Drug-induced interstitial lung disease: approaches to diagnostics and treatment

Full Text

БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж

БМАРП – болезнь-модифицирующие антиревматические препараты

ГК – глюкокортикоиды

ГП – гиперчувствительный пневмонит

ДАП – диффузное альвеолярное повреждение

ДСЛ – диффузионная способность легких

ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких

КОП – криптогенная организующаяся пневмония

Л-ИЗЛ – лекарственно-индуцированное ИЗЛ

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

НМРЛ – немелкоклеточный рак легких

НСИП – неспецифическая интерстициальная пневмония

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

ФНО – фактор некроза опухоли

KL-6 – гликопротеин Krebs von den Lungen-6

Распространенность интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), связанного с медикаментозной терапией, растет. Прежде всего это связано с прогрессом в разработке новых лекарственных средств. Наиболее частыми причинами лекарственно-индуцированного ИЗЛ (Л-ИЗЛ) являются противоопухолевые препараты, амиодарон и антибиотики. В настоящее время более 450 препаратов связаны с паренхиматозными заболеваниями легких [1, 2].

Л-ИЗЛ характеризуется развитием лекарственно-индуцированного воспаления (альвеолита/пневмонита) и в конечном итоге фиброза легкого. Лекарственные препараты могут поражать все отделы легких, но чаще всего в патологический процесс вовлекается паренхима. Согласно классификации Американского торакального общества/ Европейского респираторного общества (ATS/ERS) Л-ИЗЛ является признанным подтипом диффузных заболеваний паренхимы легких [3], но клинические, рентгеноморфологические признаки заболевания редко патогномоничны, и его трудно отличить от других интерстициальных пневмоний. Кроме того, клинический фенотип, МСКТ- и гистопатологический паттерн значительно различаются между лекарственными средствами и между пациентами, принимающими один и тот же препарат. Следовательно, Л-ИЗЛ – диагноз исключения, что создает определенные сложности для клиницистов.

Цель статьи – обобщение текущих знаний о паренхиматозных заболеваниях легких, вызванных лекарственными средствами, подходы к их диагностике и лечению.

Несмотря на то, что Л-ИЗЛ различаются по своей патофизиологии, клиническим проявлениям и прогнозу, подходы к диагностике и лечению одинаковы. Диагностика Л-ИЗЛ осуществляется на основании характерных клинических, физиологических и рентгенологических данных. Важно выявить связь между появлением симптомов и воздействием лекарств, отсутствие другой более вероятной причины, например инфекции, острого респираторного дистресс-синдрома, радиационного поражения легких, прогрессирования основного заболевания. У пациента с Л-ИЗЛ наблюдаются улучшение клинического состояния после отмены подозреваемого лекарственного средства с терапией глюкокортикоидами (ГК) или без нее и, в некоторых случаях, ухудшение состояния при повторном назначении причинного препарата.

Новые препараты, индуцирующие Л-ИЗЛ, регулярно выявляются, лекарственные средства и паттерны заболеваний занесены в Международную базу данных Pneumotox (www.pneumotox.com), в которой сообщается более чем о 1400 лекарственных препаратах, процедурах или веществах, вызывающих респираторные проблемы. Тем не менее нет детальной общей картины заболеваемости, фенотипа и клинического течения Л-ИЗЛ.

Эпидемиология Л-ИЗЛ

Частота возникновения Л-ИЗЛ для отдельных препаратов варьировала от менее 1 до 60%. Согласно имеющимся данным заболеваемость Л-ИЗЛ в Великобритании в период с 1997 по 2008 г. составила 4,1 случая на 1 млн в год [4]. После этой публикации произошло значительное расширение спектра новых онкологических препаратов, используемых в практике, что привело к увеличению частоты Л-ИЗЛ (www.pneumotox.com). По данным недавно проведенного исследования, частота ИЗЛ составила 19,4 случая на 100 тыс. в год [5]. На долю Л-ИЗЛ приходилось 6,4% случаев, что предполагает 12,4 случая на 1 млн в год. В других исследованиях распространенность Л-ИЗЛ в популяциях диагностированных случаев ИЗЛ составила 2,6–5% [5–7].

Основные причинно-значимые лекарственные средства

Анализ ретроспективных исследований, в которых подробно изучалась частота ИЗЛ, ассоциированных с медикаментами, показал, что в большинстве исследований основной причиной Л-ИЗЛ были противоопухолевые лекарственные средства (23–51% случаев), болезнь-модифицирующие антиревматические препараты – БМАРП (6–72%), антибиотики (6–26%), нестероидные противовоспалительные средства (0–23%), психотропные препараты (0–9%) и антиаритмические средства (0–9%) [8–11]. В регистре ИЗЛ Франции наиболее частыми причинами Л-ИЗЛ значились амиодарон и нитрофурантоин [6].

