Дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при хронической болезни почек: результаты исследования DAPA-CKD
- Авторы: Батюшин М.М.1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
- Выпуск: Том 93, № 6 (2021)
- Страницы: 713-723
- Раздел: Оригинальные статьи
- Статья получена: 10.07.2021
- Статья одобрена: 10.07.2021
- Статья опубликована: 15.06.2021
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/75965
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.6.200891
- ID: 75965
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Представить основные результаты рандомизированного двойного слепого параллельного группового плацебо-контролируемого исследования DAPA-CKD.
Материалы и методы. В исследование включались пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) и возможностью применения дапаглифлозина в дозировке 10 мг 1 раз в день в сравнении с плацебо. В исследовании приняли участие 386 центров из 21 страны мира. Всего в исследование включены 4304 пациента, средний возраст составил 61,8 года, преобладали мужчины, 2906 (67,5%) человек имели исходный диагноз «сахарный диабет 2-го типа». Включались пациенты с диабетической и недиабетической ХБП, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2 и отношением альбумин/креатинин мочи от 200 до 5000 мг/г.
Результаты. Продемонстрировано, что первичная композитная конечная точка (время до снижения рСКФ≥50% по сравнению с исходным уровнем, время до терминальной стадии болезни почек, определенное как рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе или трансплантации почки, время до почечной или сердечно-сосудистой смерти) встречалась в 9,2% случаев у больных, получавших дапаглифлозин, и у 14,5% лиц, получавших плацебо. Также на терапии дапаглифлозином реже отмечалась встречаемость такой вторичной конечной точки, как сочетание снижения рСКФ≥50%, терминальной стадии болезни почек или почечной смерти. Реже в группе дапаглифлозина наблюдались сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности, а также смерть от любой причины.
Заключение. Таким образом, дапаглифлозин продемонстрировал способность в сравнении с плацебо снижать первичную композитную точку и ряд вторичных композитных точек у больных с ХБП как диабетического, так и недиабетического генеза.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Мотивацией для проведения исследования «Дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при хронической болезни почек» (The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease trial – DAPA-CKD, NCT03036150) явилась способность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) реализовывать кардио- и ренопротективное действие в отношении больных, страдающих сахарным диабетом (СД) 2-го типа [1–4]. В исследовании CREDENCE продемонстрировано, что канаглифлозин, а в исследовании EMPA-REG OUTCOME – эмпаглифлозин улучшают исходы течения СД 2-го типа в сочетании с хронической болезнью почек (ХБП) [1, 4]. В исследовании CANVAS канаглифлозин продемонстрировал способность снижения альбуминурии на 27% (отношение рисков – ОР 0,73, доверительный интервал – 95% ДИ 0,67–0,79) в сравнении с плацебо и снижения композитной почечной точки (уменьшение расчетной скорости клубочковой фильтрации – рСКФ более чем на 40%, старт заместительной почечной терапии или смерть от почечных причин) у больных СД 2-го типа c высоким сердечно-сосудистым риском [2]. В исследовании DECLARE-TIMI дапаглифлозин продемонстрировал способность снижать риск наступления почечной композитной точки (более чем 40% снижение рСКФ до значений менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела, терминальная стадия болезни почек или смерть от почечных или кардиоваскулярных причин) на 24% (ОР – 0,76, 95% ДИ 0,67–0,87) у больных СД 2-го типа с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) либо риском его развития [3]. Предположение о том, что дапаглифлозин способен оказывать ренопротективное и кардиопротективное действие не только в условиях диабетической ХБП при СД 2-го типа, но и при недиабетических формах ХБП, легло в основу исследования DAPA-CKD.
Дизайн
Исследование DAPA-CKD является рандомизированным двойным слепым параллельным групповым плацебо-контролируемым с включением пациентов с ХБП и возможностью применения дапаглифлозина в дозировке 10 мг 1 раз в день в сравнении с плацебо [5].
Критерии включения и исключения представлены в табл. 1 [6].
Таблица 1. Основные критерии включения и исключения из исследования DAPA-CKD
Table 1. Main criteria for inclusion and exclusion from the DAPA-CKD study
Критерии включения |
18 лет и старше |
рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2 включительно при скрининге |
ОАКМ от 200 до 5000 мг/г включительно при скрининге |
Стабильная и для пациента максимально переносимая маркированная дозировка ИАПФ или БРА в течение не менее 4 нед до скрининга, если нет медицинских противопоказаний |
Критерии исключения |
СД 1-го типа |
Аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный поликистоз почек, волчаночный нефрит или АНЦА-ассоциированный васкулит |
Получение цитотоксической терапии, иммуносупрессивной терапии или другой иммунотерапии при первичном или вторичном заболевании почек в течение 6 мес до включения в исследование |
Застойная СН класса IV по NYHA на момент включения в исследование |
Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 8 нед до включения в исследование |
Коронарная реваскуляризация (чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование) или восстановление/замена клапана в течение 8 нед до включения в исследование |
Любое состояние за пределами области исследования почек и сердечно-сосудистой системы с ожидаемой продолжительностью жизни менее 2 лет на основании клинического заключения исследователя |
Печеночная недостаточность (уровни аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, более чем 3-кратно превышающие верхнюю границу нормы или уровень общего билирубина, более чем 2-кратно превышающий верхнюю границу нормы на момент включения в исследование) |
Примечание. АНЦА – антитела к цитоплазме нейтрофилов, NYHA – классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. |
Включение в исследование проходило независимо от того, вызвана ХБП СД 2-го типа или нет. Ограничения при рандомизации касались формирования подгрупп, в частности минимум 30% пациентов должны были быть отнесены либо к подгруппе с диабетической либо недиабетической ХБП, также доля пациентов с рСКФ 60–75 мл/мин/1,73 м2 составляла не более 10%.
