Evaluation of the effectiveness of ultrasound shear elastography and liver steatometry

Full Text

ДИ – доверительный интервал

КЗ – коэффициент затухания

УЗ – ультразвуковой

CAP – Cоntrolled Attenuation Parameter

Введение

Количественная инструментальная оценка стеатоза печени представляет актуальную проблему современной медицины. На сегодняшний день в России почти у 40% населения обнаруживается метаболический синдром. Ожидается, что к 2030 г. это число достигнет 50%. Метаболический синдром повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Прогрессирование стеатоза становится причиной развития фиброза и цирроза печени [1]. Также стеатоз печени у пациента заметно снижает эффективность противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С [2].

Выявление фиброза и стеатоза печени на начальных стадиях представляет сложную задачу для современной клинической практики, поскольку они не имеют ранних признаков в рутинной лучевой диагностике, в то время как использование «золотого стандарта» диагностики в гепатологии – биопсии – для популяционных исследований неприемлемо.

За прошедшие несколько лет ситуация в ультразвуковой (УЗ) диагностике фиброза и стеатоза печени существенно изменилась. Появились две инструментальные технологии – УЗ-сдвиговая эластометрия и УЗ-стеатометрия, способные эффективно решать задачу быстрого обнаружения фиброза и стеатоза печени на ранних стадиях их возникновения.

Информативность и эффективность УЗ-эластометрии сделала ее повседневным методом оценки выраженности фиброза и позволила заметно снизить количество биопсий печени у больных вирусными гепатитами [3].

УЗ-стеатометрия сегодня находится в самом начале своего развития. Технология CAP (Cоntrolled Attenuation Parameter), или коэффициент затухания (КЗ), основана на изучении затухания УЗ-волн в тканях печени. В настоящее время она представлена только в одной специализированной УЗ-системе «Фиброскан» компании Echosens (Франция) [4]. В нашей стране этот диагностический метод в основном используется для научных исследований [5]. В то же время в России создана уникальная УЗ-диагностическая система с технологиями УЗ-сдвиговой эластометрии и УЗ-стеатометрии одновременно – «Ангиодин-Соно/П-Ультра» (УЗ-конвексный датчик С1-5/60) компании БИОСС (Россия).

Материалы и методы

В период с сентября по декабрь 2018 г. в центре изучения печени ФГАОУ ВО РУДН у 264 человек выполнены УЗ-эластометрия и УЗ-стеатометрия; 38 пациентам проведены чрескожная пункционная биопсия печени и последующее патогистологическое исследование. Исследование было проспективным, при проведении эластометрии и стеатометрии результаты биопсии не были известны.

В контрольную группу (1-я группа) включены 78 здоровых добровольцев – студентов и сотрудников Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН (41 женщина и 37 мужчин) в возрасте от 19 до 29 лет (Me – 26,1±3,7 года).

Вторую группу (n=147) составили 87 мужчин (59,1%) и 60 женщин (40,9%) в возрасте от 17 до 80 лет (Me – 43,1±13,2 года) с хроническими заболеваниями печени, у которых стадия фиброза определена по критериям шкалы аппарата «Фиброскан», предложенной L. Castera и соавт. [6]. Вторая группа разбита на 4 подгруппы: 1-я (n=75) 2F01 – с результатами эластометрии печени (по данным «Фиброскана») до 7 кПа (F0–1); 2-я (n=22) 2F2 – с результатами от 7,1 до 9,5 кПа (F2); 3-я (n=8) 2F3 – от 9,5 до 12,5 кПа (F3) и 4-я (n=42) 2F4 – свыше 12,5 кПа (F4). Определение КЗ провели у 131 пациента (число пациентов в подгруппах 2bF01, 2bF2, 2bF3 и 2bF4 – 66, 21, 5 и 38 человек соответственно).

В 3-ю группу (n=38) включены 32 (94,1%) мужчины и 6 (5,9%) женщин в возрасте от 29 до 64 лет (Me – 40,6±9,1 года) с различными хроническими заболеваниями печени, которым произведена биопсия печени. Группа в зависимости от степени развития фиброза по шкале Metavir разбита на 4 подгруппы: 1-я 3F0–1 (n=17) – со степенью F0–1; 2-я 3F2 (n=10) – F2; 3-я 3F3 (n=7) – F3 и 4-я 3F4 (n=4) – F4. В зависимости от выраженности жировых изменений в печени 3-я группа разбита еще на 4 дополнительные подгруппы: 3S0 (n=5) – с S0; 3S1 (n=9) – S1; 3S2 (n=9) – S2 и 3S3 (n=8) – S3.