Противоопухолевая терапия

Выявление причин Л-ИЗЛ в онкологии является сложной задачей, тем более при назначении препаратов в комбинированных схемах или в сочетании с лучевой терапией, которая может приводить к фиброзу легких. К наиболее частым противоопухолевым лекарственным средствам, вызывающим Л-ИЗЛ, относятся блеомицин, препараты, направленные на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), гемцитабин, ингибиторы белка рапамицина в клетках (mTOR – Mechanistic Target of Rapamycin Protein Inhibitors) и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Метотрексат, используемый при лечении опухолевых и ревматологических заболеваний, также вызывает Л-ИЗЛ.

Блеомицин (Bleomycin)

Блеомицин, используемый в основном для лечения лимфомы Ходжкина и герминогенных опухолей, вызывает повреждение легких посредством иммуноопосредованного и прямого токсического действия [12]. Риск ИЗЛ составляет 6,8–21%, а уровень смертности достигает 48% [12–14]. Клинические проявления блеомицин-индуцированного повреждения легких сильно варьируют, причем болезнь может протекать бессимптомно. До 39% случаев выявляются только на рентгенограмме или МСКТ грудной клетки [13, 14]. Нарушения легочной функции встречаются часто и включают раннее снижение диффузионной способности легких (ДСЛ) по монооксиду углерода (DL_CO) с последующим уменьшением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), что коррелирует с ухудшением симптомов заболевания [12, 13].

Л-ИЗЛ может возникнуть в любой период лечения. У пациентов с герминогенными опухолями, получавшими высокие дозы блеомицина, среднее время развития Л-ИЗЛ составило 4,2 мес от начала лечения. Кумулятивные дозы более 300 000 МЕ связаны с 3,5-кратным увеличением риска Л-ИЗЛ [14]. Также описаны редкие реакции по типу идиосинкразии на прием низких доз в начале курса лечения [12, 14].

Гемцитабин (Gemcitabine)

Гемцитабин используется для лечения опухолевых заболеваний, включая немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), рак поджелудочной железы и рак молочной железы [8, 15]. Риск развития Л-ИЗЛ возрастает при комбинации его с другими препаратами, особенно блеомицином, эрлотинибом и таксанами [15–17], при этом заболеваемость составляет 1–20%. Смертность, как правило, низкая [15], за исключением тяжелых случаев, когда требуется госпитализация [18]. В отличие от блеомицина не было взаимосвязи между дозой и началом развития заболевания [15, 16].

В ретроспективном исследовании 25 924 пациентов, получавших гемцитабин, Л-ИЗЛ выявлено в 0,6% случаев. Медиана времени начала болезни составила 65 дней, а кумулятивная заболеваемость – 1,1, 1,5 и 1,9% через 3, 6 и 12 мес соответственно. Общие показатели заболеваемости были одинаковыми при монотерапии (1,7%) и комбинированной терапии (1,6%) [17].

Препараты, направленные на рецептор эпидермального фактора роста

EGFR-таргетные препараты включают низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназного рецептора (RTKI) и моноклональные антитела, используемые для лечения НМРЛ, рака молочной железы и колоректального рака [18, 19]. Заболеваемость Л-ИЗЛ при лечении гефитинибом и эрлотинибом составляет 1,2–1,6%, смертность достигает 22,8%. Л-ИЗЛ развивается в течение 4 нед от начала лечения [8, 19].

В недавнем постмаркетинговом исследовании частота Л-ИЗЛ при EGFR-таргетной терапии моноклональными антителами панитумумаб и цетуксимаб составила 1,3 и 1,2% соответственно с началом заболевания в среднем на 101 день [18]. В другом исследовании показано, что заболевание начиналось в среднем через 113 дней после введения первой дозы панитумумаба, причем в 28% случаев возникло после 6 мес терапии [20]. Примечательно, что многие пациенты также получали и другие препараты, имеющие риск развития Л-ИЗЛ. Смертность при Л-ИЗЛ, связанных с цетуксимабом и панитумумабом, составила 42 и 51% соответственно [8].