После рандомизации пациенты посещали центры через 2 нед, 2, 4 и 8 мес, а затем через 4-месячные интервалы. При каждом последующем посещении собирались данные о достижении конечных точек, возникновении нежелательных явлений (НЯ), приверженности исследуемому препарату или использовании иных методов лечения. Также регистрировались нежелательные события и осуществлялся анализ лабораторных проб крови и мочи [6].
В ходе исследования оценивались конечные точки, представленные в табл. 2 [6].
Таблица 2. Первичные, вторичные конечные точки исследования DAPA-CKD
Table 2. Primary and secondary endpoints of the DAPA-CKD study
Первичная композитная конечная точка |
Время до снижения рСКФ≥50% по сравнению с исходным уровнем подтверждено повторным измерением в течение 28 дней и более по уровню креатинина сыворотки) |
Время до терминальной стадии болезни почек определяется как рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе (оба подтверждены в течение 28 дней и более) или трансплантация почки |
Время до почечной или сердечно-сосудистой смерти |
Вторичные конечные точки |
Время до композитной почечной конечной точки: |
• снижение рСКФ≥50% от исходного уровня (подтверждено на протяжении 28 дней по уровню креатинина сыворотки) |
• терминальная стадия болезни почек определяется как рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе или трансплантация почки |
• почечная смерть |
Время до случая сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН |
Время до смерти по любой причине |
Исследовательские конечные точки включают (но не ограничиваются) |
Время до отдельных компонентов первичной почечной конечной точки |
Время до композитной конечной точки – хронического диализа, трансплантации почки или почечной смерти |
Время до первого устойчивого снижения рСКФ на 40% и более от исходного уровня |
Время до первого устойчивого снижения рСКФ на 30% и более от исходного уровня |
Рассчитанное изменение рСКФ с течением времени: |
• от исходного уровня до конца лечения |
• от первого измерения во время лечения до конца лечения |
Доля пациентов с рСКФ>40 мл/мин/1,73 м2 исходно, которые вошли в ХБП С4 во время исследования |
Изменение ОАКМ по сравнению с исходным уровнем |
Время до первого появления каждого из следующих лабораторных значений уровней калия в сыворотке: |
• 6,0 ммоль/л |
• 5,5 ммоль/л |
• <3,5 ммоль/л |
• <3,0 ммоль/л |
Время до первого появления удвоения креатинина сыворотки (по сравнению с последним лабораторным измерением) |
Доля пациентов без СД исходно с впервые выявленным диагнозом СД 2-го типа во время исследования |
Изменения гликированного гемоглобина по сравнению с исходным уровнем |
Время до композитной основной сердечно-сосудистой конечной точки – инфаркта миокарда, инсульта или смерти от ССЗ |
Время до первой госпитализации по поводу СН |
Время до первого нефатального или фатального инфаркта миокарда |
Время до первого инсульта с несмертельным или смертельным исходом по любой причине |
Изменение по сравнению с исходным уровнем общего итогового балла по опроснику KDQOL™-36 и изменения в состоянии здоровья, измеренные по опроснику EQ-5D-5L |
Конечные точки безопасности |
Серьезные побочные эффекты |
Прекращение приема исследуемого продукта из-за побочных эффектов |
Изменения в биохимических/гематологических параметрах |
Представляющие интерес НЯ (снижение объема циркулирующей плазмы, отклонения в почечных параметрах, серьезные гипогликемические явления, переломы, диабетический кетоацидоз, НЯ, приводящие к ампутации или ведущие к риску ампутации нижней конечности) |
Почечная смерть определялась как смерть по причине терминальной стадии болезни почек, когда диализ намеренно приостановлен (диализ не начат или прекращен) по какой-либо причине.
Результаты
В исследовании приняли участие 386 центров из 21 страны мира. Всего в исследование включены 4304 пациента, средний возраст составил 61,8 года, преобладали мужчины (табл. 3) [5].