Во всех трех группах проводилось определение упругости печени (в кПа) с помощью УЗ-диагностических систем «Ангиодин» и «Фиброскан». Сдвиговую эластометрию выполняли по общепринятой методике в положении обследуемого на спине в правой доле печени, в VI–VII межреберье, на глубине 4–5 см в зоне, свободной от крупных сосудов. Участок печени, в котором проводилась эластометрия, максимально приближался к области биопсии.

УЗ-стеатометрию путем измерения КЗ (дБ/см) выполняли на УЗ-системе «Ангиодин».

В 1 и 2-й группах дополнительно проводились антропометрическиме исследования – измерялись рост, масса тела и окружность живота с вычислением весоростового индекса.

Биопсия выполнялась под местным обезболиванием аппаратом PRO-MAG ULTRA c использованием иглы для мягкотканой биопсии размером 16G×200 мм под УЗ-контролем. Для гистологического исследования у каждого пациента брали два образца ткани печени. Производилась полуколичественная визуальная оценка гистологической активности воспаления и стадии фиброза. Стадия фиброза печени определялась по шкале Metavir. Выраженность стеатоза печени оценивалась в процентном соотношении количества клеток. Наличие и выраженность жировой дистрофии от 6 до 33% определялись как S1, от 34 до 66% – S2, более 66% – S3; отсутствие и менее 5% – как S0 [7].

Всем волонтерам и пациентам исследования проводились после информированного согласия.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакетов прикладных программ MedCalc v.7.4 с использованием методов непараметрической статистики.

Результаты

Контрольная (1-я) группа. Показатели упругости, полученные на «Ангиодине», оказались заметно ниже и с более компактным расположением данных (МЕ – 4,5; IQR/Me –21%) по сравнению с результатами, полученными на «Фиброскане» (ME – 4,9; IQR/Me – 28%); табл. 1. На «Ангиодине» отмечена меньшая вариантность показателей упругости (0,43), тогда как у «Фиброскана» она оказалась практически в 2 раза выше (1,04); p<0,001. У «Ангиодина» различие показателей упругости печени в зависимости от пола было статистически достоверным (p=0,01), тогда как у «Фиброскана» это сравнение оказалось на грани недостоверности (p=0,5469).

 

Таблица 1. Результаты эластометрии печени у волонтеров 1-й группы
Показатели	Упругость печени, кПа
	«Ангиодин»			«Фиброскан»
	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %
Вся группа (n=78)	4,5	4,3–4,6	21	4,9	4,7–5,3	28
Мужчины (n=37)	4,6	4,4–4,9	–	4,9	4,7–5,6	–
Женщины (n=34)	4,3	3,9–4,5	–	4,7	4,4–5,4	–

 

При этом сопоставление результатов показало заметное различие в оценке упругости печени при использовании этих двух УЗ-систем (см. рисунок).

Сопоставление результатов эластометрии печени в контрольной группе.

 

Сопоставление результатов эластометрии печени в контрольной группе.

При стеатометрии в контрольной группе КЗ составил Me=2,0 (95% доверительный интервал – ДИ 1,9–2,1).

Корреляции показателей упругости печени и КЗ УЗ-волн в печени в контрольной группе отмечено не было – у «Ангиодина» коэффициент ранговой корреляции Спирмена – 0,146, у «Фиброскана» – 0,174.

Корреляционный анализ выявил умеренную корреляцию КЗ с весоростовым индексом (0,636), массой тела (0,580) и окружностью живота обследованных (0,516). С ростом волонтеров корреляции не выявлено (0,201).

Различие КЗ у мужчин (Ме=1,9) и у женщин (Ме=2,1) было незначительным, но статическим достоверным (p=0,02).

Вторая группа. Показатели упругости, полученные на «Ангиодине», как в контрольной группе, оказались статистически достоверно ниже как в группе в целом, так и во всех подгруппах (p<0,001); табл. 2.

