых исследований, а также из-за не-большого числа самих исследований. Для «извлечения» данных из исследований AMBITION и GRIPHON рабочая группа CHEST в качестве стандартизирующего показателя использовала дистанцию 6МХ, причем минимально значимым ее увеличением считали 33 м [5, 6]. Это решение привело к тому, что стартовая комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом в сравнении со стартовой монотерапией каждым из этих препаратов у ранее не получавших терапии пациентов с ЛАГ II-III ФК при-обрела уровень «слабой рекомендации со средним каче-ством доказательности». Кроме того, оказалось недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать в настоящее время селексипаг. В материалах 6-го Всемирного симпозиума по ЛГ указывается, что отсутствие прямой корреляции между отражающими прогрессирование ЛАГ комбинированными первичными конечными точками и дистанцией 6МХ подтверждает невозможность оценки с помощью дистанции 6МХ долгосрочных результатов лечения [33]. Среди других перспективных первичных конечных точек будущих РКИ на 6-м Всемирном симпозиуме предложено даже «время до достижения клинического улучшения». Представляется, что использование дистанции 6МХ экспертами CHEST для «извлечения» данных из исследований AMBITION и GRIPHON, позволив в известной степени унифицировать эти исследования, одновременно стало и шагом назад. Также этот подход вступил в диссонанс с использованием «времени до клинического ухудшения» в предыдущих версиях рекомендаций CHEST. С другой стороны, по-своему уникальный, основанный на систематическом обзоре подход CHEST позволил обратить внимание на некоторые аспекты комбинированной терапии, которые ранее не служили предметом дискуссии. В частности, был сделан вывод о недостатке в на-стоящее время научных данных для обоснованного продолжения последовательной комбинированной терапии с сохранением фонового препарата. Кроме того, обсуждена возможность замены фонового препарата на новый, как в недавно опубликованном открытом исследовании RESPITE [18]. В исследовании RESPITE впервые показана клиническая возможность, а также благоприятный профиль безопасности и эффективности (повышение дистанции 6МХ в среднем на 31±63 м; 95% ДИ 13-49 м; p=0,0010, достоверное улучшение ФК ЛАГ, некоторых биохимических и гемодинамических показателей) замены иФДЭ5 на риоцигуат у больных ЛАГ [18, 35, 36]. Целесообразность замены иФДЭ5 на риоцигуат продолжает оцениваться в РКИ REPLACE [37]. В целом, как подчеркивается в документе CHEST, все ЛАГ-специфические препараты имеют потенциальные побочные эффекты и дорогостоящи, а вопрос комбинированной терапии до сих пор остается пробелом в научных знаниях и клинической практике. Безусловным достижением рекомендаций CHEST-2019 является появление алгоритма лечения и удобное суммирование всех постулатов в таблицах.

About the authors

A A Shmalts

Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery; Russian State Medical Postgraduate Academy

Moscow, Russia

S V Gorbachevsky

Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery; Russian State Medical Postgraduate Academy

Moscow, Russia

References

Supplementary files