Таблица 3. Демографические и биохимические данные пациентов исследования DAPA-CKD в соответствии со статусом СД
Table 3. Demographic and biochemical data of patients in the DAРA-CD study in accordance with the DM status
Характерная черта | Общий (n =4304) | С СД 2-го типа (n =2906) | Без СД 2-го типа (n =1398) |
Возраст, лет, среднее (СО) | 61,8 (12,1) | 64,4 (9,7) | 56,4 (14,6) |
≤65 лет, n (%) | 2486 (57,8) | 1507 (51,9) | 979 (70,0) |
>65 лет, n (%) | 1818 (42,2) | 1399 (48,1) | 419 (30,0) |
Пол, n (%) | |||
Мужской | 2879 (66,9) | 1941 (66,8) | 938 (67,1) |
Женский | 1425 (33,1) | 965 (33,2) | 460 (32,9) |
Раса, n (%) | |||
Европеоидная | 2290 (53,2) | 1541 (53,0) | 749 (53,6) |
Негроидная | 191 (4,4) | 137 (4,7) | 54 (3,9) |
Монголоидная | 1467 (34,1) | 932 (32,1) | 535 (38,3) |
Американские индейцы/уроженцы Аляски | 136 (3,2) | 111 (3,8) | 25 (1,8) |
Другая | 220 (5,1) | 185 (6,4) | 35 (2,5) |
Регион, n (%) | |||
Азия | 1346 (31,3) | 841 (28,9) | 505 (36,1) |
Европа | 1233 (28,7) | 771 (26,5) | 462 (33,0) |
Северная Америка | 813 (18,9) | 623 (21,4) | 190 (13,6) |
Латинская/Южная Америка | 912 (21,2) | 671 (23,1) | 241 (17,2) |
АД, мм рт. ст., среднее (СО) | |||
Систолическое | 137,1 (17,4) | 139,2 (17,3) | 132,6 (16,7) |
Диастолическое | 77,5 (10,5) | 76,5 (10,1) | 79,6 (10,9) |
Категории систолического АД, n (%) | |||
>130 мм рт. ст. | 2762 (64,2) | 2033 (70,0) | 729 (52,1) |
>140 мм рт. ст. | 1684 (39,1) | 1273 (43,8) | 411 (29,4) |
Средний индекс массы тела, кг/м2 | n=4296 | n=2899 | n=1397 |
29,5 | 30,3 | 27,9 | |
Гликированный гемоглобин | n=4284 | n=2893 | n=1391 |
Процент, среднее (СО) | 7,1 (1,7) | 7,8 (1,7) | 5,6 (0,4) |
ммоль/моль, среднее (СО) | 54 (19) | 62 (19) | 38 (4) |
Гемоглобин, г/л, среднее (СО) | n=4278 | n=2892 | n=1386 |
128,3 (18,1) | 125,9 (17,9) | 133,1 (17,6) | |
Креатинин сыворотки, мг/дл, среднее (СО) | 1,7 (0,5) | 1,6 (0,5) | 1,8 (0,5) |
рСКФ, мл/мин/1,73м2, среднее (СО) | 43,1 (12,4) | 43,8 (12,6) | 41,7 (11,7) |
Категории рСКФ, мл/мин/1,73м2, n (%) | |||
≥60 | 454 (10,5) | 348 (12,0) | 106 (7,6) |
45–59 | 1328 (30,9) | 918 (31,6) | 410 (29,3) |
30–44 | 1898 (44,1) | 1239 (42,6) | 659 (47,1) |
<30 | 624 (14,5) | 401 (13,8) | 223 (16,0) |
Исходное ОАКМ, мг/г, медиана | 949,3 | 1016,5 | 861,0 |
Базовые медианные категории ОАКМ, n (%) | |||
<30 мг/г (стадия A1) | 1 (0,0) | 1 (0,0) | 0 (0,0) |
30–300 мг/г (стадия А2) | 444 (10,3) | 308 (10,6) | 136 (9,7) |
>300 мг/г (стадия A3) | 3859 (89,7) | 2597 (89,4) | 1262 (90,3) |
Примечание. СО – стандартное отклонение, n – число больных в группе. |
По условиям включения пациентов исходно рСКФ должна была колебаться от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2 включительно, отношение альбумин/креатинин мочи (ОАКМ) – от 200 до 5000 мг/г включительно. Наибольшее число больных имели значения рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73м2 и ОАКМ от 300 до 1000 мг/г (рис. 1). Вместе с тем наблюдалась категория больных с уровнем ОАКМ<300 мг/г и рСКФ<30 мл/мин/1,73м2.
Рис. 1. Доля пациентов в категориях рСКФ и ОАКМ.
Fig. 1. The proportion of patients in the eGFR and ACR categories.