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина в клетках)

Ингибиторы mTOR используются преимущественно для лечения почечно-клеточного рака и нейроэндокринных опухолей, а также в качестве средств, подавляющих отторжение трансплантата [21, 22]. Сиролимус, темсиролимус и эверолимус ассоциированы с легочной токсичностью [22, 23]. Метаанализ 5 клинических исследований, включавших 2233 больных злокачественными опухолевыми заболеваниями, которые получали эверолимус, показал, что заболеваемость Л-ИЗЛ составляет 10,4%, не выявлено связи с продолжительностью лечения и видом опухоли [23].

Анализ МСКТ-данных после клинических исследований темсиролимуса и эверолимуса продемонстрировал, что частота рентгенологических изменений, характерных для Л-ИЗЛ, значительно выше, чем клинических (в группе эверолимус – 54% против 13,5%; в группе темсиролимус – 29% против 6%) [22]. Заболеваемость Л-ИЗЛ у реципиентов с трансплантацией органов варьировала от 2,8 до 12,7% [21].

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (Immune Checkpoint Inhibitors)

Ингибиторы контрольных точек запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), а также антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) относятся к новым классам препаратов, используемых при лечении метастатической меланомы, НМРЛ и лимфомы Ходжкина [24, 25]. Метаанализ клинических испытаний ингибиторов PD-1 и PD-L1 выявил частоту заболеваемости Л-ИЗЛ 3,6% для ингибиторов PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и 1,1% для ингибиторов PD-L1 (авелумаб и дурвалумаб). Заболеваемость, степень тяжести и смертность от Л-ИЗЛ были выше у ингибиторов PD-1 по сравнению с PD-L1, при этом смертность составила 8%. Не выявлена связь с дозой препаратов или продолжительностью лечения [25].

В наблюдательном исследовании с участием 1826 больных опухолевыми заболеваниями, получавших ингибиторы контрольных точек, частота заболеваемости Л-ИЗЛ составила 3,5%, смертность – 9,4%. Время начала заболевания варьировало от 0,2 до 27,4 мес, причем 42% приходилось на первые 2 мес лечения [24]. При комбинированной терапии заболеваемость Л-ИЗЛ была выше по сравнению с монотерапией [26].

Препараты, применяемые в ревматологии

В ревматологии анализ Л-ИЗЛ затруднен из-за фоновой распространенности ИЗЛ, особенно ревматоидного артрита. Кроме того, многие БМАРП являются иммунодепрессантами и связаны с повышенным риском развития оппортунистической инфекции, что затрудняет дифференциальную диагностику обострения респираторных симптомов.

Метотрексат (Methotrexate)

Mетотрексат является одним из наиболее часто используемых препаратов в ревматологии, а также при лечении опухолевых заболеваний. Показано, что частота Л-ИЗЛ у пациентов с ревматоидным артритом, получавших низкие дозы метотрексата, составила 0,3–2,1% [27]. Два метаанализа сравнивали показатели Л-ИЗЛ при лечении комбинацией метотрексата с другими БМАРП больных ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями без ревматоидного артрита [27, 28]. При ревматоидном артрите частота метотрексат-индуцированного ИЗЛ составила 0,28%, а в группе больных, получающих БМАРП, не выявлено ни одного случая [27]. У пациентов с другими воспалительными заболеваниями, получавшими метотрексат, не отмечен риск развития Л-ИЗЛ [28].

Mетотрексат-индуцированное ИЗЛ имеет разное время и частоту возникновения, не зависит от дозы препарата [29]. В одном исследовании 48% случаев развились в течение 32 нед после начала лечения, а в другом – среднее время начала Л-ИЗЛ составило 23 дня. Описаны случаи Л-ИЗЛ, возникшие в период до 4 лет после начала лечения или после прекращения лечения. Л-ИЗЛ рецидивирует примерно в 1/3 случаев и имеет высокую смертность (10–30%) [30].

Лефлуномид (Leflunomide)

В наблюдательном исследовании с участием 5045 пациентов, получавших лефлуномид, новое ИЗЛ выявлено в 1,2%, а ранее имевшееся ИЗЛ ухудшилось в 5,7% случаев. В другом исследовании большинство пациентов оценены через 20 нед лечения. В этих исследованиях смертность составила 19 и 41%. В исследовании «случай–контроль» продемонстрировано значимое увеличение заболеваемости на лефлуномид. Тем не менее использование высокой дозы и низкая масса тела были в значительной степени связаны с Л-ИЗЛ, что указывает на токсичность лефлуномида [31]. Ранее сообщалось, что наличие ИЗЛ в анамнезе, курение и предшествующий прием метотрексата увеличивали частоту Л-ИЗЛ на лефлуномид. После рекомендаций не принимать лефлуномид и проявлять осторожность у пациентов с низкой массой тела или ИЗЛ в анамнезе частота ИЗЛ снизилась в 2,3 раза [8]. Метаанализ клинических исследований не обнаружил увеличения частоты побочных реакций со стороны легких при лечении лефлуномидом [31, 32].