 

Таблица 2. Результаты эластометрии печени у пациентов 2-й группы
Подгруппа	Упругость печени, кПа
	«Ангиодин»			«Фиброскан»
	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %
2F01 (n=75)	5,1	4,8–5,4	17	5,4	5,0–5,9	17
2F2 (n=22)	6,4	5,3–6,9	25	7,9	7,6–8,8	15
2F3 (n=8)	8,4	7,6–8,7	14	9,9	9,5–10,5	15
2F4 (n=42)	12,0	10,2–14,3	29	18,2	14,3–29,9	80

 

Исследование стеатометрии выявило различие между пациентами клинически незначимой группы и больными с прогрессирующим фиброзом. Однако между подгруппами 2F2, 2F3 и 2F4 со стадиями F2–F4 достоверной взаимосвязи выраженности фиброза и КЗ не отмечено (табл. 3).

 

Таблица 3. Показатели КЗ УЗ-волн во 2-й группе в подгруппах с разной выраженностью фиброза
Подгруппа	«Ангиодин», коэффициент затухания в дБ/см
	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %	р
2F0–1 (n=66)	2,3	2,0–2,5	29	2F01 vs 2F2; p<0,05 2F01 vs 2F3; p<0,05 2F01 vs 2F4; p<0,05
2F2 (n=21)	2,5	2,3–2,8	20	2F2 vs 2F3; p>0,05 2F2 vs 2F4; p>0,05
2F3 (n=5)	2,7	2,4–2,9	26	2F3 vs 2F4; p>0,05
2F4 (n=38)	2,6	2,4–2,8	24

 

Корреляции показателей упругости и КЗ УЗ-волн в печени во 2-й группе вновь не обнаружено: «Фиброскан» – 0,303, «Ангиодин» – коэффициент ранговой корреляции Спирмена – 0,296.

Корреляционный анализ показал, что КЗ умеренно коррелирует с весоростовым индексом (0,674), массой тела (0,666) и окружностью живота пациентов (0,628). С ростом таких связей не обнаружено (0,341).

Третья группа. У больных отмечена умеренная теснота связей результатов эластометрии при использовании УЗ-систем – коэффициент ранговой корреляции Спирмена – 0,646.

Сопоставление двух вариантов эластометрий показало заметное различие в оценке упругости печени, особенно в подгруппах 3F3 и 3F4 (p<0,001); табл. 4.

 

Таблица 4. Результаты эластометрии печени у больных 3-й группы (с биопсией)
Подгруппа	Упругость печени, кПа
	«Ангиодин»				«Фиброскан»
	Число пациентов	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %	Число пациентов	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %
3F0–1	17	5,6	5,1–6,6	23	14	5,6	4,8–6,9	34
3F2	10	6,9	4,2–8,5	56	8	5,9	4,6–14,3	69
3F3	5	9,1	8,6–9,9	23	5	9,8	8,3–11,2	78
3F4	6	16,9	12,1–17,3	10	4	26,1	13,8–39,8	98

 

Показатель IQR/Me был почти во всех группах в пределах допустимого, но обращает на себя внимание IQR/Me (56%) в группе 3F2 при исследовании на УЗ-системе «Ангиодин».

Выполненный ROC-анализ позволил определить приемлемые пороговые значения для дифференциальной диагностики стадий фиброза для УЗ-системы «Ангиодин».

Так, при пороге >6,8 кПа для F2 площадь под кривой (AUROC) составила 0,76, а чувствительность и специфичность – 72,8 и 83,6% соответственно; при пороге >8,51 кПа для F3 AUROC=0,912, чувствительность и специфичность 80,7 и 88,9% соответственно; при пороге >11,6 для F4 AUROC=0,952, чувствительность и специфичность соответственно 94,6 и 95,4%.

В 3-й группе выявлено различие между пациентами клинически незначимой группы и больными с прогрессирующим фиброзом (между подгруппами 3F0–1, с одной стороны, и 3F2, 3F3, 3F4 – с другой). Внутри подгрупп 3F2, 3F3 и 3F4 (стадии F2–F4 по данным биопсии) достоверной связи выраженности фиброза и КЗ вновь не отмечено (табл. 5).