Из 4304 рандомизированных пациентов 2906 (67,5%) имели исходный диагноз СД 2-го типа (табл. 4). У пациентов без СД 2-го типа наиболее частой причиной ХБП значился хронический гломерулонефрит (n=598), далее следовала ишемическая/гипертоническая нефропатия (n=487). Причина ХБП считалась «неизвестной» у 167 участников без СД. У 396 участников из диабетической популяции ХБП не отнесена исследователями к диабетической нефропатии. Причина ХБП основана на биопсии почки у 373 (12,8%) пациентов с СД 2-го типа и у 500 (35,8%) – без СД 2-го типа [5].
Таблица 4. Диагностика ХБП и других исходных сопутствующих заболеваний в соответствии с исходным статусом СД
Table 4. Diagnosis of CKD and other underlying comorbidities in accordance with the baseline status of DM
Исходные сопутствующие заболевания | Всего (n=4304) | С СД 2-го типа (n=2906) | Без СД 2-го типа (n=1398) |
Этиология ХБП, репортированная исследователями | |||
Диабетическая нефропатия, n (%) | 2510 (58,3) | 2510 (86,4) | 0 |
Ишемическая/гипертоническая нефропатия, n (%) | 687 (16,0) | 200 (6,9) | 487 (34,8) |
Хронический гломерулонефрит, n (%) | 695 (16,1) | 97 (3,3) | 598 (42,8) |
• IgA-нефропатия, n (%) | 270 (6,3) | 38 (1,3) | 232 (16,6) |
• фокально-сегментарный гломерулосклероз, n (%) | 115 (2,7) | 22 (0,8) | 93 (6,7) |
• мембранозная нефропатия, n (%) | 43 (1,0) | 10 (0,3) | 33 (2,4) |
• болезнь минимальных изменений, n (%) | 11 (0,3) | 2 (0,1) | 9 (0,6) |
• другой, n (%) | 256 (5,9) | 25 (0,9) | 231 (16,5) |
Хронический пиелонефрит (инфекционный), n (%) | 69 (1,6) | 12 (0,4) | 57 (4,1) |
Хронический интерстициальный нефрит, n (%) | 53 (1,2) | 13 (0,4) | 40 (2,9) |
Обструктивная нефропатия, n (%) | 25 (0,6) | 5 (0,2) | 20 (1,4) |
Стеноз почечной артерии, n (%) | 10 (0,2) | 3 (0,1) | 7 (0,5) |
Неизвестный, n (%) | 214 (5,0) | 47 (1,6) | 167 (11,9) |
Другой, n (%) | 41 (1.0) | 19 (0,7) | 22 (1,6) |
Выполнена биопсия почки, n (%) | 873 (20,3) | 373 (12,8) | 500 (35,8) |
Анамнез и сопутствующие заболевания | |||
Ожирение (индекс массы тела – 30 кг/м2 и выше), n (%) | 1917 (44,5) | 1437 (49,4) | 480 (34,3) |
Артериальная гипертония, мм рт. ст. | 4121 (95,7) | 2856 (98,3) | 1265 (90,5) |
Любая история ССЗ, n (%) | 1610 (37,4) | 1281 (44,1) | 329 (23,5) |
СН, n (%) | 468 (10,9) | 361 (12,4) | 107 (7,7) |
Инфаркт миокарда, n (%) | 392 (9,1) | 321 (11,0) | 71 (5,1) |
Чрезкожное коронарное вмешательство, n (%) | 294 (6,8) | 246 (8,5) | 48 (3,4) |
Шунтирование коронарной артерии, n (%) | 176 (4,1) | 163 (5,6) | 13 (0,9) |
Инсульт, n (%) | 298 (6,9) | 230 (7,9) | 68 (4,9) |
Язва стопы, n (%) | 152 (3,5) | 151 (5,2) | 1 (0,1) |
Ампутация, n (%) | 181 (4,2) | 166 (5,7) | 15 (1,1) |
Нейропатия, n (%) | 955 (22,2) | 922 (31,7) | 33 (2,4) |
Анемия | |||
• мужчины, n (%) | 1231 (28,6) | 955 (32,9) | 276 (19,7) |
• женщины, n (%) | 708 (6,4) | 527 (18,1) | 181 (12,9) |
Таблица 5. Лекарства, принимаемые исходно в соответствии со статусом СД
Table 5. Medicines taken at baseline according to diabetes mellitus status
Исходное лекарство | Всего (n=4304) | С СД 2-го типа (n=2906) | Без СД 2-го типа (n=1398) |
Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, n (%) | 4174 (97,0) | 2817 (96,9) | 1357 (97,1) |
• ИАПФ, n (%) | 1354 (31,5) | 894 (30,8) | 460 (32,9) |
• БРА, n (%) | 2870 (66,7) | 1958 (67,4) | 912 (65,2) |
• прямой ингибитор ренина, n (%) | 3 (0,1) | 0 | 3 (0,2) |
• ингибитор рецепторов ангиотензина, неприлизина | 3 (0,1) | 3 (0,1) | 0 |
Мочегонные препараты, n (%) | 1882 (43,7) | 1465 (50,4) | 417 (29,8) |
