The use of drug based on technologically processed antibodies to endocannabinoid receptor type 1 in the treatment of obesity in adults: results of a multicenter double blind placebo controlled randomized clinical trial
- Authors: Demidova T.Y.1, Krasil’nikova E.I.2, Vorob’ev S.V.3, Morugova T.V.4, Adasheva T.V.5
-
Affiliations:
- Pirogov Russian National Research Medical University
- Pavlov First Saint Petersburg State Medical University,
- Rostov State Medical University
- Bashkir State Medical University
- 5Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
- Issue: Vol 93, No 8 (2021)
- Pages: 904-915
- Section: Original articles
- Submitted: 03.09.2021
- Accepted: 03.09.2021
- Published: 15.08.2021
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/79513
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.08.200898
- ID: 79513
Cite item
Full Text
Abstract
Aim. To evaluate the clinical efficacy and safety of Dietressa at a dose of 6 tablets per day for 24 weeks in the treatment of patients with Class 1 obesity. To compare the clinical efficacy of two treatment regimens (1 tablet 6 times per day and 2 tablets 3 times per day) for 24 weeks in the treatment of patients with Class 1 obesity.
Materials and methods. A clinical trial included 493 patients with Class 1 obesity from 18 to 65 years. The proportion of patients who lose greater than or equal to 5 percent of baseline body weight, an average decrease of body weight, a change in waist circumference, dynamics of the quality of life, and the safety of the therapy were assessed.
Results. A weight decrease was established among patients without regard to the studied regimens of Dietressa (in a daily dose of 6 tablets with a six- or three-time intake). The goals were achieved by 49% [53%] of patients in the first treatment regimen (statistically significant compared to placebo therapy: p=0.04) [р=0.018]), 48% (51%) in the second (p=0.004 [р=0.0004]) and 48% [52%] of patients in the combined Dietressa group (p=0.0007 [р<0.0001]). The average absolute weight loss was -4.4±4.2 [-4.8±4.2] kg in the Dietressa-1 group (p=0.0001 [р<0.0001]) and -4.4±4.4 [-4.7±4.4] kg in the Dietressa-2 group (p<0.0001) [р<0.0001]). Against the background of the conducted therapy mental component was improved on week 4 (p<0.0001) and 24 (p=0.006) as well as parameter of physical health on week 4 (p=0,003) and 12 (p=0,006). Waist circumference significantly decreased every 4 weeks in patients receiving Dietressa (p<0.0001 for three comparisons between weeks). A 6-month course of Dietressa therapy demonstrated a favorable safety profile. The frequency of adverse events had no significant differences between Dietressa and Placebo groups.
Conclusion. The monotherapy with Dietressa is safe, and it leads to at least 5 percent reduction in body weight during 24 weeks of therapy in patients with Class 1 obesity.
Keywords
Full Text
Ожирение – это хроническое, рецидивирующее многофакторное заболевание, которое в связи с экспоненциальным ростом распространенности стало серьезной угрозой общественному здоровью во всем мире [1]. Основной причиной ожирения является нарушение энергетического баланса, соответствия между потреблением и расходом калорий [2]. Пациенты с избыточной массой тела подвергаются повышенному риску развития сердечно-сосудистых, метаболических, психических заболеваний, болезней опорно-двигательного аппарата и мочеполовой системы [3, 4]. Доказано, что ожирение ассоциируется с повышенным риском инвалидизации, существенно снижая качество жизни [5].
Учитывая хроническую природу заболевания, лечение ожирения носит длительный, правильнее сказать, пожизненный характер. Для достижения терапевтических целей и профилактики осложнений необходим комплексный, индивидуальный подход с привлечением специалистов разных профилей.
Современные алгоритмы лечения ожирения используют поступательный подход с постепенным снижением массы тела [6, 7]. В частности, модель лечения ожирения, согласно классификации стадий ожирения Эдмонтона (Edmonton Obesity staging system), выделяющей пациентов 5 категорий в зависимости от метаболических, физических и психологических параметров, предлагает пациентам на стадиях 0 и I в первую очередь не снижение массы тела, а предотвращение ее увеличения (рис. 1) [8]. Вместе с тем даже снижение массы тела на 5% от исходного уровня может привести к значительному снижению риска развития заболеваний со стороны опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, препятствовать развитию сахарного диабета 2-го типа [9, 10].
Рис. 1. Система стадий ожирения Эдмонтона [8].
Fig. 1. Edmonton Obesity staging system [8].
Таким образом, коррекция ожирения на ранних этапах позволит предотвратить не только его прогрессирование, но и развитие ассоциированных с ним сопутствующих заболеваний.
Немедикаментозная коррекция ожирения является 1-й линией терапии. Множественные исследования демонстрируют высокую эффективность такого рода мероприятий, однако в реальной клинической практике врачи отмечают их недостаточную эффективность в связи с низкой комплаентностью и неспособностью пациентов изменить привычный образ жизни на долгосрочной основе [10]. Более того, именно немедикаментозные методы лечения требуют наибольшего вовлечения врачей разных специальностей, что трудно реализовать в реальной жизни с учетом высочайшей распространенности людей, имеющих избыточную массу тела. Часто соблюдение рекомендаций по здоровому питанию и физической активности следует рассматривать не как метод, а скорее в качестве самостоятельной цели терапии, достижение которой может потребовать применения лекарственной терапии на всех ее этапах борьбы с ожирением, начиная с самых ранних. Именно поэтому наравне с изменениями образа жизни уже через 3 мес применения рекомендуют инициировать медикаментозное лечение, осуществляя постоянное мониторирование динамики массы тела и поддерживая мотивацию пациента.
На сегодняшний день в мире разработано и рекомендовано к применению для лечения пациентов с ожирением не так много лекарственных препаратов, а в Российской Федерации разрешены к применению только орлистат, лираглутид, сибутрамин, Диетресса.
Препарат Диетресса (компания-производитель – ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”») зарегистрирован и разрешен к применению в 2010 г. после проведения серии клинических исследований. В состав препарата входят технологически обработанные аффинно очищенные антитела (высокие разведения) к каннабиноидному рецептору 1-го типа (анти-CB1), которые, в отличие от классических антительных препаратов, не блокируют активность молекулы-мишени, а оказывают модифицирующее действие на ее физико-химические и биологические свойства [11, 12]. Таким образом, Диетресса не оказывает подавляющего действия на CB1-рецепторы, а изменяет функциональную активность сигнальных систем за счет повышения чувствительности данных рецепторов к эндогенным каннабиноидным нейропептидам, восстанавливая регуляцию в эндоканнабиноидной системе (ЭКС). Препарат оказывает влияние на рецепторы CB1, расположенные как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях, активируя метаболизм, что приводит к уменьшению потребления пищи, снижению массы тела, не вызывая при этом тормозящего либо стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность [13, 14].