Биологические БМАРП

Опубликованы многочисленные случаи подозрения на Л-ИЗЛ, связанные с препаратами фактора некроза опухолей (ФНО), хотя убедительных доказательств причинно-следственной связи не получено. Данные постмаркетингового наблюдения свидетельствуют о частоте заболеваемости 0,6% для новых или прогрессирующих ИЗЛ у пациентов, получавших моноклональные антитела к ФНО [33]. В когортных исследованиях не выявлено различий в частоте развития ИЗЛ между пациентами, получавшими анти-ФНО-терапию и другие виды БМАРП, однако сравнительные исследования не проводились [34].

В обзоре опубликован отчет о 29% смертельных случаев в группе пациентов с Л-ИЗЛ, получавших анти-ФНО-препараты, причем 70% смертей произошло в течение 5 нед после появления симптомов. Самая высокая смертность была у пожилых пациентов с ИЗЛ в анамнезе и больных, получающих иммуносупрессивную терапию. В систематических обзорах выявлены случаи Л-ИЗЛ, связанного с другими биологическими БМАРП, включая тоцилизумаб (ингибитор интерлейкина-6) и ритуксимаб [33, 35]. Другие обзоры опубликовали единичные случаи ритуксимаб-индуцированного ИЗЛ. В большинстве случаев это были пациенты с онкологическими заболеваниями с острой или подострой формой ИЗЛ во время 4-го цикла лечения. Летальность составила 18–37,5% [35, 36].

Антибактериальная терапия

Нитрофурантоин обычно используется для лечения и профилактики инфекций мочевыводящих путей. На Л-ИЗЛ приходится 16–48% побочных эффектов, связанных с нитрофурантоином. Также в исследованиях регистра сообщалось о 447 случаях Л-ИЗЛ, связанных с данным препаратом, у 90% пациентов были острые реакции со стороны легких. Частота госпитализации составила 75%, а смертность пациентов с острыми реакциями и хронической интерстициальной пневмонией – 0,5 и 8% соответственно [37].

Реакция гиперчувствительности может возникнуть в первые дни лечения или в течение нескольких часов, если ранее имел место прием нитрофурантоина. Хроническая интерстициальная пневмония является более редким проявлением, имитирующим легочный фиброз, и в основном встречается у пациентов, длительно получающих препарат с профилактической целью [37]. В исследовании «случай–контроль» сравнивалась частота возникновения ИЗЛ на нитрофурантоин и другие антибактериальные препараты [38]. В целом отношение риска Л-ИЗЛ не было увеличено для нитрофурантоина. Абсолютный риск был выше при длительном приеме препарата по сравнению с кратковременной терапией, а также у пожилых пациентов.

Даптомицин, применяемый при лечении тяжелых инфекций, связан с риском развития эозинофильного Л-ИЗЛ. В ретроспективном исследовании 102 пациентов, получавших даптомицин, Л-ИЗЛ с эозинофилией развилось в 2,9% случаев [38]. Обзор базы данных FDA (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США) выявил 7 подтвержденных, 23 вероятных и 38 возможных случаев даптомицин-индуцированной эозинофильной пневмонии в период между 2004 и 2010 гг. Следует отметить, что в этом наблюдении все пациенты выздоровели [39].

Амиодарон

Амиодарон является одной из наиболее частых причин Л-ИЗЛ в регистрах [6] с зарегистрированной заболеваемостью 1,2–8,8% и смертностью 3–37% [40, 41]. В ретроспективном исследовании 500 пациентов, получавших амиодарон, у 8% выявлено Л-ИЗЛ, больные наблюдались в среднем 4 года. Кумулятивная заболеваемость через 1, 3 и 5 лет составила 4,2, 7,8 и 10,6% соответственно, с предполагаемой годичной заболеваемостью 2,1%. Чаще всего диагностирована подострая форма Л-ИЗЛ [42]. В другом исследовании, в котором оценивались 90-дневные результаты у пациентов, госпитализированных с амиодарон-ассоциированным ИЗЛ, сообщалось о смертности 37% с пребыванием в стационаре в среднем 17 дней. Клиническое выздоровление наступало в среднем через 36 мес, однако в 66% случаев развивался фиброз [40].

