Liver and COVID-19: possible mechanisms of damage
- Authors: Mnatsakanyan M.G.1, Pogromov A.P.1, Lishuta A.S.1, Fomin V.V.1, Volkova O.S.1, Tashchyan O.V.1, Kuprina I.V.1, Shumskaya Y.F.1
-
Affiliations:
- Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- Issue: Vol 93, No 4 (2021)
- Pages: 427-430
- Section: Original articles
- Submitted: 02.06.2021
- Accepted: 02.06.2021
- Published: 15.04.2021
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/71221
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.04.200733
- ID: 71221
Cite item
Full Text
Abstract
The global epidemic of a new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 is a major threat to human health. In the clinical picture, along with acute respiratory distress syndrome, liver lesions are also noted. The following mechanisms are currently being considered: direct damaging effects of SARS-CoV-2, immuno-mediated inflammation, hypoxia, drug exposure, and reactivation of pre-existing liver disease. We studied 150 patients with COVID-pneumonia who are under inpatient treatment at the University Clinical Hospital No. 1 of Sechenov First Moscow State Medical University. Of these, the presence of SARS-CoV-2 RNA was confirmed by polymerase chain reaction in 84 (56.0%) patients. In 55 (36.7%) patients, an increase in serum aminotransferases was registered, mainly alanine aminotransferase max. up to 572 U/L and aspartate aminotransferase up to a max. of 232 U/L. The long-term consequences are unknown and require monitoring of these patients.
Keywords
Full Text
Пандемия, вызванная SARS-CoV-2, охватившая весь мир в течение нескольких месяцев, продолжает распространяться. Согласно данным на начало июня 2020 г. в мире зарегистрировано 7 236 054 подтвержденных случая заболевания, в том числе 411 436 летальных случаев. В клинической картине наряду с лихорадкой и симптомами острого респираторного заболевания (заложенность носа, боль в горле, сухой кашель, аносмия, миалгии) отмечаются также поражения сердечно-сосудистой системы, нарушения гемостаза, присутствуют проявления поражения желудочного-кишечного тракта (потеря аппетита, рвота, тошнота, диарея) [1–3] и изменения со стороны печеночных ферментов. Предполагаемый патофизиологический механизм связан с сильным сродством вируса к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [4, 5]. АПФ2 экспрессируется в большинстве тканей (мембраны пневмоцитов 2-го типа, энтероциты, гладкомышечные клетки большинства органов, в том числе поджелудочной железы, гепатоциты и эпителий желчных ходов). В связи с этим нам представляется интересным проанализировать частоту встречаемости синдрома цитолиза у больных COVID-19.
Материалы и методы
Нами обследованы 150 больных с подозрением на новую коронавирусную инфекцию, находящихся на стационарном лечении в Университетской клинической больнице №1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России с 25 апреля 2020 г. по 5 июня 2020 г. Всем больным проведены лабораторные исследования, включающие показатели клинического и биохимического анализа крови (аланинаминотрансфераза – АЛТ, аспартатаминотрансфераза – АСТ, общий билирубин, γ-глутамилтрансфераза – ГГТ, щелочная фосфатаза – ЩФ, маркеры вирусных гепатитов В и С – HBV и HCV, С-реактивный белок – СРБ). Были выполнены мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки и назофарингеальный мазок на наличие РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Результаты
Из 150 больных мужчин 69 (46,0%), женщин 81 (54,0%). Средний возраст 57 лет. У всех больных на момент госпитализации была подтвержденная двусторонняя полисегментарная пневмония различной степени тяжести по данным МСКТ: КТ-1 – легкая, КТ-2 – средней тяжести, КТ-3 – тяжелая, КТ-4 – критическая. Наличие РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР подтверждено у 84 (56,0%) пациентов.
Из 150 больных у 63 были исследованы маркеры к HBV и HCV, выявлены HCVАb только у двух больных, при этом показатели АЛТ, АСТ у них в течение всего периода госпитализации оставались в пределах нормальных значений. Исследование методом ПЦР-диагностики с целью обнаружения РНК HCV этим двум пациентам не проводилось.
Из всех общепринятых сывороточных биохимических тестов, отражающих печеночный профиль, были изменены уровни АЛТ, АСТ. Все остальные показатели – общий билирубин, ЩФ и ГГТ – оставались в пределах референсных значений.