Ранее проведено плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности препарата Диетресса в лечении ожирения, в котором продемонстрировано достоверное снижение массы тела на 5% и более у 47% пациентов с ожирением 1-й степени к 12-й неделе монотерапии [15].
Цель исследования – оценка клинической эффективности и безопасности Диетрессы в дозе 6 таблеток в сутки в течение 24 нед в лечении пациентов с ожирением 1-й степени, а также сравнение клинической эффективности двух схем приема Диетрессы (1 таблетка 6 раз в сутки и 2 таблетки 3 раза в сутки) в течение 24 нед применения.
Материалы и методы
Дизайн исследования – многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах. Проведено на территории РФ в 17 исследовательских центрах с декабря 2011 г. по июнь 2013 г. Основанием для проведения клинического исследования явились разрешение Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 18.11.2011 №504, одобрение Совета по этике при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ (выписка из протокола от 05.10.2011 №27) и положительное экспертное заключение ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в клиническом исследовании.
Пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с ожирением 1-й степени (индексом массы тела – ИМТ от 30,0 до 34,9 кг/м2) включались в исследование. Пациенты с симптоматическим (вторичным) ожирением, декомпенсированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом 2-го типа не включались в исследование в соответствии с протоколом.
После подтверждения пригодности пациента к участию в исследовании с помощью автоматизированной интерактивной голосовой системы (IVRS), основанной на генераторе случайных чисел, проводилась процедура рандомизации, которая выполнялась с учетом соотношения численности участников исследуемых групп (173:173:33:33 для групп Диетресса-1, Диетресса-2, плацебо-3 и плацебо-4 соответственно). Пациенты распределялись в 4 группы с различными схемами приема Диетрессы или плацебо:
- 1-я (Диетресса-1) – по 1 таблетке 6 раз в сутки;
- 2-я (Диетресса-2) – по 2 таблетки 3 раза в сутки;
- 3-я (плацебо-3) – по 1 таблетке 6 раз в сутки;
- 4-я (плацебо-4) – по 2 таблетки 3 раза в сутки.
Препарат назначался за 15–30 мин до еды и в промежутках между приемами пищи. Пациенты применяли Диетрессу внутрь, держа во рту до полного растворения.
Таблетки плацебо и Диетрессы имели одинаковый вид и органолептические свойства. Исследуемый препарат поставлялся в коробках, пачках и упаковках, не несущих информации о действующем веществе. Пациенты, исследователи, сотрудники исследовательских центров и команда спонсора проекта не были информированы о назначенной терапии (Диетресса или плацебо) до завершения исследования и закрытия базы данных. Каждый пациент мог быть рандомизирован только один раз в ходе исследования.
Общая продолжительность исследования, включая курс терапии, составляла 24 нед. В процессе лечения и наблюдения пациенты осуществляли 7 визитов, в ходе которых регистрировались окружность талии, ИМТ, проводилось взвешивание пациента, оценивались частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление. В ходе объективного осмотра врач осуществлял контроль назначенной и сопутствующей терапии, оценивал безопасность лечения.
На всех визитах заполняли шкалу HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale, Госпитальная шкала тревоги и депрессии), позволяющую оценить безопасность терапии по влиянию на динамику выраженности тревоги и депрессии. При интерпретации результатов учитывали суммарный показатель по каждой подшкале (тревога или депрессия):
- значения от 0 до 7 баллов – норма;
- 8–10 – соответствует субклинически выраженной тревоге/депрессии;
- 11 и более – клинически выраженная тревога/депрессия.
На 1, 2, 4 и 7-м визитах заполняли опросник SF-36, позволяющий оценить качество жизни, психическую и физическую составляющие здоровья. На 1, 4 и 7-м визитах проводили лабораторные исследования с целью оценки безопасности терапии. Пациенты могли получать лекарственные препараты, разрешенные к применению в ходе исследования. За 6 мес до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования (с момента подписания информированного согласия и начала скрининга) не разрешалась любая терапия, способная повлиять на массу тела пациента (например, глюкокортикоиды, анорексигенные препараты, гормональные контрацептивы и др.).
Первичные конечные точки:
- доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 24 нед лечения;
- среднее снижение массы тела (абсолютное и относительное) через 24 нед лечения.
Вторичные конечные точки:
- доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения;
- среднее снижение массы тела [абсолютное (кг) и относительное (%)] через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения;
- изменение окружности талии через 4, 12 и 24 нед лечения;
- динамика качества жизни по данным опросника SF-36 через 4, 12 и 24 нед лечения.
Безопасность исследуемой терапии оценивалась по наличию и характеру нежелательных явлений (НЯ), в том числе со стороны центральной нервной системы (включая психические расстройства по сумме баллов шкалы HADS), их связи с приемом препарата и другим характеристикам; динамике лабораторных показателей (клинический анализ крови, биохимические маркеры).
Статистическая обработка данных
Обработка данных и все статистические расчеты производились с использованием статистического пакета SAS-9.4.
Для сравнения долей пациентов использовались точный критерий Фишера, критерий χ2 либо критерий Cochran–Mantel–Haenszel (CMH). Сравнение средних проводилось с помощью модифицированного двухвыборочного t-критерия Стьюдента. Для множественных сравнений применялись поправка Бонферрони и метод симуляций для контроля ошибки первого рода. Анализ динамики показателей выполнялся с помощью дисперсионного или ковариационного анализа (ANOVA/ANCOVA) в модификации для повторных измерений (Repeated Measures). При описании результатов приводится скорректированное по данному методу значение p (величины ошибки первого рода).
Оценка размера выборки для анализа эффективности основывалась на предположении о том, что значимым превосходством одной из схем приема препарата над другой будет служить 17,5% (и более) преобладание соответствующей подгруппы пациентов, потерявших при данной кратности не менее 5% своей массы тела к окончанию курса лечения. Для достижения приемлемой статистической мощности критерия (р=0,8) при двусторонней нулевой гипотезе и уровне значимости ошибки первого рода, выбранной с учетом множественных сравнений более консервативной и равной 1,7%, размер каждой из 2 групп препарата должен быть не менее 173 человек. С другой стороны, на основании ранее полученных результатов правомерно исходить из предположения о том, что эффект плацебо будет получен у 15% пациентов, в то время как в группе препарата – у 40–45% пациентов, потерявших при данной схеме приема препарата не менее 5% своей первоначальной массы тела к окончанию 6-месячного курса лечения. Альтернативная гипотеза (превосходство результатов лечения в группах препарата над группой плацебо) в данном случае является односторонней. Учитывая оба допущения, для достижения критической мощности критерия (р=0,8) и уровня значимости α, равного 1,7%, в предположении, что эффект препарата будет превосходить плацебо не менее чем на 25%, размер каждой из 2 групп плацебо должен быть равным 33 пациентам (предполагая максимально консервативный эффект плацебо на уровне 15%).