Кумулятивная доза является важным фактором риска для амиодарон-ассоциированного ИЗЛ, и комбинация высоких доз в течение длительного периода более тесно связана с Л-ИЗЛ, чем оба фактора по отдельности [8].

Факторы риска Л-ИЗЛ

Факторы риска развития Л-ИЗЛ варьируют в зависимости от формы заболевания, дозы препарата и популяции больных. Определенные факторы риска характерны для разных лекарственных средств.

Возраст. Пожилой возраст определен как наиболее значимый фактор риска развития Л-ИЗЛ при лечении блеомицином, гемцитабином, EGFR-таргетными препаратами, лефлуномидом, метотрексатом, амиодароном и нитрофурантоином [14, 17, 18, 29, 31, 37]. Для мониторинга Л-ИЗЛ у пациентов старше 60 лет при лечении блеомицином рекомендуется снижение дозы вместе с еженедельной рентгенографией грудной клетки и тщательным наблюдением после завершения терапии. Не обнаружено связи с возрастом при лечении ингибиторами mTOR [25].

Заболевание легких в анамнезе. Наличие ИЗЛ или идиопатического легочного фиброза у пациента является независимым фактором риска развития Л-ИЗЛ на прием различных препаратов [22, 33, 43, 44]. Например, ИЗЛ в анамнезе у пациентов с НМРЛ было связано с повышением риска развития Л-ИЗЛ в 3,2 раза [19]. Повышенный риск Л-ИЗЛ наблюдается у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктазией и асбестозом [43, 45].

Курение. Курильщики имеют риск развития Л-ИЗЛ при лечении гемцитабином, EGFR-препаратами и метотрексатом [18, 29, 45].

Доза препарата. Связь между дозой препарата и заболеваемостью Л-ИЗЛ выявлена при лечении блеомицином, амиодароном и нитрофурантоином. Хотя в других исследованиях получены противоречивые результаты [21, 22].

Основные характеристики заболевания. Тяжелое состояние и прогрессирующие или метастатические стадии опухолевых заболеваний являются независимыми факторами риска развития Л-ИЗЛ [17, 18, 44]. В постмаркетинговом исследовании показан более высокий риск развития Л-ИЗЛ у пациентов с НМРЛ, получавших гемцитабин, по сравнению с больными, которые получали этот препарат от других видов рака [18]. При ревматоидном артрите риск метотрексат-индуцированного ИЗЛ был повышен у пациентов с высокими концентрациями маркеров воспаления, низким альбумином и внесуставными проявлениями [33].

Пол. Мужской пол отмечен как фактор риска Л-ИЗЛ при лечении ингибиторами EFGR, пеметрекседом, метотрексатом и амиодароном [18, 29, 43].

Другие методы лечения. В 2 исследованиях (в одном пациенты получали эрлотиниб, в другом – ингибиторы контрольных точек иммунного ответа) обнаружено, что повторное лечение одним или другим препаратом из этого класса несет меньший риск развития Л-ИЗЛ [19, 25]. Риск развития лекарственно-ассоциированного ИЗЛ повышен у пациентов с раком легкого после лучевой терапии [19]. При ревматоидном артрите предшествующее лечение метотрексатом увеличивало риск развития лефлуномид-индуцированного ИЗЛ, а предшествующая БМАРП-терапия имела высокий риск развития ИЗЛ на метотрексат [29].

Другие факторы риска. Другие потенциальные факторы риска Л-ИЗЛ включают генетическую предрасположенность, злоупотребление алкоголем, почечную недостаточность и сахарный диабет [15, 19, 29]. Показано, что некоторые аллельные варианты HLA связаны с Л-ИЗЛ после комбинированной терапии эрлотинибом и гемцитабином [46]. Л-ИЗЛ развивалось чаще при назначении сиролимуса на более поздней стадии отторжения трансплантата или нарушении функции почек [47].

Диагностика Л-ИЗЛ

Рентгенологическое исследование

Односторонние или, чаще, двусторонние легочные инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки могут быть первым признаком Л-ИЗЛ. Однако в 25–75% случаев при клиническом подозрении на Л-ИЗЛ рентгенограммы грудной клетки были в норме [8].

МСКТ обладает высокой чувствительностью при выявлении особенностей ИЗЛ и является предпочтительным методом визуализации [22]. Основными ограничениями считаются воздействие ионизирующей радиации (проблема сводится к минимуму современными сканерами) и использование итеративной реконструкции. До настоящего времени оценка МСКТ не была специфичной для Л-ИЗЛ, так как многочисленные паттерны интерстициальных изменений обычно наблюдаются при других ИЗЛ.