У 55 (36,7%) больных отмечалось повышение уровня АЛТ (максимально до 572 ед/л) и/или АСТ (максимально до 232 ед/л). В этой группе лабораторно подтвержденный SARS-CoV-2 по данным ПЦР имели 32 (58,2%) пациента.
У этих больных в клиническом анализе крови уровень лейкоцитов варьировал от 2,7×109/л до 10,2×109/л, абсолютное значение лимфоцитов – от 0,3×109/л до 2,6×109/л. Уровень СРБ варьировал от 0 до 236,8 мг/л, при этом у 52 (94,5%) больных был выше нормы.
Для возможной оценки взаимосвязи выявленного цитолиза и площади поражения легких проанализированы также данные МСКТ. Результаты распределялись следующим образом: КТ-1 диагностировано у 18 (32,7%) больных, КТ-2 – 9 (13,6%), КТ-3 – 20 (36,3%), КТ-4 – 8 (14,5%). Исходя из этих данных мы не получили убедительной взаимосвязи между площадью поражения легких и гиперферментемией, что позволяет косвенно говорить о непосредственном поражении печени вирусом.
Обсуждение
Таким образом, по нашим данным, гиперферментемия наблюдалась у 36,7% больных. В обзорной статье I. Garrido и соавт. [6] обобщены результаты исследований более 50 авторов и показано, что частота повышения АЛТ у больных COVID-19 варьирует от 2,5 до 50,0%, АСТ – от 2,5 до 61,1%, что сопровождается слегка повышенными уровнями общего билирубина. Напротив, повышение уровней ЩФ и ГГТ в большинстве исследований не было зарегистрировано, что совпадает с полученными нами данными об отсутствии повышения уровня общего билирубина, ЩФ и ГГТ.
В систематическом обзоре и метаанализе 35 исследований R. Mao и соавт. [7] показали, что общая распространенность гиперферментемии составила 19,0%, при этом у больных с тяжелым течением COVID-19 отмечались более высокие показатели уровней АЛТ и АСТ.
По-прежнему неясно, вызвано ли повреждение печени непосредственно самим вирусом или отражает тяжелую иммунновоспалительную реакцию организма.
В настоящее время рассматривается несколько возможных механизмов поражения печени:
- Прямое повреждающее действие SARS-CoV-2. Предварительное исследование (хотя и не рецензированное) показало, что экспрессия рецептора АПФ2 в холангиоцитах повышена, что указывает на то, что SARS-CoV-2 может напрямую связываться с АПФ2-позитивными холангиоцитами и вызывать нарушение функции печени [8]. Аналогичные данные приводят G. Feng и соавт. в своей работе [5]. Экспрессия АПФ2 была выявлена в 2,6% гепатоцитов и 59,7% холангиоцитов, что позволяет предположить, что SARS-CoV-2 может напрямую связываться с АПФ2-позитивными холангиоцитами для нарушения регуляции функции печени [6].
- Иммуноопосредованное воспаление при тяжелых формах COVID-19, сопровождающееся высоким уровнем СРБ, D-димера, интерлейкина-6, ферритина, также способствует повреждению печени [9]. Повышение печеночных ферментов при таких вирусных инфекциях, как вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, парвовирус и аденовирус, отражает активацию иммунной системы и воспаление, вызванное циркулирующими цитокинами. Можно предположить, что аналогичные механизмы задействованы в повреждении печени при SARS-CoV-2, для которого характерно состояние цитокинового шторма.
- Гипоксия, связанная с пневмонией, может способствовать повреждению печени или даже перерасти в печеночную недостаточность у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [10].
- Лекарственное поражение печени. Многочисленные лекарственные препараты, прописанные в клинических рекомендациях по лечению больных COVID-19, такие как гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, тоцилизумаб и др., и не доказавшие свою эффективность, могут быть потенциально гепатотоксичными [9].
Согласно данным J. Fries и соавт., коррекции дозы гидроксихлорохина у больных с печеночной недостаточностью не требуется [11]. Показано, что лопинавир/ритонавир может вызывать кратковременное и бессимптомное повышение печеночных ферментов [12]. У пациентов с коинфекцией HBV и HCV терапия лопинавиром/ритонавиром может привести к их активации. Применение при лечении COVID-19 препарата тоцилизумаб может вызвать реактивацию HBV и таким образом привести к ухудшению функции печени [13]. Нельзя не учитывать вклад в повреждение печени анальгетиков, жаропонижающих, которые используются больными для купирования лихорадки. C. Liu и соавт. [14] в многоцентровом ретроспективном исследовании показали, что у 32 больных с новой коронавирусной инфекцией разной степени тяжести поражение печени с большей вероятностью могло быть вызвано неблагоприятными лекарственными реакциями и системным воспалением у тяжелых пациентов, получающих медикаментозное лечение.