Исходные значения демографических, антропометрических данных, а также жизненно важных показателей, частоты сопутствующих заболеваний и получаемой терапии представлены для объединенной группы Диетрессы (Диетресса-1 + Диетресса-2) и объединенной группы плацебо (плацебо-3 + плацебо-4).
Анализ эффективности по первичным конечным точкам представлен для всех анализируемых схем лечения. Два первых вторичных критерия эффективности оценивались для двух схем лечения. Изменение окружности талии через 4, 12 и 24 нед лечения и динамика качества жизни по данным опросника SF-36 через 4, 12 и 24 нед лечения оценивались для объединенной группы Диетрессы и объединенной группы плацебо. Безопасность проводимой терапии оценивалась также для объединенной группы Диетрессы и объединенной группы плацебо.
Результаты клинико-демографического анализа пациентов
Всего в исследование включили 493 пациентов («все включенные в исследование пациенты», или Total set), которые рандомизированы в 4 группы, в том числе 410 – в 2 группы Диетрессы (Диетресса-1 – 210 пациентов; Диетресса-2 – 200) и 83 – в 2 группы плацебо (плацебо-3 – 50 пациентов; плацебо-4 – 33). Выборка «включенных и рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата» (n=493), использовалась для оценки безопасности исследуемой терапии (Safety population); рис. 2.
Рис. 2. Движение пациентов в ходе исследования.
Fig. 2. Patient flow.
В ходе исследования выявлено, что 8 пациентов, рандомизированных в 2 группы Диетрессы, и 1 пациент группы плацебо, включены ошибочно, так как не соответствовали критериям включения или имели критерии невключения. Таким образом, Full analysis set составили 484 пациента (в том числе 402 – 2 групп Диетрессы и 82 – 2 групп плацебо). На основании этих данных проводили Intention to treat (ITT)-анализ эффективности. В Per Protocol (PP)-анализ включили результаты лечения и наблюдения 433 пациентов – данные пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии со всеми процедурами протокола (результаты представлены в квадратных скобках).
Средний возраст всех участников, включенных в исследование, составил 42,0±11,9 года, масса тела ‒ 88,1±9,8 кг, ИМТ – 32,0±1,4 кг/м2. Большую часть пациентов составляли женщины. Исходные характеристики пациентов и значения уровня тревоги и депрессии у них представлены в табл. 1, 2.
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов объединенной группы Диетресса и плацебо для Total set-выборки
Table 1. Baseline characteristics of patients in Dietressa and placebo total set groups
Показатель | Группа/препарат | Статистика | |
Диетресса-1+2 (n=410) | плацебо-3+4 (n=83) | ||
Возраст, лет | 41,9±12,1 | 42,1±10,6 | t=-0,12; p=0,91 |
Пол, n (%) | |||
Мужчины | 55 (13) | 8 (10) | χ2=0,88; p=0,35 |
Женщины | 355 (87) | 75 (90) | |
Масса тела, кг | 88,3±10,0 | 86,7±8,5 | t=1,35; p=0,18 |
ИМТ, кг/м2 | 32,1±1,4 | 32,0±1,4 | t=0,62; p=0,54 |
Таблица 2. Исходные значения тревоги и депрессии у пациентов объединенной группы Диетресса и плацебо по шкале HADS для Total set-выборки
Table 2. Baseline characteristics of anxiety and depression levels among patients in Dietressa and placebo groups according to the HADS scale for the Total set sample
Показатель, баллы | Группа/препарат | Статистика | |
Диетресса-1+2 (n=410) | плацебо-3+4 (n=83) | ||
Тревога | 6,4±3,4 | 6,4±3,6 | t=0,13; p=0,90 |
Депрессия | 5,0±3,0 | 4,6±2,9 | t=0,93; p=0,35 |
Сопутствующие заболевания имели более 1/2 участников исследования, в том числе 52% пациентов объединенной группы Диетрессы и 60% – объединенной группы плацебо. У большинства из них зарегистрировано от 1 до 6 клинических диагнозов, у некоторых лиц, по данным врачей-исследователей, диагностировано 7 и более заболеваний. Самыми распространенными являлись болезни сосудов, частота которых в объединенной группе Диетрессы составила 31,1%, в объединенной группе плацебо ‒ 25,6%. Артериальная гипертензия диагностирована у 23,6% пациентов объединенной группы Диетрессы и 15,9% пациентов в объединенной группе плацебо. Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей зарегистрирован у 2% пациентов в объединенной группе Диетрессы. Варикозная болезнь вен нижних конечностей диагностирована у 5,2% пациентов объединенной группы Диетрессы и 8,5% объединенной группы плацебо.
Доля пациентов объединенной группы Диетрессы, получавших сопутствующую терапию, составила 28,6%, объединенной группы плацебо – 24,4%. Подробное описание терапии представлено в табл. 3.
Таблица 3. Сопутствующие заболевания и терапия у пациентов объединенной группы Диетресса и плацебо
Table. 3. Concomitant diseases and therapy among patients in Dietressa and placebo groups
Показатель/выборка | Группа/препарат | Статистика, p-value | |
Диетресса- 1+2 | плацебо- 3+4 | ||
Наличие сопутствующих заболеваний | 211 (52) | 49 (60) | |
Болезни сосудов | 125 (31,1) | 21 (25,6) | 0,358 |
Болезни эндокринной системы | 34 (8,5) | 8 (9,8) | 0,670 |
Болезни сердца | 17 (4,2) | 2 (2,4) | 0,754 |
Болезни органов желудочно-кишечного тракта | 67 (16,7) | 21 (25,6) | 0,061 |
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани | 107 (26,6) | 18 (22,0) | 0,410 |
Болезни нервной системы | 31 (7,7) | 7 (8,5) | 0,822 |
Наличие сопутствующей терапии | 115 (28,6) | 20 (24,4) | 0,759 |
Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему | 45 (11,2) | 5 (6,1) | 0,415 |
ꞵ-Адреноблокаторы | 32 (8,0) | 4 (4,9) | 0,687 |
Блокаторы кальциевых каналов | 15 (3,7) | 4 (4,9) | 0,825 |
Антиадренергические препараты центрального действия | 1 (0,2) | 0 (0,0) | 1 |
Диуретики | 1 (0,2) | 0 (0,0) | 1 |
Ингибиторы агрегации тромбоцитов | 12 (3,0) | 1 (1,2) | 0,83 |
Гиполипидемические препараты | 12 (3,0) | 0 (0,0) | 0,343 |
Противовоспалительные препараты | 6 (1,5) | 4 (4,9) | 0,094 |
Анальгетики | 14 (3,5) | 1 (1,2) | 0,694 |
Примечание. Данные представлены как n (%).
