Do the patients with peripheral atherosclerosis need to a medical therapy before the revascularization?

Full Text

Внимание кардиологов к проблеме ведения пациентов с периферическим атеросклерозом (ПА) неслучайно. Исследования последних лет подчеркнули не только единство факторов риска и механизмов развития атеросклероза любой локализации, но и высокую частоту сочетания клинических проявлений атеросклероза раз-личных сосудистых бассейнов. Еще одним «поводом» обратить пристальное внимание кардиологов на пациентов с периферическим атеросклерозом является актуализа-ция интереса практикующих врачей на необходимости соблюдения единства подходов к вторичной профилак-тике и при ишемической болезни сердца (ИБС), и при ПА [1]. Известно, что в отношении пациентов после коронарного вмешательства четко установлены регламентированные подходы к агрессивной антитромботической терапии (в частности, комбинация антитромботических препаратов для профилактики повторных ишемических событий, включая тромбоз стента). Однако возможности оптимизации антитромботической терапии у пациента со стабильными проявлениями атеросклероза до реваскуляризации остается неясным. В представленной статье авторы попытались резюмировать, достаточно ли только на-значения ацетилсалициловой кислоты (АСК) для улучшения прогноза у таких пациентов, и доказано ли преимуще-ство какого-либо иного подхода над монотерапией АСК? Целью настоящего обзора явилась оценка существующих подходов к назначению антитромботической терапии у пациентов с проявлениями атеросклероза и возможностей для их улучшения в свете результатов клинического исследования COMPASS. Известно, что сочетание поражения коронарного бассейна и периферических артериальных бассейнов, носящее название мультифокального атеросклероза (МФА), чрезвычайно высоко. По данным разных авторов, у пациентов с ИБС клинические и морфологические проявления МФА выявляются с частотой от 14,1 до 26,2% [2, 3]. При этом среди пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза сосудов нижних конечностей наличие ИБС, по разным данным, определяется у 11,8% больных [4], а цереброваскулярное заболевание - в 0,6 или 3,8% случаев [4, 5]. Столь широкая вариабельность данных о мультифокальности атеросклеротического поражения связана с отсутствием единства в определении его критериев и методов выявления, что ранее уже обсуждалось [6]. Важным аргументом для актуализации проблемы мультифокальности поражения является утверждение о том, что МФА ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Известно, что пациенты с ИБС и любыми сопутствующими проявлениями МФА имеют в среднем на 25% более высокий риск смертельных исходов, чем больные с изолированным коронарным атеросклерозом. Более того, если у пациента имеются ИБС и атеросклероз нижних конечностей, это увеличивает риск развития летальных сердечно-сосудистых событий на 19%, а при наличии цереброваскулярного заболевания - на 43% по сравнению с больными только с ИБС [2]. Пациенты с ПА даже без клинических проявлений атеросклеротической коронарной болезни сердца или мозга ха-рактеризуются высокими показателями смертности. У пациентов с ПА, не имеющих в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторной ишемической атаки (ТИА), частота кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта в течение 4 лет наблюдения составила 17,6% [7]. Еще один аргумент в суждении о крайне высоком риске сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ПА - частое выявление коморбидности: артериальной гипертензии (АГ), почечной дисфункции, нарушений липидного и углеводного обмена, хронической обструктивной болезни легких. Так, по данным А.