- Реактивация ранее существовавшего заболевания печени. Пациенты с хроническими заболеваниями печени, особенно с аутоиммунными заболеваниями и после трансплантации печени, получающие пожизненную иммуносупрессивную терапию, представляют группу риска инфицирования SARS-CoV-2. В доступной нам литературе мы не встретили сообщений о случаях COVID-19 при аутоиммунном гепатите. В настоящее время Европейское общество по изучению печени/Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (EASL-ESCMID) не рекомендуют снижать иммуносупрессивную терапию пациентам с аутоиммунным заболеванием печени. Согласно рекомендациям, снижение может быть рассмотрено только в случае тяжелого течения COVID-19 при особых обстоятельствах (например, при лекарственно-индуцированной лимфопении или бактериальной/грибковой суперинфекции) [15].
К группе лиц с повышенным риском инфицирования относят также больных с циррозом печени. Однако убедительных данных об увеличении частоты осложнений у пациентов с COVID-19, включая печеночную энцефалопатию, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и печеночную недостаточность, не получено [16]. В исследовании 111 больных с декомпенсированным циррозом печени в гастроэнтерологическом отделении больницы г. Уханя ни у одного из этих пациентов не было клинических симптомов, свидетельствующих о SARS-CoV-2-инфекции. Авторы объясняют это защитными мерами, которые были предприняты персоналом больницы по профилактике инфекции при ведении пациентов в амбулаторных и стационарных условиях. Напротив, в пяти других больницах г. Уханя была проанализирована заболеваемость у 101 больного с декомпенсированным циррозом печени. У 17 (17,0%) была диагностирована инфекция SARS-Cov-19 [17].
Интересен тот факт, что, учитывая экспрессию рецептора АПФ2 в холангиоцитах, можно было предположить усугубление холестаза у пациентов с первичным билиарным холангитом или первичным склерозирующим холангитом на фоне инфекции SARS-CoV-2, однако в доступной нам литературе подобных сведений не имеется.
Возможным субстратом выявленных лабораторных признаков поражения печени при морфологическом исследовании могут быть следующие изменения.
О.В. Зайратьянц и соавт. [18] при аутопсии более чем 2 тыс. случаев больных, погибших от COVID-19, показали, что во всех наблюдениях в печени выявлялась жировая дистрофия разной степени выраженности. Характерны были также петехиальные кровоизлияния и, нередко, лимфоидная инфильтрация портальных трактов, сходная с реактивным межуточным гепатитом. В отдельных случаях были обнаружены обширные некрозы ткани печени.
Морфологическое исследование печени пациента, погибшего от COVID-19 и острого респираторного дистресс-синдрома, показало умеренный микровезикулярный стеатоз и умеренное лобулярное и перипортальное воспаление, указывая на то, что повреждение печени могло быть вызвано либо инфекцией SARS-CoV-2, либо лекарственными препаратами [19]. Y. Zhang и соавт. [20] сообщали о легкой синусоидальной дилатации и минимальной лимфоцитарной инфильтрации, подчеркивая, что эти изменения неспецифичны и могут быть вызваны как инфекцией SARS-CoV-2, так и гипоксемией или лекарственным повреждением печени. При этом они обращают внимание, что ни в одном из образцов ткани печени не были обнаружены внутриядерные или внутрицитоплазматические вирусные включения.
Заключение
Таким образом, при инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у больных поражение печени носит многофакторный характер. Оно является следствием прямого вирусного действия на гепатоциты и холангиоциты, иммуноопосредованного воспаления, гипоксии и действия гепатотоксичных лекарственных препаратов. Пока неизвестно, какой из перечисленных механизмов является ведущим, неясны отдаленные последствия выявленных изменений в печени. Учитывая короткий период существования вируса SARS-CoV-2, окончательные выводы преждевременны, пациенты требуют длительного наблюдения и после выписки из стационара.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список сокращений
АЛТ – аланинаминотрансфераза АПФ2 – ангиотензинпревращающий фермент 2 АСТ – аспартатаминотрансфераза ГГТ – γ-глутамилтрансфераза МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография | ПЦР – полимеразная цепная реакция СРБ – С-реактивный белок ЩФ – щелочная фосфатаза HBV – вирусный гепатит В HCV – вирусный гепатит С |
About the authors
Marina G. Mnatsakanyan
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Author for correspondence.