Сравнительный анализ исходных демографических, антропометрических данных, а также жизненно важных показателей, частоты сопутствующих заболеваний и получаемой терапии показал, что пациенты в объединенной группе Диетрессы не имели значимых различий с пациентами объединенной группы плацебо.
Результаты по оценке эффективности
Результаты по первичным конечным точкам
Доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 24 нед лечения. В группе Диетресса-1 доля пациентов, достигших целевого значения снижения массы тела на 5% и более, составила 49% [53%] (против 33% [33%] в группе плацебо-3, р=0,04 [р=0,018]), в группе Диетресса-2 – 48% [51%] (против 21% [17%] в группе плацебо-4, р=0,004 [р=0,0004]). Лечение препаратом Диетресса привело к снижению массы тела на 5% и более у 48% [52%] пациентов в объединенной группе Диетресса, статистически значимо превосходя результаты объединенной группы плацебо, в которой только 28% [27%] достигли 5% и более снижения массы тела (р=0,0007 [р<0,0001]); табл. 4.
Таблица 4. Доли пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 24 нед
Table. 4. Proportion of patients with a weight loss of 5% or more after 24 weeks
Группа | ITT-анализ | PP-анализ |
Диетресса-1 | 101/208 (49%) | 96/181 (53%) |
Диетресса-2 | 93/194 (48%) | 91/177 (51%) |
Объединенная группа Диетресса | 194/402 (48%) | 187/358 (52%) |
Плацебо-3 | 16/49 (33%) | 15/45 (33%) |
Плацебо-4 | 7/33 (21%) | 5/30 (17%) |
Объединенная группа плацебо | 23/82 (28%) | 20/75 (27%) |
Сравнительный анализ | ||
Диетресса-1 vs плацебо-3 | χ2=4,05; р=0,04 | χ2=5,60; р=0,018 |
Диетресса-2 vs плацебо-4 | χ2=8,17; р=0,004 | χ2=12,45; р=0,0004 |
Диетресса 1+2 vs плацебо-3+4 | χ2CMH=11,37; р=0,0007 | χ2CMH=16,59; р<0,0001 |
Диетресса-1 vs Диетресса-2 | χ2=0,02; р=0,90 | χ2=0,09; р=0,76 |
Примечание. Данные представлены как n1/n2 (%), где n1 – число пациентов, снизивших массу тела, n2 – число пациентов в выборке, % − доля пациентов, снизивших массу тела. χ2CMH − модификация критерия χ2 для множественных сравнений (частотный анализ таблиц сопряженности с независимыми стратами).
Результаты, полученные в группах Диетресса-1 и Диетресса-2, значимо не различались по первичной конечной точке (р=0,90 [0, 76]).
Среднее снижение массы тела [абсолютное (кг) и относительное (%)] через 24 нед лечения. Прием препарата Диетресса приводил к значимому уменьшению массы тела по сравнению с исходными значениями у пациентов групп Диетресса-1 (р<0,0001 [р<0,0001]) и Диетресса-2 (р<0,0001 [р<0,0001]), а также по данным суммарного анализа 2 групп (Диетресса-1+2; p<0,0001 [p<0,0001]); табл. 5.
Таблица 5. Влияние препарата Диетресса на абсолютное и относительное снижение массы тела у пациентов разных групп лечения
Table 5. The effect of Dietressa on absolute and relative weight loss in patients of different treatment groups
Группы/показатели | ITT-анализ | PP-анализ | ||
неделя 0 | 24-я неделя | неделя 0 | 24-я неделя | |
Диетресса-1 | ||||
Масса тела, кг | 89,1±10,6 | 84,7±10,6 | 89,4±10,9 | 84,7±10,9 |
Число пациентов, n | 208 | 208 | 181 | 181 |
Неделя 0 vs Неделя 24* | t=4,3; р<0,0001 | t=4,2; р<0,0001 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг | -4,4±4,2 | -4,8±4,2 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), % | -4,9±4,7 | -5,3±4,6 | ||
Диетресса-2 | ||||
Масса тела, кг | 87,5±9,5 | 83,1±9,4 | 87,6±9,6 | 82,9±9,5 |
Число пациентов, n | 194 | 194 | 177 | 177 |
Неделя 0 vs 24-я неделя* | t=4,6; р<0,0001 | t=4,6; р<0,0001 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг | -4,4±4,4 | -4,7±4,4 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), % | -4,9±4,9 | -5,3±4,9 | ||
Диетресса-1+2 | ||||
Масса тела, кг | 88,4±10,1 | 84,0±10,1 | 88,5±10,3 | 83,8±10,3 |
Число пациентов, n | 402 | 402 | 358 | 358 |
Неделя 0 vs 24-я неделя* | t=6,2; p<0,0001 | t=6,1; p<0,0001 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг | -4,4±4,3 | -4,7±4,3 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), % | -4,9±4,8 | -5,3±4,7 | ||
Плацебо-3 | ||||
Масса тела, кг | 87,1±7,7 | 84,2±8,2 | 87,6±7,8 | 84,4±8,4 |
Число пациентов, n | 49 | 49 | 45 | 45 |
Неделя 0 vs 24-я неделя* | t=1,8; p=0,07 | t=1,9; p=0,06 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг | -3,0±3,5 | -3,2±3,3 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), % | -3,4±4,2 | -3,7±3,9 | ||
Плацебо-4 | ||||
Масса тела, кг | 86,1±9,8 | 83,2±10,1 | 86,7±10,1 | 83,8±10,2 |
Число пациентов, n | 33 | 33 | 30 | 30 |
Неделя 0 vs 24-я неделя* | t=1,2; p=0,24 | t=1,1; p=0,27 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг | -2,9±2,8 | -2,9±2,7 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), % | -3,4±3,3 | -3,4±3,1 | ||
Плацебо-3+4 | ||||
Масса тела, кг | 86,7±8,6 | 83,8±9,0 | 87,3±8,7 | 84,2±9,1 |
Число пациентов, n | 82 | 82 | 75 | 75 |
Неделя 0 vs 24-я неделя* | t=2,1; p=0,034 | t=2,1; p=0,035 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг | -2,9±3,2 | -3,1±3,1 | ||
Δm (24-я неделя − неделя 0), % | -3,4±3,8 | -3,6±3,6 | ||
Неделя 0* | ||||
Диетресса-1 vs плацебо-3 | t=1,3; р=0,21 | t=1,0; р=0,30 | ||
Диетресса-2 vs плацебо-4 | t=0,8; р=0,44 | t=0,5; р=0,65 | ||
Диетресса-1+2 vs плацебо-3+4 | t=1,4; р=0,17 | t=1,0; р=0,33 | ||
Диетресса-1 vs Диетресса-2 | t=1,6; р=0,11 | t=1,7; р=0,09 | ||
Изменение массы тела, кг | ||||
Диетресса-1 vs плацебо-3 | t=-2,2; p=0,03 | t=-2,3; p=0,03 | ||
Диетресса-2 vs плацебо-4 | t=-1,8; p=0,07 | t=-2,1; p=0,04 | ||
Диетресса-1+2 vs плацебо-3+4 | t=-2,9; p=0,004 | t=-3,1; p=0,002 | ||
Диетресса-1 vs Диетресса-2 | t=-0,05; p=0,96 | t=-0,2; p=0,82 | ||
Изменение массы тела, % | ||||
Диетресса-1 vs плацебо-3 | t=-2,08, p=0,0386 | t=-2,10, p=0,0364 | ||
Диетресса-2 vs плацебо-4 | t=-2,3, p=0,0249 | t=-2,85, p=0,0061 | ||
Диетресса-1+2 vs плацебо-3+4 | t=-2,7, p=0,007 | t=-2,95, p=0,003 |
Примечание. Данные представлены как M±SD; *для сравнения средних значений и различий в изменениях массы тела через 24 нед между группами Диетрессы и плацебо использовался критерий Стъюдента (t; p).