Исследования, посвященные оценке МСКТ при Л-ИЗЛ, ограничены противоречивой терминологией, существовавшей до 2013 г. [3]. Термин «хроническая интерстициальная пневмония» был общим в более ранних исследованиях [10, 11], затем использовался с ограничением из-за плохого соответствия между рентгенологическими и патологическими данными [11, 48]. В нескольких исследованиях сравнивались гистопатологические и МСКТ-данные при Л-ИЗЛ [11, 36, 48]. Проспективное исследование 42 пациентов с Л-ИЗЛ, которым брали трансбронхиальную биопсию или бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), показало диагностическое совпадение в 67% случаев [11]. МСКТ-картина диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) в высокой степени согласуется с его гистопатологическими признаками [3] и сопровождается высокой смертностью [18, 20, 43, 49, 50].

Л-ИЗЛ чаще всего проявляется как затемнения по типу «матового стекла» с консолидацией или без нее [8, 40, 51] и имеет базальное, периферическое и билатеральное распределение, часто затрагивая много долей [52]. Гетерогенность описания затрудняет установление истинной частоты каждого паттерна. Чаще всего встречаются изменения, напоминающие криптогенную организующуюся пневмонию (КОП) и неспецифическую интерстициальную пневмонию – НСИП (рис. 1), реже – гиперчувствительный пневмонит (ГП)-подобные изменения [11, 20, 50, 52].

Рис. 1. МСКТ-паттерны Л-ИЗЛ: а – КОП; б – НСИП.

Паттерн НСИП чаще встречается у пациентов с Л-ИЗЛ, вызванным химиотерапией [9]. Ретикулярные изменения и уменьшение объема легких выявляются реже [36]. В современной классификации это соответствует фиброзирующей НСИП или обычной интерстициальной пневмонии [3]. Реже обнаруживаются внутригрудная лимфаденопатия и плевральный выпот [53]. Проявления, напоминающие саркоидоз, описаны при лечении интерфероном α [11]. Также при Л-ИЗЛ может встречаться другой паттерн затемнения по типу «матового стекла» с утолщением междольковых перегородок (симптом «сумасшедшей исчерченности»), имеющий низкие чувствительность и специфичность [53].

Качественные характеристики МСКТ не являются специфичными для Л-ИЗЛ, так как другие причины подобных рентгенологических паттернов, такие как атипичные инфекции (особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом) или ИЗЛ, связанные с заболеваниями соединительной ткани, могут затруднять интерпретацию [22]. Кроме того, рентгенологические паттерны ИЗЛ, вызванного одним препаратом, сильно варьируют (например, паттерны НСИП, ДАП и КОП наблюдаются при ИЗЛ, индуцированной амиодароном) [17], и, наоборот, один и тот же паттерн может быть характерным для других препаратов (например, КОП-подобный паттерн выявляется у пациентов, получающих амиодарон, RTKI и ингибиторы иммунных контрольных точек) [20, 24, 41].

Легочная функция

Оценка функции легких важна при подозрении на Л-ИЗЛ, но, как и МСКТ, она не обладает высокой специфичностью. Нарушения легочной функции могут варьировать от обструктивных нарушений, вызванных бронхоспазмом или облитерирующим бронхиолитом, до тяжелых нарушений ДСЛ вследствие легочного фиброза. Большинство препаратов вызывает рестриктивные нарушения легочной вентиляции с уменьшением легочных объемов и снижением DL_CO [54].

Снижение ДСЛ является предсимптомной находкой при Л-ИЗЛ, а изменения ФЖЕЛ коррелируют с клиническим прогрессированием у пациентов, получающих блеомицин. При обследовании пациентов с подозрением на блеомицин-индуцированное ИЗЛ изменения легочной функции выявлены только в 22% случаев [12]. В другом исследовании оценивалась диагностическая значимость изменения DL_CO у пациентов, получавших амиодарон. Чувствительность составила 76, 68 и 59% при снижении DL_CO на 10, 15 и 20% соответственно [8]. В исследовании нитрофурантоин-индуцированного Л-ИЗЛ все пациенты имели нарушения DL_CO, однако снижение ФЖЕЛ выявлено лишь в 12% случаев [54].