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9337-7453
д.м.н., проф. каф. Госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, зав. гастроэнтерологическим отд-нием Университетской клинической больницы №1
Russian Federation, MoscowAleksandr P. Pogromov
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7426-4055
д.м.н., проф. каф. госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowAleksei S. Lishuta
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3391-0193
к.м.н., доц. каф. госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowVictor V. Fomin
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417
чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., проректор по клинической работе и дополнительному профессиональному образованию, зав. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowOlga S. Volkova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4568-1298
к.м.н., дир. Клинического центра
Russian Federation, MoscowOlga V. Tashchyan
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6759-6820
к.м.н., врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отд-ния Университетской клинической больницы №1
Russian Federation, MoscowIrina V. Kuprina
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5854-8082
к.м.н., врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отд-ния Университетской клинической больницы №1
Russian Federation, MoscowYuliia F. Shumskaya
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: mnatsakanyanmg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8521-4045
ординатор каф. госпитальной терапии №1 ИКМ им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowReferences
- Pan L, Mu M, Ren HG, on behalf of the Wuhan Medical Treatment Expert Group for COVID-19 Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am J Gastroenterol. 2020. doi: 10.14309/ajg.0000000000000620
- Guan W, Ni Z, Hu Y. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2002032
- Wang D, Hu B, Hu C. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus – infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.1585
- Yeo C, Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal–oral transmission of SARS-CoV-2 possible? Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30048-0
- Feng G, Zheng KI, Yan Q-Q, et al. COVID-19 and Liver dysfunction: current insights and emergent therapeutic strategies. J Clin Transl Hepatol. 2020;8:18-24.
- Garrido I, Liberal R, Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease-what we know on 1st May 2020 [published online ahead of print, 2020 May 13]. Aliment Pharmacol Ther. 2020. doi: 10.1111/apt.15813
- Mao R, Qiu Y, He Jin-Shen, et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30126-6
- Chai X, Hu L, Zhang Y. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. bioRxiv. 2020. Published online Feb 4. (preprint). doi: 10.1101/2020.02.03.931766
- Sun J, Aghemo A, Forner A, Valenti L. COVID-19 and liver disease. Liver International. 2020;40:1278-81.
- Zhang C, Shi L, Wang F-S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(5):428-30.
- Fries JF, Singh G, Lenert L, Furst DE. Aspirin, hydroxychloroquine, and hepatic enzyme abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1990;33:1611-9.
- Sulkowski MS. Drug-induced liver injury associated with antiretroviral therapy that includes HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis. 2004;38:S90-S97.
- Casado JL, Del Palacio M, Moya J, et al. Safety and pharmacokinetics of lopinavir in HIV/HCV coinfected patients with advanced liver disease. HIV Clin Trials. 2011;12:235-43.
- Liu C, Jiang ZC, Shao CX, et al. Preliminary Study of the Relationship Between Novel Coronavirus Pneumonia and Liver Function Damage: A Multicenter Study. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020;28(2):107-11. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.02.003
- Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU, et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep. 2020;2(3):100113.
- Schütte A, Ciesek S, Wedemeyer H, Lange CM. Influenza virus infection as precipitating event of acute-on-chronic liver failure. J Hepatol. 2019;70:797-9.
- Xiao Y, Pan H, She Q, et al. Prevention of SARS-CoV-2 infection in patients with decompensated cirrhosis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:528-9.
- Зайратьянц О.В., Cамсонова М.В., Михалева Л.М., и др. Под общ. ред. О.В. Зайратьянца. Патологическая анатомия COVID-19. Атлас. М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, 2020. [Zairatyants OV, Samsonova MV, Mihaleva LM, et al. Pathological anatomy of the COVID-19. Atlas. Moscow: Departament zdravookhraneniia g. Moskvy, 2020 (In Russ.)].
- Xu Z, Shi L, Wang Y. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020. Published online Feb 18. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X
- Zhang Y, Zheng L, Liu L, et al. Liver impairment in COVID-19 patients: a retrospective analysis of 115 cases from a single center in Wuhan city, China. Liver Int. 2020. doi: 10.1111/liv.14455