К 24-й неделе в группе Диетресса-1 наблюдалось среднее абсолютное (кг) снижение массы тела на -4,4±4,2 [-4,8±4,2] кг (против плацебо-1, р=0,03 [р=0,03], в группе Диетресса-2 на -4,4±4,4 [-4,7±4,4] (против плацебо-4, р=0,07 [р=0,04], в объединенной группе Диетресса составило -4,4±4,3 [-4,7±4,3] кг против плацебо-3+4, р=0,004 [р=0,002]). Среднее изменение массы тела пациентов групп Диетресса-1 и Диетресса-2 не имело значимых различий через 24 нед лечения (р=0,96 [0, 82]).
Среднее относительное (%) снижение массы тела за 24 нед лечения Диетрессой по первой схеме составило 4,9±4,7% [-5,3±4,6] (р<0,0386) [р<0,0364], по второй схеме – 4,9±4,9% [-5,3±4,9] (р<0,0249) [р<0,0061], в объединенной группе Диетрессы – 4,9±4,8% [-5,3±4,7] (p=0,007) [p=0,003]; рис. 3.
Рис. 3. Относительное снижение массы тела за 24 нед для PP-выборки по 2 схемам приема.
Fig. 3. Relative weight loss over 24 weeks for a Per Protocol sample for 2 regimens.
Результаты по вторичным конечным точкам
Доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения. Значимый эффект в группе Диетресса-1 достигнут к 12-й неделе терапии: доля пациентов, достигших снижения массы тела на 5% и более, составила 26% [27%] против 12% [13%] в группе плацебо-3 (р=0,04 [p=0,05]). В группе Диетресса-2 значимые различия с плацебо-терапией показаны на 16-й неделе терапии. Доля пациентов, достигших цели в группе Диетресса-2, составила 36% [38%] против 18% [17%] в группе плацебо-4 (р=0,04 [р=0,02]); рис. 4.
Рис. 4. Доли пациентов со снижением массы тела на 5% и более в течение 24 нед лечения для PP-выборки.
*p<0,05 по сравнению с контрольной группой.
Fig. 4. Proportion of patients with a weight loss of 5% or more during 24 weeks of treatment for the PP sample.
Note. The “Visit” factor: F5/590=6.5; p<0.0001.
В последующие недели доля пациентов, достигших конечной точки, увеличивалась, составив к окончанию терапии 49% [53%] в группе Диетресса-1 и 48% [51%] в группе Диетресса-2 (против 33% [33%] и 21% [17%] в группах плацебо-3 и плацебо-4; р=0,04 [р=0,02] и р=0,004 [р=0,0004] соответственно). Статистически значимых различий между двумя схемами приема препарата Диетресса в течение 24 нед не выявлено.
Среднее снижение массы тела [абсолютное (кг) и относительное (%)] через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения. Средние значения массы тела пациентов исходно и через каждые 4 нед в течение всего периода лечения представлены в табл. 6. Изменение средних абсолютных значений массы тела в группах Диетресса-1 и Диетресса-2 было более значимым, чем в группах плацебо-3 (р=0,024 [0, 036]) и плацебо-4 (р=0,044 [р=0,02]), и не имело различий между собой (Диетресса-1 и Диетресса-2; р=0,76 [р=0,96]).
Таблица 6. Средние значения массы тела пациентов в течение 24 недели
Table. 6. Mean body weight values of patients over 24 weeks
Неделя лечения | Диетресса-1 (n=208) | Плацебо-3 (n=49) | Диетресса-2 (n=194) | Плацебо-4 (n=33) |
ITT-анализ | ||||
0 | 89,1±10,6 | 87,1±7,7 | 87,5±9,5 | 86,1±9,8 |
4-я | 87,8±10,5 | 86,4±7,6 | 86,3±9,5 | 85,4±9,9 |
8-я | 86,9±10, | 86,0±7,6 | 85,3±9,5 | 84,8±10,0 |
12-я | 86,3±10,6 | 85,3±7,9 | 84,6±9,3 | 84,3±10,4 |
16-я | 85,7±10,7 | 84,7±8,0 | 84,0±9,4 | 83,9±10,1 |
20-я | 85,2±10,6 | 84,4±8,1 | 83,6±9,4 | 83,8±10,3 |
24-я | 84,7±10,6 | 84,2±8,2 | 83,1±9,4 | 83,2±10,1 |
ANCOVA 1–3 | F1/254=5,12; p=0,024 | − | ||
ANCOVA 2–4 | − | F1/224=4,09; p=0,044 | ||
ANCOVA 1–2 | F1/399=0,09; p=0,76 | |||
РР-анализ | ||||
(n=181) | (n=45) | (n=177) | (n=30) | |
0-я | 89,4±10,9 | 87,6±7,8 | 87,6±9,6 | 86,7±10,1 |
4-я | 88,0±10,8 | 86,8±7,8 | 86,3±9,6 | 86,0±10,2 |
8-я | 87,0±10,8 | 86,0±7,8 | 85,3±9,6 | 85,4±10,3 |
12-я | 86,4±10,9 | 85,5±8,1 | 84,5±9,4 | 84,9±10,5 |
16-я | 85,7±11,0 | 84,9±8,3 | 83,9±9,5 | 84,5±10,3 |
20-я | 85,2±10,9 | 84,7±8,4 | 83,4±9,5 | 84,4±10,4 |
24-я | 84,7±10,9 | 84,4±8,4 | 82,9±9,5 | 83,8±10,2 |
ANCOVA 1–3 | F1/223=4,47; p=0,036 | − | ||
ANCOVA 2–4 | − | F1/204=5,48; p=0,02 | ||
ANCOVA 1–2 | F1/355=0,0; p=0,96 |
Примечание. ANCOVA 1–3 − данные дисперсионного ковариационного анализа показателей в группах Диетресса-1 и плацебо-3, ANCOVA 2–4 – Диетресса-2 и плацебо-4, ANCOVA 1–2 – Диетресса-1 и Диетресса-2, где ковариата – масса тела на неделе 0, фактор «Группа» (2 уровня), фактор «Неделя» (6 уровней).