 

Таблица 5. Показатели КЗ УЗ-волн в подгруппах с разной выраженностью фиброза
Подгруппа	«Ангиодин», КЗ, дБ/см
	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %	р
3F0–1 (n=17)	2,1	2,1–2,9	28	3F0–1 vs 3F2; p<0,05 3F0–1 vs 3F3; p>0,05 3F0–1 vs 3F4; p>0,05
3F2 (n=10)	2,6	2,1–3,1	20	3F2 vs 3F3; p>0,05 3F2 vs 3F4; p>0,05
3F3 (n=5)	2,4	1,3–3,1	26	3F3 vs 3F4; p>0,05
3F4 (n=6)	2,6	2,2–2,9	28

 

Корреляции показателей упругости печени и КЗ УЗ-волн в печени в 3-й группе не обнаружено: «Фиброскан» – 0,244; «Ангиодин» – 0,308.

Также в 3-й группе проведен анализ взаимосвязи значений КЗ УЗ-волн в тканях печени с выраженностью жировой дистрофии печени (табл. 6).

 

Таблица 6. Результаты исследования взаимосвязи значений КЗ и выраженности жировой дистрофии печени в 3-й группе
Подгруппа	КЗ в печени, дБ/см
	Ме	95% ДИ	IQR/Me, %
S0 (n=5)	1,94	1,81–2,02	7
S1 (n=11)	2,30	1,78–2,69	39
S2 (n=12)	2,68	2,29–2,96	28
S3 (n=10)	2,93	2,74–3,32	23

 

Корреляционный анализ отметил выраженную связь между этими показателями (0,777).

ROC-анализ позволил определить приемлемые пороговые значения для дифференциальной диагностики стадий стеатоза с помощью УЗ-системы «Ангиодин». Так, при пороге >2,03 дБ/см для S1 AUROC составила 0,764, а чувствительность и специфичность соответственно 72,7 и 94,2%; при пороге >2,55 дБ/см S2 AUROC=0,742, чувствительность и специфичность соответственно 76,7 и 72,7%; при пороге >2,74 дБ/см для S3 AUROC=0,846, чувствительность и специфичность соответственно 90,1 и 76,7%.

Результаты

Выявлена высокая корреляция оценок фиброза, полученных на «Ангиодин-Соно/П-Ультра» (УЗ-конвексный датчик С1-5/60) компании БИОСС (Россия) и на ведущих УЗ-системах со сдвиговой эластометрией. Однако только при работе с УЗ-системой «Ангиодин» впервые появилась возможность провести одномоментный сравнительный анализ показателей упругости с результатами стеатометрии печени. Показано и доказано появление нового диагностического критерия – феномена независимости показателей фиброза и стеатоза.

Таким образом, исследование, выполненное на УЗ-системе «Ангиодин», дает основание сделать ряд выводов:

1. Показатели упругости печени, полученные у здоровых людей, составили: Me=4,5 кПа (95% ДИ 4,3–4,6). Различие показателей упругости печени в зависимости от пола (Ме=4,6 у мужчин и Ме=4,3 у женщин) было статическим достоверным (р=0,01).
2. При стеатометрии в контрольной группе КЗ составил Me=2,0 (95% ДИ 1,9–2,1). Различие КЗ у мужчин (Ме=1,9) и у женщин (Ме=2,1) было статистически достоверным (р=0,02).
3. Результаты эластомерии, полученные во всех трех группах, с высокой и умеренной теснотой коррелируют с данными, полученными при исследованиях на УЗ-системе «Фиброскан».
4. Результаты эластомерии, полученные во всех трех группах, представляются заметно более стабильными и компактными, чем показатели, полученные при исследованиях на УЗ-системе «Фиброскан», а также показатели эластометрии, полученные во всех трех группах, достоверно ниже величин упругости, полученных в исследованиях на УЗ-системе «Фиброскан».
5. Показатели КЗ УЗ-волн и упругости во всех трех группах достоверно не связаны друг с другом, что указывает на КЗ как на независимый показатель, на который не влияет уровень фиброза.

Обсуждение

Полученные результаты продемонстрировали эффективность методов эластометрии и стеатометрии, представленных в УЗ-системе «Ангиодин», возможность использования их как клинического и научно-исследовательского инструмента.