Н. Сумина и соавт. (2016), треть пациентов амбулаторного этапа наблюдения с заболеванием артерий нижних конечностей (заболевание периферических артерий - ЗПА) ранее перенесли ИМ, каждый пятый - чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и коронарное шунтирование, максимальное количество пациентов (до 90%) имеют артериальную АГ, четверть пациентов ранее подвергались реконст-руктивным вмешательствам на периферических артериальных бассейнах, половина пациентов на момент осмотра являют-ся активными курильщиками [8]. При этом пациенты с проявлениями ПА реже принимают медикаментозную терапию для вторичной профилактики [9, 10]. Между тем основные принципы вторичной профилактики у пациентов с проявлениями атеросклероза любой локализации едины. Они основаны на активном использовании немедикаментозных мер (диеты, отказа от курения, физической активности), а также применении гиполипидемических препаратов и антиагрегантов. Статины рекомендованы всем пациентам как с ИБС, так и с ПА (уровень доказательности I, A; ESC, 2017). Для всех пациентов, в том числе и с ПА, рекомендовано достигать значений холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) <1,8 ммоль/л или его снижение на 50% и более при исходных значениях ХС ЛПНП 1,8-3,5 ммоль/л (уровень доказательности I, C) [11]. Однако пациенты с проявлениями ПА «недополучают» жизненно важную терапию. По результатам исследования G.M. Welten и соавт., пациенты с ПА получают статины лишь в 27% случаев, в то время как пациенты с ИБС -в 67% [12]. Результаты регистра REACH демонстрируют различия в назначении статинов у пациентов с ПА в зависимости от специальности врачей, которые их наблюдают. Если это кардиологи, то статины назначаются таким пациентам почти в 80% случаев, если терапевты - в 70%, ангио-логи - в 42%, а сосудистые хирурги - всего лишь в 37% [13]. Результаты исследований нашего центра также позволяют прийти к выводу о низкой частоте применения у пациентов с ПА медикаментозных мер вторичной профилактики. Так, в исследовании А.Н. Сумина и соавт. [14] у 456 пациентов (372 мужчин и 84 женщин, средний воз-раст - 63 года) с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей проведен осмотр кардиологом, направленный на оценку риска кардиальных событий и соответствия клиническим рекомендациям фактически назначенной медикаментозной терапии. Обследованные пациенты имели экстремально высокий сердечно-сосудистый риск: у 40% пациентов выявлены клинические проявления стабильной стенокардии II функционального класса, у 37% - анамнестические признаки перенесенного ИМ. Статины назначены 68% пациентов, однако у большинства из обследованных пациентов регистрировался уровень ХС ЛПНП >2,5 ммоль/л, т. е. целевые значения не достигнуты. Ни у одного из пациентов не достигнуты целевые значения ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [14], это свидетельствует о том, что данная группа пациентов не получает в полном объеме терапию, влияющую на прогноз. С другой стороны, известно, что антиагрегантная терапия является основой для лечения острых и хронических заболева-ний артерий, ассоциированных с атеросклерозом. Вопросы, связанные с применением антиагрегантов в составе вторичной профилактики пациентов с ПА, освещаются в экспертных документах специалистов различных сообществ. Например, в рекомендациях как американских [15], так и европейских [11] экспертных научных сообществ кардиологов и сосудистых хирургов [16] обозначены позиции использования антитромботической терапии у больных с ПА. Все три обозначенные клинические рекомендации определяют уровень доказательности I, A для назначения АСК или клопидогрела в качестве монотерапии для лечения симптомных проявлений ПА. Тем не менее ряд авторов вполне обоснованно критикуют такой уровень доказательности для использования монотерапии АСК у пациентов с ПА, настаивая на «снижении» его до более низких градаций [17]. В связи с этим активно обсуждаются возможности клопидогрела в качестве альтернативы АСК для антитромботической монотерапии у пациентов с ПА. При этом возможная польза от использования «двойной» (АСК + кло-пидогрел) антитромбоцитарной терапии у больных с ПА рекомендациями не установлена, однако она может обсуждаться у пациентов, перенесших периферическую реваскуляризацию, для снижения риска неблагоприятных исходов (IIb, C-LD) [15]. Европейские кардиологические рекомендации и согласительный документ сосудистых хирургов обозначают возможность приема «двойной» антитромбоцитарной терапии в течение 1 мес после эндоваскулярной реваскуляризации (IIb, B) [11, 16]. При наличии