• петлевой диуретик, n (%) | 1056 (24,5) | 841 (28,9) | 215 (15,4) |
• тиазид, n (%) | 906 (21,1) | 715 (24,6) | 191 (13,7) |
• антагонист минералокортикоидных рецепторов, n (%) | 229 (5,3) | 171 (5,9) | 58 (4,1) |
• другое мочегонное средство | 27 (0,6) | 18 (0,6) | 9 (0,6) |
Фосфатное связующее, n (%) | 48 (1,1) | 39 (1,3) | 9 (0,6) |
Эритропоэтинстимулирующие агенты, n (%) | 89 (2,1) | 68 (2,3) | 21 (1,5) |
Связывающие калий, n (%) | 117 (2,7) | 88 (3,0) | 29 (2,1) |
β-Адреноблокатор, n (%) | 1680 (39,0) | 1267 (43,6) | 413 (29,5) |
Блокатор кальциевых каналов | 2183 (50,7) | 1549 (53,3) | 634 (45,4) |
Гиполипидемические препараты, n (%) | 2988 (69,4) | 2206 (75,9) | 782 (55,9) |
• статины, n (%) | 2794 (64,9) | 2082 (71,6) | 712 (50,9) |
• другие гиполипидемические препараты, n (%) | 645 (15,0) | 452 (15,6) | 193 (13,8) |
Антитромботические препараты, n (%) | 2042 (47,4) | 1649 (56,7) | 393 (28,1) |
• антиагрегантное средство, n (%) | 1880 (43,7) | 1543 (53,1) | 337 (24,1) |
n | 225 (5,2) | 158 (5,4) | 67 (4,8) |
Антигипергликемические препараты, n (%) | 2725 (63,3) | 2719 (93,6) | 6 (0,4) |
• бигуанид, n (%) | 1250 (29,0) | 1244 (42,8) | 6 (0,4) |
• сульфонилмочевина, n (%) | 774 (18,0) | 774 (26,6) | 0 |
• ингибитор дипептидил пептидазы-4, n (%) | 742 (17,2) | 742 (25,5) | 0 |
• ингибитор α-глюкозидазы, n (%) | 99 (2.3) | 99 (3,4) | 0 |
• агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, n (%) | 122 (2,8) | 122 (4,2) | 0 |
• инсулин, n (%) | 1598 (37,1) | 1598 (55,0) | 0 |
• тиазолидиндион, n (%) | 91 (2,1) | 91 (3,1) | 0 |
• другие антигипергликемические препараты, n (%) | 89 (2,1) | 89 (3,1) | 0 |
В общей группе 130 (3,0%) пациентов не принимали ни одного лекарства во время базового визита (2-й визит). Большинство пациентов получали блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) – 66,7%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – 31,5% (табл. 5), антагонист минералокортикоидных рецепторов принимали 5,3% пациентов, прямой ингибитор ренина – 0,1% [5].
Продемонстрировано, что первичная композитная конечная точка встречалась в 9,2% случаев у больных, получавших дапаглифлозин, и у 14,5% лиц, получавших плацебо (табл. 6, рис. 2) [7]. Также реже при терапии дапаглифлозином отмечалась встречаемость такой вторичной конечной точки, как сочетание снижения рСКФ≥50%, терминальной стадии болезни почек или почечной смерти. Реже в группе дапаглифлозина наблюдались сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН), а также смерть от любой причины.
Таблица 6. Первичные и вторичные конечные точки и НЯ, представляющие интерес
Table 6. Primary and secondary endpoints and adverse event of interest
Дапаглифлозин | Плацебо | ОР (95% ДИ) | Значение р | |||
число/общее количество (%) | событий/100 пациенто-лет | число/общее количество (%) | событий/100 пациенто-лет | |||
Первичный результат | ||||||
Первичная композитная точка | 197/2152 (9,2) | 4,6 | 312/2152 (14,5) | 7,5 | 0,61 (0,51–0,72) | <0,001 |
Снижение рСКФ≥50% | 112/2152 (5,2) | 2,6 | 201/2152 (9,3) | 4,8 | 0,53 (0,42–0,67) | NA |
Терминальная стадия болезни почек | 109/2152 (5,1) | 2,5 | 161/2152 (7,5) | 3,8 | 0,64 (0,50–0,82) | NA |
рСКФ<15 мл/мин/1,73м2 | 84/2152 (3,9) | 1,9 | 120/2152 (5,6) | 2,8 | 0,67 (0,51–0,88) | NA |
Хронический диализ* | 68/2152 (3,2) | 1,5 | 99/2152 (4,6) | 2,2 | 0,66 (0,48–0,90) | NA |
Трансплантация почки* | 3/2152 (0,1) | 0,1 | 8/2152 (0,4) | 0,2 | – | NA |
Смерть от почечных причин | 2/2152 (<0,1) | 0,0 | 6/2152 (0,3) | 0,1 | – | NA |