Сопоставление УЗ-эластометрии «Ангиодина» с «Фибросканом», который заслуженно в последнее время выбирается в качестве референсного метода, представляет огромный интерес для практики. Работа выявила преемственность технологии двумерной сдвиговой эластометрии УЗ-системы «Ангиодин» и ее определенное преимущество. Преимущество 2D-сдвиговой эластометрии в дифференциации стадий неоднократно отмечалось исследователями [8, 9]. Основной недостаток транзиентной эластографии, отмечают авторы, заключается в нестабильности и ненадежности результатов при ожирении, значительной толщине грудной стенки, сужении межреберных промежутков и асците. В европейской серии исследований недостоверные результаты «Фиброскана» достигали 20% случаев [10, 11]. В наших исследованиях эта цифра составила 12%.

В подавляющем большинстве исследований показатель IQR/Me был менее 30%, что указывало на репрезентативность представленных данных. Его превышение более 30% в группе 3F2, составившее 56% (см. табл. 4), является отображением общей ситуации в современной гепатологии, связанной с оценкой этой «серой зоны», в которой заметная неоднозначность получаемых результатов становится показанием для проведения биопсии [12].

Полученные значения упругости коррелировали с проведенными ранее отечественными и зарубежными исследованиями. Значения (в среднем 4,5 кПа) нормальной упругости печени, полученные у здоровых мужчин и женщин в нашем исследовании на УЗ-системе «Ангиодин», соответствуют данным работы А. Mulabecirovic и соавт. [13]. Полученные пороговые значения упругости схожи с общим трендом современной эластометрии печени – порогами 7,1–8,2 кПа для ≥F2, порогами 7,9–9,1 кПа для ≥F3 и 10,1–11,3 кПа для F4 [14–16]. В последнем метаанализе, объединившем результаты исследований ведущих специалистов, значения упругости 7,1, 8,1 и 11,5 кПа были представлены как пороги F2, F3 и F4 соответственно [9].

Полученные результаты для УЗ-системы «Ангиодин» пока не с чем сравнивать, эти данные получены впервые. Но можно провести сопоставление с результатами исследований на «Фиброскане» (табл. 7). В целом результаты работы в оценке стадии S2 согласуются с работами И.Г. Бакулина и соавт. [5], V. de Lédinghen и соавт. [17], в оценке стадии S3 – c работой И.Г. Бакулина и соавт. [5], но отличаются от данных S. Kosasih и соавт. [18].

 

Таблица 7. Сравнительная таблица САP «Фиброскана» и КЗ «Ангиодина» (дБ/см)
	S1	S2	S3
Результаты (КЗ на «Ангиодине»)	>2,03	>2,55	>2,74
И.Г. Бакулин и соавт. [18] (CAP на «Фиброскане»)	>230 250	>250	277
V. de Lédinghen и соавт. [19] (CAP на «Фиброскане»)	>215	>252	>296
S. Kosasih и соавт. [20] (CAP на «Фиброскане»)	–	>263	>319

 

Заключение

Основным результатом проведенного исследования является то, что во всех трех группах КЗ УЗ-волн достоверно не был связан с показателями упругости печени. Очевидно, что КЗ представляет собой новый независимый показатель, на который не влияет уровень фиброза.

About the authors

O. I. Tarasova

Рeoples’ Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0001-6376-8189

доц. каф. госпитальной терапии Центра изучения печени

Russian Federation, Moscow

E. I. Kuhareva

Рeoples’ Friendship University of Russia

Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0001-6538-9027

ассистент каф. госпитальной терапии Центра изучения печени

Russian Federation, Moscow

S. K. Krasnitskaya

Рeoples’ Friendship University of Russia

Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0003-1618-0942

морфолог, Центр изучения печени

Russian Federation, Moscow

N. V. Mazurchik

Рeoples’ Friendship University of Russia

Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0002-2524-9203

доцент каф. госпитальной терапии Центра изучения печени

Russian Federation, Moscow

M. Ya. Ngameni

Рeoples’ Friendship University of Russia

Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0001-7230-3711

аспирант каф. госпитальной терапии Центра изучения печени

Russian Federation, Moscow

N. A. Malinina

Рeoples’ Friendship University of Russia

Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0002-0829-474X

аспирант каф. госпитальной терапии Центра изучения печени

Russian Federation, Moscow

B. I. Zykin

Рeoples’ Friendship University of Russia

Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0002-8871-1434

проф. каф. госпитальной терапии Центра изучения печени

Russian Federation, Moscow

P. P. Ogurtsov

Рeoples’ Friendship University of Russia

Email: tarasova_oi@pfur.ru
ORCID iD: 0000-0001-7939-891X

проф., зав. каф. госпитальной терапии Центра изучения печени

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files