бессимптомного ПА американские кардиологи обсуждают антиагреганты при значении лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) ≤0,9 (IIa, C-EO) [15]. Европейские же кардиологи не рекомендуют рутинного использования любой антитром-боцитарной терапии при бессимптомных формах ПА [11]. Таким образом, в отношении антиагрегантов у пациентов с разными формами ПА нет единства взглядов между различными врачебными научными сообществами. В реальной клинической практике антиагрегант (чаще всего это АСК) принимают большинство пациентов с ПА. Однако результаты такого лечения даже у пациентов с очень высокой приверженностью к назначенной терапии не оптимистичны - у них сохраняются высокие остаточные риски развития сердечно-сосудистых событий [18-20]. Так, у пациентов с высокой приверженностью к терапии и множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или с уже имеющимися ССЗ (в том числе и с ПА), через 3-4 года наблюдения у 20% развиваются фатальные инфаркты миокарда и инсульты [21]. Данный не-утешительный факт определяет необходимость активного поиска у таких пациентов новых подходов к управлению сердечно-сосудистыми рисками. Идея о снижении риска развития тромбоишемических событий путем присоединения к аспирину ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов у пациентов с ПА заимствована из фармакотерапии острого коронарного синдрома (ОКС). У пациентов с ОКС, а также перенесших ЧКВ использование «двойной» антиагрегантной терапии АСК и клопидогрелом ассоциируется с более низкой частотой тромботических событий, чем применение только монотерапии АСК [22]. Кроме того, использование более мощного, чем клопидогрел, ингибитора P2Y12 (тикагрелора) связано с меньшим количеством развившихся тромботических событий. Однако у каждого десятого пациента в течение первого года после ОКС, несмотря на лечение наиболее сильными ингибиторами P2Y12, повторялись острые тромботические события. Наряду с этим у пациентов с хроническими проявлениями атеросклероза сосудов нижних конечностей применение «двойной» антитромбоцитарной терапии, продемонстрировавшей позитивные эффекты у пациентов с ОКС, оказалось неэффективным [23]. Таким образом, эффекты усиления антитромботической терапии могут различаться в зависимости от остроты заболевания и локализации поражения. Так, терапия ингибитором P2Y12-рецепторов тромбоцитов тикагрелором в составе «двойной» антитромбоцитарной терапии оказалась эффективной у пациентов с ИМ [24, 25], но не проявила своего преимущества у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями артерий нижних конечностей [26] и при наличии цереброваскулярных заболеваний [27]. Другим примером может быть сравнение эффективности «двойной» антитромбоцитарной терапии (АСК + клопидогрел) у пациентов со стабильными и острыми проявлениями ИБС [28]. Во многом это связано с тем, что соотношение пользы и риска (эффективность в отношении снижения вероятности ишемических событий и безопасность с позиции риска кровоте-чений) различается у пациентов с острыми и хроническими проявлениями атеросклероза. Это говорит о том, что антитром-ботические схемы, разработанные для острой фазы сосудистого события (например, ОКС), могут быть неприменимы с точ-ки зрения баланса риска и пользы для пациентов с хронической сосудистой патологией. Еще одна причина отсутствия позитивного эффекта «двойной» антитромбоцитарной терапии в профилактике ишемических событий у пациентов с хроническими про-явлениями атеросклероза и значимые эффекты такой терапии у пациентов с ОКС могут быть связаны с различным вкладом тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при острых и хронических проявлениях атеросклероза. Известно, что тромбоциты - ведущее звено в реализации тромботических осложнений на фоне остро поврежденной атеросклеротической бляшки [29]. Вклад коагуляционного звена гемостаза в инициацию острого артериального тромбоза менее очевиден, чем тромбоцитарного фактора [30]. Кроме того, до сих пор дискутируется роль тромбоцитарного звена гемостаза в инициации острых ишемических событий в периферическом артериальном русле, в то время как в коронарном