Дисперсионный анализ по фактору «Группа» также продемонстрировал значимую динамику потери массы тела в относительных значениях (%), ANOVA 1–3: р=0,019 [0, 03] и ANOVA 2–4: р=0,043 [0, 02]. Между собой обе схемы приема Диетрессы не имели различий ни по абсолютному (ANOVA 1–2: р=0,99), ни по относительному (ANOVA 1–2: р=0,90) снижению массы тела. Ни при одной схеме лечения динамика снижения массы тела к 24-й неделе «не выходила на плато».
Влияние на окружность талии через 4, 12 и 24 нед. Окружность талии значимо уменьшалась каждые 4 нед по сравнению с исходными значениями. Уже к 4-й неделе лечения в объединенной группе Диетрессы наблюдалось уменьшение окружности талии с исходных 98,7±8,8 [99,0±8,8] до 97,0±8,8 [97,2±8,8] см (p<0,0001 [p<0,0001]). Далее окружность талии значимо уменьшалась, составив 95,1±8,6 [95,1±8,6] см к 12-й неделе (p<0,0001 [p<0,0001]) и 93,5±8,4 [93,4±8,4] см – к 24-й (p<0,0001 [p<0,0001]).
Оценка качества жизни по данным опросника SF-36. При суммарном анализе 2 групп терапии показано, что препарат приводил к улучшению показателей психического компонента на 4-й (р<0,0001 [р<0,0001]) и 24-й неделях (р=0,006 [p=0,006]). Улучшение показателей на фоне плацебо-терапии зарегистрировано лишь на 4-й неделе (р=0,0006 [p=0,0035]), тогда как в последующие недели лечения эффект плацебо отсутствовал (рис. 5).
Положительная динамика физического компонента здоровья отмечена на 4-й (р=0,003 [р=0,0007]) и 12-й (р=0,006 [0, 0033]) неделях приема Диетрессы, в то время как в группе плацебо положительные изменения отсутствовали на протяжении всех 24 нед применения (см. рис. 5).
Рис. 5. Динамика показателя психического (а) и физического (б) компонента здоровья по данным опросника SF-36 в процессе лечения препаратом Диетресса для PP-выборки.
Fig. 5. Dynamics of the mental (a) and physical (b) health components according to the SF-36 questionnaire during treatment with Dietressa for the PP sample.
Результаты по оценке безопасности
Всего в течение периода лечения и наблюдения зарегистрировано 331 НЯ у 196 пациентов, в том числе 261 НЯ у 163 (39,8%) пациентов объединенной группы Диетресса и 70 НЯ у 33 (39,8%) участников объединенной группы плацебо. Частотный анализ (критерий χ2) не показал значимых различий между числом пациентов с НЯ в объединенной группе Диетресса и объединенной группе плацебо (р=0,9996).
Средняя частота НЯ на 1 пациента объединенной группы Диетресса была значимо меньше, чем на 1 пациента объединенной группы плацебо (0,64 против 0,84; точный критерий Фишера; p=0,001). Частота НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду MedDRA, значимо не различалась между объединенной группой Диетресса и объединенной группой плацебо.
В связи с тем, что протокол предполагал использование шкалы HADS с целью выявления тревоги и депрессии, все изменения показателей (увеличение баллов подшкал выше нормы) регистрировались врачами-исследователями как НЯ, относящееся к психическим расстройствам. Именно поэтому НЯ данной категории считались самыми распространенными на протяжении исследования. Психические расстройства регистрировали у 100 (24,4%) пациентов в объединенной группе Диетрессы и 13 (15,7%) в объединенной группе плацебо. Следует отметить, их частота не имела значимых различий в группах (р=0,088).
Исходно субклинически выраженная тревога/депрессия выявлялась у 97 (24%)/59 (14%) участников объединенной группы Диетресса, а клинически выраженная ‒ у 49 (12%)/15 (4%) пациентов; в объединенной группе плацебо – у 18 (22%)/10 (12%) и 11 (13%)/3 (4%) пациентов соответственно. К 24-й неделе терапии субклинически выраженная тревога/депрессия регистрировалась у 28 (7%)/19 (5%) пациентов, клинически выраженная ‒ у 17 (4%)/5 (1%) в объединенной группе Диетресса против 3 (4%)/3 (4%) и 3 (4%)/0 (0%) пациентов соответственно в объединенной группе плацебо. Однофакторный ковариационный анализ для повторных измерений (one-way repeated measures ANCOVA) показал значимое снижение выраженности тревоги/депрессии в процессе 24 нед лечения у пациентов, которые имели отклонения от нормы баллов тревоги/депрессии (рис. 6, 7). Частота выявления субклинически/клинически выраженной тревоги/депрессии в процессе 24 нед лечения не имела статистически значимых различий между объединенной группой Диетресса и объединенной группой плацебо.
Рис. 6. Динамика выраженности тревоги по шкале HADS в процессе лечения.
Примечание. Фактор «Визит»: F5/1020=4,9; p=0,001.
Fig. 6. Dynamics of the severity of anxiety in accordance with the HADS scale during treatment.
Note. The “Visit” factor: F5/1020=4.9; p=0.001.
Рис. 7. Динамика выраженности депрессии по шкале HADS в процессе лечения.
Примечание. Фактор «Визит»: F5/590=6,5; p<0,0001.
Fig. 7. Dynamics of depression severity in accordance with the HADS scale during treatment.
Вторыми по частоте встречаемости стали НЯ, относящиеся к нарушениям обмена веществ, расстройствам питания, к которым причислялись, например, повышение аппетита, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, снижение чувства голода и др. Эти НЯ выявлены у 27 (6,6%) пациентов объединенной группы Диетресса и 10 (12,0%) участников объединенной группы плацебо (р=0,107). Наиболее часто эти НЯ представлены жалобами на повышение аппетита, которое чаще встречалось у участников объединенной группы плацебо: 7,2% (6 пациентов) против 2,2% (9 пациентов) в объединенной группе Диетресса (р=0,027), что объясняется способностью Диетрессы уменьшать чувство голода (отмеченное исследователями у некоторых пациентов как НЯ); плацебо подобным эффектом не обладало.
Препарат не оказывал отрицательного влияния на жизненно важные функции и лабораторные показатели участников исследования.
Частота распределения НЯ в зависимости от степени тяжести (значения по тесту CMH 0,16; р=0,689) и достоверности причинно-следственной связи с препаратом (значения по тесту CMH 3,15; р=0,076) не различалась в объединенной группе Диетресса и объединенной группе плацебо.