Бронхоальвеолярный лаваж

Бронхоскопия с БАЛ – инвазивный метод, который может помочь в диагностике и дифференциальной диагностике инфильтративных заболеваний легких. Анализ БАЛ в сочетании с клиническими и рентгенологическими данными позволяет установить диагноз [51]. Результаты дифференцировки клеток БАЛ с лимфоцитарным (>15%), нейтрофильным (>3%), эозинофильным (>2%) или смешанным клеточным паттерном также могут использоваться в диагностике [50, 55], хотя не являются специфическими для Л-ИЗЛ, так как подобная картина может наблюдаться при воспалительных или инфекционных заболеваниях легких [51].

В таблице приведены типичные результаты БАЛ при Л-ИЗЛ, вызванных лекарственными препаратами. Например, при ГП анализ БАЛ характеризуется лимфоцитозом, низким соотношением CD4 к CD8, иногда увеличением нейтрофилов, хотя это неспецифично для Л-ИЗЛ [55, 56]. Другие данные включают такие клеточные нарушения, как увеличение ядер и гиперхромазия, липидные включения и гемосидериннагруженные макрофаги [11]. Наличие реактивных пневмоцитов II типа также описано в тяжелых случаях Л-ИЗЛ [8].

Обнаружение оппортунистической инфекции в БАЛ помогает при дифференциальной диагностике большинства Л-ИЗЛ. В некоторых исследованиях это привело к пересмотру диагноза в случаях с подозрением на Л-ИЗЛ. В исследовании, включавшем 26 пациентов, которые получали эверолимус, впоследствии диагностирован Pneumocystis jiroveci в 46% случаев [21]. В настоящее время основная роль БАЛ состоит в исключении других причин ИЗЛ, особенно инфекции.

Биопсия легких

Лекарственные препараты могут вызывать практически все гистопатологические паттерны интерстициальной пневмонии, включая ГП, КОП, НСИП (см. рис. 2 на цветной вклейке), ДАП, эозинофильную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, кровоизлияние и гранулематозный пневмонит [11, 20, 36, 50, 51]. Большинство препаратов сопоставимого класса может сопровождаться одинаковым гистопатологическим поражением легких, что указывает на общий механизм. Однако некоторые лекарства способны вызывать более одного паттерна гистопатологического поражения у одного и того же пациента. Эти реакции могут проявляться остро, подостро или хронически.

Рис. 2 Характерные гистологические паттерны Л-ИЗЛ: а-ГП; б-КОП; в-НСИП

Роль биопсии легкого ограничена небольшими исследованиями. Опубликованы все гистопатологические паттерны, но ни один из них не является патогномоничным для Л-ИЗЛ [11]. Поэтому существует ограниченное количество доказательств для рутинного использования биопсии в диагностике Л-ИЗЛ. Как и БАЛ, она может быть проведена в диагностически сложных случаях и для исключения других причин ИЗЛ.

Биомаркеры

Krebs von den Lungen-6 (KL-6) представляет собой муциноподобный гликопротеин, секретируемый альвеолярными пневмоцитами II типа и эпителиальными клетками бронхов в ответ на повреждение и регенерацию при ИЗЛ. В проспективном исследовании у 53% пациентов с Л-ИЗЛ наблюдалось повышение уровня KL-6, что коррелировало с паттерном ДАП и более обширным поражением легких [10]. Динамическое изменение уровня KL-6 коррелировало с клиническим течением заболевания. Во втором исследовании сообщалось о прогностической связи между отношением KL-6 к сиалилу стадиеспецифического эмбрионального антигена-1 (SSEA-1) и последующим Л-ИЗЛ у пациентов с раком легкого, получающих химиотерапию [49]. Однако специфичность KL-6 при Л-ИЗЛ не установлена. Другие биомаркеры, включая эозинофилию периферической крови и высокие уровни маркеров воспаления, неспецифичны и не имеют диагностической ценности при Л-ИЗЛ.

Лечение Л-ИЗЛ

Данные об эффективности ГК при лечении Л-ИЗЛ различаются. Из 75 пациентов с опухолевыми заболеваниями и иринотекан-индуцированным ИЗЛ, получавших ГК, выздоровление зафиксировано в 61% случаев. Из 10 пациентов с Л-ИЗЛ на пеметрексед, получавших ГК, 5 человек ответили на лечение, 4 – не ответили, 1 – умер [43]. В другом исследовании сообщили о 100% выздоровлении после прекращения приема препаратов и терапии ГК 6 пациентов с Л-ИЗЛ, получавших комбинированную терапию гемцитабином и доцетакселом [8]. При анализе Л-ИЗЛ вследствие разных причин 62% пациентов получали ГК, а остальные 38% выздоровели без поддерживающей терапии ГК [9]. Ретроспективный характер этих исследований и отсутствие четких критериев для назначения ГК означают, что данные препараты в основном используются у пациентов с тяжелыми заболеваниями и паттерном ДАП.