Смерть от сердечно-сосудистых причин | 65/2152 (3,0) | 1,4 | 80/2152 (3,7) | 1,7 | 0,81 (0,58–1,12) | NA |
Вторичные точки | ||||||
Сочетание снижения рСКФ≥50%, терминальной стадии болезни почек или почечной смерти | 142/2152 (6,6) | 3,3 | 243/2152 (11,3) | 5,8 | 0,56 (0,45–0,68) | <0,001 |
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу СН | 100/2152 (4,6) | 2,2 | 138/2152 (6,4) | 3,0 | 0,71 (0,55–0,92) | 0,009 |
Смерть от любой причины | 101/2152 (4,7) | 2,2 | 146/2152 (6,8) | 3,1 | 0,69 (0,53–0,88) | 0,004 |
Результаты безопасности** | ||||||
Прекращение приема из-за НЯ | 118/2149 (5,5) | – | 123/2149 (5,7) | – | – | 0,79 |
Любое серьезное НЯ | 633/2149 (29,5) | – | 729/2149 (33,9) | – | – | 0,002 |
Неблагоприятные события, представляющие интерес | ||||||
Ампутация*** | 35/2149 (1,6) | – | 39/2149 (1,8) | – | – | 0,73 |
Любой определенный или вероятный диабетический кетоацидоз | 0/2149 | – | 2/2149 (<0,1) | – | – | 0,50 |
Перелом# | 85/2149 (4,0) | – | 69/2149 (3,2) | – | – | 0,22 |
Побочное действие со стороны почек# | 155/2149 (7,2) | – | 188/2149 (8,7) | – | – | 0,07 |
Выраженная гипогликемия† | ||||||
14/2149 (0,7) | – | 28/2149 (1,3) | – | – | 0,04 | |
Снижение объема циркулирующей плазмы | 127/2149 (5,9) | – | 90/2149 (4,2) | – | – | 0,01 |
Примечание. NA – неприменимо, потому что значения р для результатов эффективности сообщаются только для исходов, которые включены в стратегию иерархического тестирования; *в случае хронического диализа или трансплантации почки зафиксировано 69 исходов в группе дапаглифлозина и 100 – в группе плацебо (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49–0,90); **в анализ безопасности включены все участники, прошедшие рандомизацию и получившие хотя бы одну дозировку дапаглифлозина или плацебо; ***случаи хирургической ампутации или спонтанной либо нехирургической ампутации, за исключением ампутации вследствие травмы; #результаты основаны на заранее определенном списке предпочтительных терминов; †следующие критерии подтверждены исследователем: симптомы серьезного нарушения сознания или поведения, потребность во внешней помощи, вмешательство с целью лечения гипогликемии и быстрое выздоровление от острых симптомов после вмешательства. |
Рис. 2. Первичные и вторичные конечные точки: а – первичная композитная точка; б – почечная композитная точка; в – сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по причине СН; г – смерть по любой причине.
Fig. 2. Primary and secondary endpoints: a – primary composite point; b – renal composite point; c – cardiovascular death or hospitalization due to HF; d – death from any cause.
Отмечалась высокая безопасность дапаглифлозина, в частности, серьезные НЯ встречались в группе дапаглифлозина реже, чем в группе плацебо, реже встречалась гипогликемия, но чаще наблюдалось снижение объема циркулирующей плазмы. Случаи ампутации конечности, переломов, диабетического кетоацидоза в группе дапаглифлозина не отличались от плацебо.
Отмечено, что влияние дапаглифлозина на первичную композитную конечную точку одинаково во всех сформированных подгруппах больных (рис. 3) [7].
Рис. 3. Первичная конечная точка в исходно сформированных подгруппах.
Fig. 3. The primary endpoint in the originally formed subgroups.
Положительное влияние дапаглифлозина сохранялось в возрасте как старше, так и моложе 65 лет, как в мужской, так и в женской когортах вне зависимости от расы и региона проживания. Также эффект дапаглифлозина сохранялся у больных СД 2-го типа и без него вне зависимости от уровня ОАКМ и систолического артериального давления (АД).