В объединенной группе Диетресса по степени тяжести 85,4% НЯ классифицировали как НЯ легкой степени, 12,6% ‒ средней степени и 1,9% ‒ тяжелой, в то время как в объединенной группе плацебо НЯ легкой степени выявлялись в 85,7% случаев, средней степени – в 14,3%, не зафиксировано ни одного случая, классифицируемого как тяжелый (значения по тесту CMH 0,16; р=0,689). Среди всех НЯ в объединенной группе Диетресса всего 3 случая расценены как имеющие определенную связь с исследуемой терапией.
За время исследования в объединенной группе Диетресса у 3 пациентов зарегистрировано 4 серьезных НЯ (СНЯ), не имевших связи с исследуемой терапией. Среди них ‒ беременность, которая завершилась рождением здорового ребенка, но отмечена Минздравом как СНЯ, так как роды проходили в стационаре. Другие 2 СНЯ связаны с госпитализацией: первый случай ‒ по поводу маточного кровотечения, которое завершилось выздоровлением пациентки, второй ‒ по поводу остеохондроза поясничного отдела позвоночника и секвестрированной грыжи диска L4–5 (пациенту купировали болевой синдром, случай завершился неполным выздоровлением).
Обсуждение
В проведенном исследовании установлены эффективность и безопасность применения Диетрессы в дозе 6 таблеток в сутки при лечении ожирения 1-й степени вне зависимости от кратности приема/схемы приема – по 1 таблетке 6 раз в сутки или по 2 таблетки 3 раза в сутки. Вместе с тем на фоне снижения массы тела у пациентов также продемонстрировано удержание массы тела, что в соответствии с моделью лечения ожирения Эдмонтона является первостепенной задачей у пациентов на ранних стадиях ожирения [8].
Доказанная эффективность и безопасность препарата при 24-недельном применении у пациентов для снижения и контроля массы тела удовлетворяет основному критерию, предъявляемому к препаратам для лечения ожирения в соответствии с рекомендациями FDA/ЕМА, поскольку приводит к снижению массы тела на ≥5% более чем у 35% пациентов в течение 6 мес лечения [16, 17].
Полученные результаты также укладываются в современную концепцию лечения ожирения, представленную в междисциплинарных клинических рекомендациях «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний», предлагающую постепенную потерю массы тела в течение 6 мес с удержанием результата в течение продолжительного времени [18].
Ранее в экспериментально-психологическом исследовании продемонстрировано, что Диетресса снимает психологическое напряжение в период формирования нового стиля питания у пациентов с избыточной массой тела и ожирением 1-й степени, и даже спустя 6–8 мес после отмены терапии у пациентов отсутствует рикошетное повышение аппетита и массы тела [19]. Продемонстрированный в настоящем исследовании благоприятный профиль безопасности Диетрессы подтвердил полученные ранее результаты в 3-месячном исследовании и представляется существенным преимуществом препарата в лечении ожирения [20].
Препараты, воздействующие на ЭКС, давно обозначены как важные агенты в лечении ожирения, в особенности на ранних этапах развития заболевания, однако вызывали вопросы, связанные с безопасностью [21–23]. Следует добавить, что возникающие нежелательные реакции на фоне приема препаратов часто являются препятствием к намерению продолжать лечение. По данным литературы, приверженность пациентов медикаментозной терапии ожирения низкая и составляет менее 25% к 4-му и менее 2% к 12-му месяцу терапии [24]. Полученные в настоящем исследовании результаты демонстрируют, что на фоне лечения Диетрессой происходит стабилизация массы тела без выхода на плато в сочетании с хорошим профилем безопасности, что является базой для долгосрочной терапии ожирения.
Фармакодинамические свойства лекарственного препарата Диетресса на основе высоких разведений антител к CB1-рецепторам вызывают большой научный интерес. Сравнительно недавно выявлено, что высокие разведения любых веществ, полученных с использованием технологического процесса, представляющего собой повторяющееся разбавление исходного вещества в сочетании с внешним физическим воздействием, обладают общим свойством – способностью модифицировать активность исходного вещества [11, 12, 25]. Установлено, что триггерным механизмом действия высоких разведений является вызываемое ими изменение конформации исходного вещества/молекулы-мишени.
Важно подчеркнуть, в исследовании представлена популяция пациентов с 1-й степенью ожирения, что соответствует каждому 5-му пациенту в мире с ожирением [26]. Исследование подтверждает тот факт, что ранняя медикаментозная коррекция ожирения способствует предотвращению прогрессирования заболевания, а значит, и развитию его осложнений [27, 28]. Эффективность Диетрессы у данной категории пациентов, вероятно, обусловлена тем, что точкой приложения препарата является ЭКС, которая вовлечена в процесс ожирения на ранних этапах заболевания [29, 30].
Таким образом, препарат Диетресса продемонстрировал безопасное терапевтическое воздействие за счет влияния на центральные и периферические механизмы регуляции ЭКС, что клинически выражалось в виде позитивной динамики массы тела, а также существенном улучшении психического и физического компонентов здоровья, что приводило к улучшению качества жизни пациентов.
Заключение
Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования демонстрируют эффективность препарата Диетресса у пациентов с ожирением 1-й степени. Применение препарата в монотерапии сопровождается снижением массы тела вне зависимости от схемы приема. Для терапии Диетрессой показан благоприятный профиль безопасности, что является важным фактором при длительном лечении.
Конфликт интересов. Диетресса – коммерческий препарат, производимый и реализуемый ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”». Е.И. Красильникова , С.В. Воробьев, Т.В. Моругова получили грант исследователя от ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”» на проведение клинического исследования.
Conflict of interests: Dietressa is a commercial drug,which is produced and distributed by LLC “NPF “Materia Medica Holding”. E.I. Krasil’nikova , S.V. Vorobyev, T.V. Morugova received an investigator’s grant from LLC “NPF “Materia Medica Holding” for the clinical trial.
Источник финансирования. Исследование финансировалось за счет гранта ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”». Регистрационный номер clinicaltrials.gov – NCT01535014. Статистический анализ и текущие расходы на обработку статьи предоставлены ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”».
Список сокращений
About the authors
Tatiana Y. Demidova
Pirogov Russian National Research Medical University
Author for correspondence.
Email: t.y.demidova@gmail.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии
Russian Federation, MoscowElena I. Krasil’nikova
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University,
Email: t.y.demidova@gmail.com
доктор медицинских наук, профессор каф. факультетской терапии
Russian Federation, Saint PetersburgSergey V. Vorob’ev
Rostov State Medical University
Email: t.y.demidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7884-2433
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии факультета постдипломного образования
Russian Federation, Rostov-on-DonTatiana V. Morugova
Bashkir State Medical University
Email: t.y.demidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7405-486X
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии
Russian Federation, UfaTatiana V. Adasheva
5Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Email: t.y.demidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3763-8994
доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии
Russian Federation, MoscowReferences
- World Health Organization. Obesity and overweight. Fact sheet. Geneva: World Health Organization; 2018. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ Accessed: 08.07.2020.