Дозы ГК варьировали в широких пределах и включали высокие дозы перорального и внутривенного метилпреднизолона, при этом дозировка и длительность отчасти определялись рентгенологической картиной [57]. K. Takatani и соавт. сообщили о средней кумулятивной дозе 5240 мг преднизолона для ДАП по сравнению с 2722 мг для КОП, 415 мг для ГП и 264 мг для НСИП [50]. Слабые подтверждающие данные о роли ГК предполагаются повышенным риском рецидива Л-ИЗЛ после прекращения приема или ранней отмены ГК (в течение 3 мес после начала заболевания) [40]. Преимущества высоких дозировок ГК не установлены.

Паттерн ДАП имеет худший прогноз. В одном исследовании ни один из пациентов с ДАП не ответил на лечение ГК, и общая смертность составила 37,5%. Однако есть данные об улучшении МСКТ-паттерна на фоне ГК-терапии: 75% при КОП, 45,8% – НСИП и 36,4% – ГП [9].

Несмотря на то, что ГК-терапия использовалась во многих исследованиях, в настоящее время нет доказательств, на основании которых можно рекомендовать использование ГК при Л-ИЗЛ. Следует отметить, что терапия ГК рекомендуется у пациентов с тяжелым поражением, с режимами дозирования по усмотрению лечащего врача. Для разработки рекомендаций по лечению необходимы дальнейшие исследования.

Прогноз

Прогноз Л-ИЗЛ варьирует между препаратами и исследованиями. Полное выздоровление возможно после снижения дозы, отмены препарата и/или одновременном использовании ГК [19, 22, 36]. Тем не менее у большей части пациентов с Л-ИЗЛ не бывает улучшения или наблюдается прогрессирующее течение заболевания [16, 19].

Смертность от Л-ИЗЛ часто обусловлена дыхательной недостаточностью, полиорганной недостаточностью, прогрессированием основного заболевания или неблагоприятными эффектами терапии ГК. У пациентов с онкологическими заболеваниями смертность колеблется от 14 до 51% [13, 18, 19, 40, 45], в то время как у неонкологических больных она варьирует от 0 до 41% [15, 30, 58].

Острые и тяжелые проявления являются предикторами смертности. В частности, потребность в искусственной вентиляции легких связана со смертностью более 60% [59]. Быстрое развитие симптомов, начальная тяжесть заболевания и гипоксемия в момент выявления болезни также предсказывают высокую смертность [40]. Большая степень повреждения легких и гомогенный паттерн при МСКТ связаны с более высокой смертностью у пациентов, получавших амиодарон [58]. При ДАП-паттерне смертность составляет 40–83% [18, 19, 48]. Следует отметить, что при диффузных затемнениях по типу «матового стекла» часто наблюдается полное восстановление МСКТ-картины [43].

Заключение

В настоящее время известно более 450 лекарственных препаратов, которые вызывают ИЗЛ. Однако нет единого диагностического подхода к обследованию пациентов с подозрением на Л-ИЗЛ. Клинические и рентгенологические особенности Л-ИЗЛ часто трудно отличить от других причин ИЗЛ (например, инфекции, повреждения легких при злокачественных новообразованиях и заболеваниях соединительной ткани), и нет характерных клинико-рентгенологических показателей. Важное значение имеет оценка корреляций клинических и лабораторных данных и рентгенологической картины. МСКТ-визуализация играет важную роль в выявлении изменений в легких, однако не существует рентгенологических паттернов, специфичных для Л-ИЗЛ. Несмотря на то, что БАЛ и биопсия легких не считаются патогномоничными методами выявления лекарственной токсичности, они позволяют исключить ИЗЛ и инфекцию, выявить характер повреждения паренхимы легкого. Необходимы дальнейшие клинические и наблюдательные исследования, поиск и валидация биомаркеров для раннего выявления Л-ИЗЛ и дифференциации от других причин. Для оптимального ведения пациентов в будущем необходима разработка доказательной базы лечения Л-ИЗЛ, в том числе клинические испытания эффективности и оптимального дозирования ГК.

About the authors

E. Kh. Anaev

Author for correspondence.
Email: el_anaev@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3672-9242

д.м.н., проф. каф. пульмонологии фак-та дополнительного профессионального образования

References

Supplementary files