В предварительно запланированном анализе исследования DAPA-CKD дополнительно оценено влияние дапаглифлозина в сравнении с плацебо на конечные точки в зависимости от наличия или отсутствия в анамнезе ССЗ (табл. 7) [8]. Учитывались в анамнезе такие заболевания, как ишемическая болезнь (стенокардия, инфаркт миокарда, ишемический стеноз артерии, чрескожное коронарное вмешательство, коронарное шунтирование); цереброваскулярные заболевания (ишемический инсульт, геморрагический инсульт, стеноз сонной артерии, преходящие ишемические атаки); заболевания периферических артерий (облитерирующий эндартериит, аневризмы брюшной аорты, сосудистый стент); СН; заболевания клапанов сердца; фибрилляция предсердий или трепетание предсердий; желудочковая аритмия; тромбоэмболия легочной артерии; сердечные устройства, отличные от сердечной ресинхронизирующей терапии (кардиостимулятор, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор). ССЗ имелись в анамнезе у 1610 пациентов (813 – в группе дапаглифлозина и 797 – в группе плацебо) и отсутствовали у 2694 (1339 – в группе дапаглифлозина, 1355 – в группе плацебо). Первичная композитная точка наблюдалась реже в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо как среди пациентов с ССЗ в анамнезе (11,2% против 17,2%; ОР 0,61, 95% ДИ 0,47–0,79), так и среди пациентов без ССЗ (7,9% против 12,9%; ОР 0,61, 0,48–0,78). Фактор наличия или отсутствия сердечно-сосудистой патологии статистически значимо не изменял эффективность дапаглифлозина у больных с ХБП (p взаимодействия – 0,90). Отсутствие влияния наличия или отсутствия ССЗ в анамнезе распространялось на все компоненты первичной почечной конечной точки (хотя снижение смертности от сердечно-сосудистых причин не было статистически значимым в подгруппах пациентов с ССЗ и без), а также на вторичную почечную конечную точку (p взаимодействия – 0,29). Дапаглифлозин в одинаковой степени снижал риск вторичных исходов у пациентов с и без ССЗ в анамнезе – комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН (ОР 0,67, 0,40–1,13 у лиц без ССЗ против ОР 0,70, 0,52–0,94 у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в анамнезе; p взаимодействия – 0,88), а также смертности от всех причин (ОР 0,63, 0,41–0,98 против ОР 0,70, 0,51–0,95, соответственно; p взаимодействия – 0,71). Частота НЯ в целом была низкой и не различалась между пациентами с ССЗ и без них [8].
Таблица 7. Первичные и вторичные конечные точки в зависимости от исходного статуса ССЗ
Table 7. Primary and secondary endpoints depending on the initial CVD status
Конечные точки и статус ССЗ | Дапаглифлозин (n=2152)* | Плацебо (n=2152)# | Абсолютное различие риска (95% ДИ) | ОР (95% ДИ) | р взаимодействия |
абс. (%) | абс. (%) | ||||
Первичная конечная точка и ее компоненты | |||||
Снижение рСКФ≥50%, терминальная стадия болезни почек, смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин | |||||
Нет ССЗ | 106 (7,9) | 175 (12,9) | -5,0% (-7,3–2,7) | 0,61 (0,48–0,78) | 0,90 |
Есть ССЗ | 91 (11,2) | 137 (17,2) | -6,0% (-9,4–2,6) | 0,61 (0,47–0,79) | |
Снижение рСКФ≥50% | |||||
Нет ССЗ | 71 (5,3) | 127 (9,4) | -4,1% (-6,0–2,1) | 0,57 (0,42–0,76) | 0,54 |
Есть ССЗ | 41 (5,0) | 74 (9,3) | -4,2% (-6,8–1,7) | ||
Терминальная стадия болезни почек | |||||
Нет ССЗ | 72 (5,4) | 106 (7,8) | -2,4% (-4,3–0,6) | 0,69 (0,51–0,93) | 0,50 |
Есть ССЗ | 37 (4,6) | 55 (6,9) | -2,3% (-4,6–0,1) | 0,59 (0,39–0,91) | |
Смерть от почечных причин | |||||
Нет ССЗ | 1 (0,1) | 2 (0,1) | – | – | – |
Есть ССЗ | 1 (0,1) | 4 (0,5) | – | – | – |
Смерть от сердечно-сосудистых причин | |||||
Нет ССЗ | 20 (1,5) | 24 (1,8) | -0,3% (-1,2–0,7) | 0,85 (0,47–1,54) | 0,80 |
Есть ССЗ | 45 (5,5) | 56 (7,0) | -1,5% (-3,9–0,9) | 0,77 (0,52–1,14) | |
Вторичные конечные точки | |||||
Снижение рСКФ≥50%, терминальная стадия болезни почек, смерть от почечных причин | |||||
Нет ССЗ | 93 (6,9) | 154 (11,4) | -4,4% (-6,6–2,2) | 0,61 (0,47–0,79) | 0,29 |
Есть ССЗ | 49 (6,0) | 89 (11,2) | -5,1% (-7,9–2,4) | 0,49 (0,34–0,69) | |
Сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу СН | |||||
Нет ССЗ | 24 (1,8) | 36 (2,7) | -0,9% (-2,0–0,2) | 0,67 (0,40–1,13) | 0,88 |
Есть ССЗ | 76 (9,3) | 102 (12,8) | -3,4% (-6,5–0,4) | 0,70 (0,52–0,94) | |
Смерть от любой причины | |||||
Нет ССЗ | 33 (2,5) | 53 (3,9) | -1,4% (-2,8–0,1) | 0,63 (0,41–0,98) | 0,71 |
Есть ССЗ | 68 (8,4) | 93 (11,7) | -3,3% (-6,2–0,4) | 0,70 (0,51–0,95) | |
*В группе дапаглифлозина число пациентов без ССЗ составило 1339, с ССЗ – 813; #в группе плацебо число пациентов без ССЗ составило 1355, с ССЗ – 797. |
Во время наблюдения умерли 247 (5,7%) пациентов, из которых 91 (36,8%) – от сердечно-сосудистых причин и 102 (41,3%) – от иных причин, у 54 (21,9%) пациентов причина смерти была неопределенной. Умерли 197 пациентов с СД 2-го типа; эти смерти отнесены к сердечно-сосудистой этиологии у 76 (38,6% всех смертей) человек, иной этиологии – у 75 (38,1%) и неопределенной этиологии – у 46 (23,4%). Умерли также 50 пациентов без СД 2-го типа, из них 15 (30,0%) по причине сердечно-сосудистой болезни, 27 (54,0%) – по иной причине, 8 (16,0%) – по неопределенной причине [9]. В ходе анализа показано, что применение дапаглифлозина в сравнении с плацебо снижает смертность от всех причин в группе больных как СД 2-го типа, так и без него (рис. 4).