- Bures RM, Mabry PL, Orleans CT, Esposito L. Systems science: a tool for understanding obesity. Am J Public Health. 2014;104(7):1156. doi: 10.2105/AJPH.2014.302082
- Vassilopoulou L, Psycharakis C, Petrakis D, et al. Obesity, Persistent Organic Pollutants and Related Health Problems. Adv Exp Med Biol. 2017;960:81-110. doi: 10.1007/978-3-319-48382-5_4
- Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw. 2006;17(1):4-12. PMID: 16613757
- Abdelaal M, le Roux CW, Docherty NG. Morbidity and mortality associated with obesity. Ann Transl Med. 2017;5(7):161. doi: 10.21037/atm.2017.03.107
- Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Национальные клинические рекомендации. Рабочая группа. Режим доступа: https://scardio.ru/content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_proekt.pdf. Ссылка активна на 23.11.2020 [Diagnosis, treatment, prevention of obesity and associated with its diseases. National clinical guidelines. Working group. Available at: https://scardio.ru/content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_proekt.pdf. Accessed: 23.11.2020 (in Russian)].
- Kelly T, Yang W, Chen CS, et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008;32(9):1431-7. doi: 10.1038/ijo.2008.102
- Sharma AM, Kushner RF. A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond). 2009;33(3):289-95. doi: 10.1038/ijo.2009.2
- Ryan DH, Yockey SR. Weight Loss and Improvement in Comorbidity: Differences at 5%, 10%, 15%, and Over. Curr Obes Rep. 2017;6(2):187-94. doi: 10.1007/s13679-017-0262-y
- Hartley M. Lifestyle modification as first line of treatment for chronic disease. J Diabetes Metab Disord Control. 2014;1(2):35-9. doi: 10.15406/jdmdc.2014.01.00009
- Epstein O. The spatial homeostasis hypothesis. Symmetry. 2018;10(4):103. doi: 10.3390/sym10040103
- Tarasov SA, Gorbunov EA, Don ES, et al. Insights into the Mechanism of Action of Highly Diluted Biologics. J Immunol. 2020;205(5):1345-54. doi: 10.4049/jimmunol.2000098
- Инструкция по медицинскому применению препарата Диетресса РУ ЛСР-006933/10. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=816d2f41-e157-448b-b9ed-9707a2331bb0&t. Ссылка активна на 13.11.2020 [Instruction for medical use of Dietressa Registration Number ЛСР-006933/10. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=816d2f41-e157-448b-b9ed-9707a2331bb0&t. Accessed: 13.11.2020 (in Russian)].
- Хейфец И.А., Бугаева Л.И., Воробьева Т.М., и др. Экспериментальное исследование эффектов «Диетрессы» – нового препарата для лечения ожирения. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011;152(9):290-3 [Kheifets IA, Bugaeva LA, Vorobyeva TM, et al. Experimental studying of Dietressa’s effects – a novel drug for obesity treatment. Bull Exp Biol Med. 2011;152(9):290-3 (in Russian)].
- Мкртумян А.М. Эндоканнабиноидная система как терапевтическая мишень Диетрессы – нового препарата для лечения ожирения. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2011;5:2-10 [Mkrtumyan AM. Endocannabinoid system as a therapeutic target. Dietary pressures of a new drug for the treatment of obesity. Effectivnaya farmakoterapiya. Endocrinology. 2011;5:2-10 (in Russian)].
- Yumuk V, Tsigos C, Fried M, et al. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Obes Facts. 2015;8(6):402-24. doi: 10.1159/000442721
- Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight management EMA/CHMP/311805/2014. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/comments/overview-comments-received-guideline-clinical-evaluation-medicinal-products-used-weight-control_en.pdf. Accessed: 18.06.2021
- Дедов И.И., Шестакова М.В., Мельниченко Г.А., и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний». Ожирение и метаболизм. 20214;18(1):5-99 [Dedov II, Shestakova MV, Melnichenko GA, et al. Interdisciplinary Clinical Practice Guidelines “Management of obesity and its comorbidities”. Obesity and Metabolism. 2021;18(1):5-99 (in Russian)]. doi: 10.14341/omet12714
- Решетова Т.В., Жигалова Т.Н. Алиментарное ожирение и расстройства приема пищи: диагностика и лечение. Лечащий врач. 2013;3:100-2 [Reshetova TV, Zhigalova TN. Alimentary obesity and eating disorders: diagnosis and treatment. Lechashii Vrach. 2013;3:100-2 (in Russian)].
- Kang JG, Park CY. Anti-Obesity Drugs: A Review about Their Effects and Safety. Diabetes Metab J. 2012;36(1):13-25. doi: 10.4093/dmj.2012.36.1.13
- Moreira FA, Crippa JA. The psychiatric side-effects of rimonabant. Braz J Psychiatry. 2009;31(2):145-53. doi: 10.1590/s1516-44462009000200012
- Vemuri VK, Janero DR, Makriyannis A. Pharmacotherapeutic targeting of the endocannabinoid signaling system: drugs for obesity and the metabolic syndrome. Physiol Behav. 2008;93(4-5):671-86. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.11.012
- Guidance for Industry Developing Products for Weight Management. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2007.
- Hemo B, Endevelt R, Porath A, et al. Adherence to weight loss medications; post-marketing study from HMO pharmacy data of one million individuals. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):269-75. doi: 10.1016/j.diabres.2011.08.021
- Петров С.И., Эпштейн О.И. Потенцированные растворы: влияние на сигнал ртути (II) в инверсионной вольтамперометрии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003(Прил.1):6-9 [Petrov SI, Epstein OI. Potentiating solutions: influence on mercury signal (II) in inversive voltammetria. Bull Exp Biol Med. 2003(Suppl. 1):6-9 (in Russian)].
- Jaacks LM, Vandevijvere S, Pan A, et al. The obesity transition: stages of the global epidemic. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(3):231-40. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30026-9
- NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2017;390(10113):2627-42. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32129-3
- Canning KL, Brown RE, Wharton S, et al. Edmonton Obesity Staging System Prevalence and Association with Weight Loss in a Publicly Funded Referral-Based Obesity Clinic. J Obes. 2015;2015:619734. doi: 10.1155/2015/619734
- Engeli S, Böhnke J, Feldpausch M, et al. Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes. 2005;54(10):2838-43. doi: 10.2337/diabetes.54.10.2838
- Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity. N Engl J Med. 2017;376(3):254-66. doi: 10.1056/NEJMra1514009.