бассейне этот путь тромбообразования наиболее доказан [23], что может про-являться различием эффектов антитромбоцитарной терапии у пациентов с острыми и хроническими формами атеросклероза различной локализации. Данные вопросы стимулировали интерес к изучению эф-фективности и безопасности подходов, основанных на использо-вании антикоагулянтов в дополнение к антиагрегант-ной терапии у пациентов с ПА с целью улучшения прогноза заболе-вания. Эти исследования включили применение пер -орального антикоагулянта в очень низких дозах и даже замену с его помощью АСК в комбинации с ингибитором P2Y12-рецепторов тромбоцитов у стабильных пациентов после перенесенного ОКС [31]. Еще одной категорией пациентов, продемонстрировав-шей пользу такой комбинации антитромботических средств, стали пациенты с ПА, в том числе с МФА [32]. Так, в недавно завершившемся исследовании COMPASS рандомизировано 27 395 пациентов со стабильными проявлениями атеросклеротического поражения коронарных и периферических артерий, при которых не требовалось применения «двойной» антитромбоцитарной терапии или назначения антикоагулянтов по поводу фибрилляции предсердий. В исследовании использованы три стратегии лечения: в первой назначались «низкие» дозы перорального антикоагулянта - ингибитора Ха-фактора ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с аспири-ном (100 мг/сут); вторая стратегия - монотерапия ривароксабаном 5 мг 2 раза в день (половина изученной дозы для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий); третья стратегия - монотерапия аспирином в дозе 100 мг/сут. Следует напомнить, что комбинация ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день, аспирина и клопидогрела ранее успешно приме-нена в исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 у пациентов с ОКС и показала высокую эффективность для профилактики повторных сердечно-сосудистых событий без драматического увеличения риска больших кровотечений [33]. В исследо-вании ATLAS ACS 2-TIMI 51 наиболее благоприятное соотношение эффективности и безопасности отмечалось при приме-нении ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки. При этом регистрировалось значимое снижение риска комбинированной конечной точки с включением сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, а также тромбоза стента. Значимо снижался и риск сердечно-сосудистой, а также общей смертности. Безусловно, определялось увеличение риска крупных кровотечений, включая внутричерепные, однако частота смертельных кровотечений существенно не изменилась при присоединении ривароксабана к двойной терапии дезагрегантами. В проспективном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании COMPASS по оценке эффективнос-ти и безопасности ривароксабана в дозе 5,0 мг 2 раза в сутки, ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК или монотерапии АСК для профилактики ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ИБС или ЗПА полу-чены чрезвычайно важные результаты [34]. События первичной конечной точки эффективности, которая включала сердечно-сосудистую смерть, инсульт или ИМ, развились у 379 (4,1%) больных группы ривароксабана (2,5 мг) в комбинации с АСК, у 448 (4,9%) пациентов группы монотерапии ривароксабаном (5 мг) и у 496 (5,4%) больных группы монотерапии АСК. При сравнении групп ривароксабана (в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки) в комбинации с АСК и монотерапии АСК отношение рисков (ОР) первичной конечной точки составило 0,76 при 95% доверительном интервале (ДИ) 0,66-0,86 (р<0,001). При сравнении монотерапии ривароксабаном (в дозе 5 мг 2 раза в сутки) и монотерапии АСК величина ОР составила 0,90 (95% ДИ 0,79-1,03; р=0,12). События вторичной конечной точки эффективности, которая включала ишемический инсульт, ИМ, острую ишемию конеч-ности или сердечно-сосудистую смерть, также реже встречались в группе ривароксабана в сочетании с АСК, чем в группе монотерапии АСК (4,3 и 5,7% соответственно; ОР 0,74; 95% ДИ 0,65-0,85; р<0,001). В группе больных с приемом риварок-сабана в сочетании с АСК число смертей составило 313 (3,4%) по сравнению с 378 (4,1%) в группе монотерапии