Рис. 4. Показатель смертности от любой причины в зависимости от наличия СД 2-го типа у пациентов.
Fig. 4. The rate of death from any cause, depending on the presence of type 2 diabetes in patients.
При этом сердечно-сосудистая смерть наступила у 41 (1,9%) пациента в группе дапаглифлозина и 50 (2,3%) лиц в группе плацебо (ОР 0,82, 95% ДИ 0,54–1,24; р=0,338). При этом сила влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую смерть в исследовании DAPA-CKD была в целом аналогична той, что наблюдалась в 2 других клинических исследованиях CREDENCE и SCORED НГЛТ-2-ингибиторов у пациентов с СД 2-го типа и ХБП [10]. Ни одно из этих исследований исходно не сформировано с целью оценки влияния ингибирования SGLT2 на сердечно-сосудистую смерть, и относительное снижение риска не являлось статистически значимым ни в одном из этих исследований. Однако при проведении метаанализа НГЛТ-2-ингибиторы продемонстрировали способность снижать риск сердечно-сосудистой смерти на 16% (ОР 0,84, 95% ДИ 0,73–0,97) без признаков гетерогенности по отдельным препаратам (р=0,67) [9].
Заключение
В рамках исследования DAPA-CKD продемонстрировано, что первичная композитная конечная точка (время до снижения рСКФ≥50% по сравнению с исходным уровнем, время до терминальной стадии болезни почек, определенное как рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе или трансплантации почки, время до почечной или сердечно-сосудистой смерти) встречалась в 9,2% случаев у больных, получавших дапаглифлозин, и у 14,5% лиц, получавших плацебо. Также на терапии дапаглифлозином реже встречалась вторичные конечные точки (сочетание снижения рСКФ≥50%, терминальной стадии болезни почек или почечной смерти; сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу СН; а также смерть от любой причины). Положительный эффект дапаглифлозина отмечался у больных с ХБП независимо от наличия СД 2-го типа, уровня рСКФ и ОАКМ.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declare no conflict of interest.
Список сокращений
АД – артериальное давление
БРА – блокаторы рецепторов к ангиотензину II
ДИ – доверительный интервал
ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
НГЛТ-2 – натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа
НЯ – нежелательное явление
ОАКМ – отношение альбумин/креатинин мочи
ОР – отношение рисков
рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации
СД – сахарный диабет
СН – сердечная недостаточность
СО – стандартное отклонение
ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание
ХБП – хроническая болезнь почек
DAPA-CKD (The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease trial) – исследование «Дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при хронической болезни почек»
Об авторах
Михаил Михайлович Батюшин
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: batjushin-m@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2733-4524
проф. каф. внутренних болезней №2
Россия, Ростов-на-ДонуСписок литературы
- Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl JMed. 2017;377:44-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925
- Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347-57. doi: 10.1056/NEJMoa1812389
- Wanner C, Lachin JM, Inzucchi SE, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Clinical Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus, Established Cardiovascular Disease, and Chronic Kidney Disease. Circulation. 2018;137(2):119-29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268
- Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(10):1700-11. doi: 10.1093/ndt/gfaa234
- Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Rationale and protocol of the dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2020;35:274-82. doi: 10.1093/ndt/gfz290
- Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816
- McMurray JJV, Wheeler DC, Stefánsson BV, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effect of Dapagliflozin on Clinical Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease, With and Without Cardiovascular Disease. Circulation. 2021;143(5):438-48. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051675
- Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021;42(13):1216-27. doi: 10.1093/eurheartj/ehab094
- Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al; SCORED Investigators. Sotagliflozin in patients with diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2021;384:129-39. doi: 10.1056/NEJMoa2030186
Дополнительные файлы