АСК (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71-0,96; р=0,01). В подгруппе ЗПА преимущества ривароксабана по сравнению с монотерапией АСК сопоставимы с общими результатами исследования (p=0,61 для оценки взаимодействия) в отношении событий, входивших в первичную конечную точку по пока-зателю эффективности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт; ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,90). Более того, на фоне комби-нированной терапии достигнуто значимое снижение частоты возникновения случаев острой артериальной недостаточности (ОР 0,56; 95% ДИ 0,32-0,99; p=0,042) и случаев больших ампутаций (ОР 0,30; 95% ДИ 0,11-0,80; p=0,011) по сравнению с монотерапией АСК соответственно. На эти результаты следует обратить особое внимание практикующим сосудистым хиру-ргам, ведь более низкая частота острой ишемии нижних конечностей, которая зарегистрирована у пациентов, принимающ-их ривароксабан, закономерно сопровождалась меньшим числом экстренных оперативных вмешательств по поводу острой ишемии, в том числе и ампутаций. Этот факт важен с позиции не только увеличения продолжительности жизни пациента с ПА, но и улучшения качества прожитых лет. Крупные кровотечения у пациентов в группе ривароксабана в комбинации с АСК отмечались чаще, чем в группе монотерапии АСК (3,1 и 1,9% соответственно; ОР 1,70; 95% ДИ 1,40-2,05; р<0,001). Разница по большим крово-течениям обусловлена желудочно-кишечными событиями, в то же время между группами не наблюдалось статистически значимых различий по частоте кровотечений со смертельным исходом, внутричерепных кровоизлияний или кровотечений в другие жизненно важные органы. Следует признать, что все антитромботические стратегии увеличивают риск кровотечения. Абсолютное увеличение риска больших кровотечений в исследовании COMPASS составляло >1,2% в течение 23 мес (0,63% в год) [34]. Тем не менее закономерности соотношения эффективности и риска кровотечений могут различаться в зависимости от продолжительности агрессивной антитромботической терапии. Так, в исследовании PEGASUS большие кровотечения по шкале TIMI при использовании 60 мг тикагрелора увеличивались в каждый год из последующих лет лечения, но наибольшая их частота зарегистрирована в течение первого года лечения (1-й год: ОР 3,22; 2-й год: ОР 2,07; 3-й год: ОР 1,65) [35]. В исследовании COMPASS двойная антитромботическая терапия также продемонстрировала увеличение риска больших кровотечений в основном в первый год лечения (ОР 2,32; 95% ДИ 1,75-3,07), но без значительного последующего повыше-ния (2-й год: ОР 1,19; 95% ДИ 0,84-1,68; 3-й год: ОР 1,05; 95% ДИ 0,63-1,75) [36]. Следует указать, что исследование COMPASS завершено на год раньше запланированного срока в связи с тем, что гипо-теза о большей эффективности использования ривароксабана у пациентов с хронической ИБС и/или с ПА, по сравнению с монотерапией АСК, полностью подтвердилась [37]. Есть основания полагать, что результаты исследования COMPASS будут активно востребованы в реальной клинической практике лечения пациентов с ПА. Основными специалистами, которыми, как ожидается, будет назначаться комбинирован-ный режим терапии (АСК + рива-роксабан 2,5 мг 2 раза в день), являются кардиологи, сердечно-сосудистые хирурги, неврологи и, в отдельных ситуациях, терапевты. Заключение Данные рандомизированного исследования COMPASS показывают, что добавление антитромбинового средства (рива-роксабана) к аспирину может быть полезным у пациентов со стабильными проявлениями сердечно-сосудистых заболева-ний, особенно с ИБС и ПА. Результаты исследования COMPASS должны быть основанием к более широкому использованию агрессивной антитром-ботической терапии, основанной на комбинации малых доз антикоагулянта и аспирина у пациентов с ИБС, ПА и МФА, что является атрибутом высокого сердечно-сосудистого риска.

About the authors

O L Barbarash

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo State Medical University

Kemerovo, Russia

V V Kashtalap

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo State Medical University

Kemerovo, Russia

References

Supplementary files