Cell and Tissue BiologyCell and Tissue BiologyЦитология0041-37713034-6061The Russian Academy of Sciences66961610.31857/S0041377124020085RJUJHWArticlesСтатьиResearch ArticleA study of the relationship of the dynamics of development and characteristics of chimerism with manifestations of graft-vs.-host disease in the organs of mice after allogeneic transplantation of whole bone marrowИсследование связи динамики развития и характера химеризма с проявлениями РТПХ в органах мышей после аллогенной трансплантации цельного костного мозгаBogdanenkoE. V.БогданенкоЕ. В.
Russian Federation
lenabogdval@mail.ruSergievichL. A.CеpгиевичЛ. А.
Russian Federation
lenabogdval@mail.ruKarnaukhovA. V.КаpнауxовА. В.
Russian Federation
lenabogdval@mail.ruKarnaukhovaN. A.КаpнауxоваН. А.
Russian Federation
lenabogdval@mail.ruLizunovaI. A.ЛизуноваИ. А.
Russian Federation
lenabogdval@mail.ruInstitute of General Pathology and PathophysiologyНаучно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологииInstitute of Cell Biophysics Russian Academy of SciencesИнститут биофизики клетки PАН1503202466218820427022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.eco-vector.com/0041-3771/article/view/669616

In the сlinical practice, allogeneiс bone marrow transplantation (BMT) is often cause of the graft-versus-host disease (GvHD). GvHD is explained by the fact that T-lymphocytes, which are administered simultaneously with hematopoietic cells during transplantation and after then formed and matured in the timus of the recipient from donor progenitor cells, recognize and attack the cells of the host. However, a complete explanation of the phenomenon of the GvHD does not exists, and the chimerization of the recipient’s organism as a possible cause of damage of its organs is not taken into account. Therefore, the aim of this work was the modeling of allogeneic transplantation of the whole bone marrow (BM, experiment) and comparing its results with syngeneic transplantation (control) basing on the investigation of engraftment of cells of donor origin in the main GvHD target organs. Bone marrow (BM) donors were Tg(ACTB-EGFP)1Osb/J mice carrying a green fluorescent protein gene (EGFP), recipients were the animal of CBA and C57BL/6 inbred strains with age 2–10 months. 1 day before BMT (1.5×107 cells per mouse) all recipients were irradiated at a dose of 6.5 Gy (LD 50/30). After 1, 3, 5, 7, 11, 14, 21, 28, 35 and 55 days the development of chimerism in the liver, skin and colon of animals was examined using a fluorescent microscope. Already in 1 day, single fibroblast-like donor cells were found in the colon, in 7 days – in the skin and liver. 14–28 days after BMT, with donor cells mainly stroma in the liver, in the skin fibroblasts and keratinocytes were formed, in the colon villous cells and also stromal and parenchymal cells of Peyer’s patches which were died off after irradiation were substituted. Unlike control, in the experimental groups GFP+ giant fibroblasts about 30 mkm in length were found in the stroma of the liver, in the skin and in the colon; in the liver there was a lot of GFP+-bulkheads and fibroblast-like Ito’s cells of a very intricate configuration. To 35–55 days after allogeneic BMT cells of the donor origin in the liver and in the villi of the colon began to destroy, the villi became overgrown with GFP+-connective tissue cells and warped, wall of the colon became thin and the skin was fully substituted with a new one (all these things were never observed in the conrol groups). We propose a hypothesis that beside with GvHD traits like thinning of the colon wall and plenty of roundish GFP+-cells on inner surface of the skin, other signs of the studied after allogeneic BMT organs suggest that the cells of the organs which are formed from mesenchymal stem cells of the whole bone marrow become target for the recipient’s T-cells, i.e. suggest existence of host-versus-graft (HVG) reaction. Obvious manifestation of immune reactions after BMT directly coincides with the term of massive engraftment of the studied organs with cells of donor origin and restoration of the host’s own immune system, i.e. the development of chimerism determines the development of organ damage. This explains the events of GvHD from medical practice – atrophy of the mucous membranes, excess production of collagen, sclerosis of the bile ducts, skin damage, colitis – and the timing of its manifestation.

В клинике аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) часто вызывает реакцию “трансплантат против хозяина” (РТПХ). РТПХ объясняют тем, что Т-лимфоциты, которые вводятся одновременно с кроветворными клетками при трансплантации, а затем вновь образуются и созревают в тимусе реципиента из донорских клеток-предшественников, распознают и атакуют клетки хозяина. Однако полного объяснения феномена РТПХ не существует, а химеризация организма реципиента как возможная причина поражения его органов в расчет не принимается. Поэтому целью нашей работы было моделирование аллогенной трансплантации цельного костного мозга (КМ, эксперимент) и сравнение ее результатов с сингенной трансплантацией (контроль) на основе исследования заселения клетками донорского происхождения основных органов-мишеней РТПХ. Донорами КМ являлись мыши Tg(ACTB-EGFP)1Osb/J, несущие ген зеленого флуоресцентного белка (EGFP), реципиентами – животные инбредных линий CBA и С57Bl/6 в возрасте 2–10 мес. За 1 сут до ТКМ (1.5 · 107 кл./мышь) всех реципиентов облучали в дозе 6.5 Гр (LD 50/30). Через 1, 3, 5, 7, 11, 14, 21, 28, 35 и 55 сут с помощью флуоpеcцентного микpоcкопа исследовали развитие химеризма в печени, коже и прямой кишке животных. Уже через 1 сут отдельные фибробластоподобные донорские клетки встречали в прямой кишке, через 7 сут – в коже и печени. Через 14–28 сут после ТКМ донорские клетки формировали в печени в основном строму, в коже – фибробласты и кератиноциты, а в прямой кишке они замещали погибшие после облучения клетки ворсин, стромы и паренхимы Пейеровых бляшек. В отличие от контроля, в опыте в строме печени, в коже и в прямой кишке были найдены гигантские GFP+-фибробласты около 30 мкм в длину; в печени – множество GFP+-перемычек и фибробластоподобных клеток Ито очень сложной конфигурации. Через 35–55 сут после аллогенной ТКМ донорские клетки в печени и в ворсинах прямой кишки начинали разрушаться, ворсины обрастали слоями соединительнотканных GFP+-клеток и деформировались, стенка кишки истончалась, а кожа полностью заменялась на новую (чего никогда не наблюдали в контроле). Нами выдвинуто предположение, что наряду с признаками РТПХ (истончением стенки кишки и множеством округлых GFP+-клеток с внутренней стороны кожи) остальные признаки разрушения исследованных органов после аллогенной ТКМ говорят о том, что образовавшиеся из мезенхимных стволовых клеток цельного донорского КМ клетки органов становятся мишенью для Т-клеток реципиента, т.е. о реакции “хозяин против трансплантата” (РХПТ). Явное проявление иммунных реакций напрямую совпадает со временем массового заселения исследованных органов клетками донорского происхождения и восстановления собственной иммунной системы хозяина, т.е. развитие химеризма определяет развитие поражения органов. Это объясняет картину РТПХ из медицинской практики (атрофию слизистых, избыточную продукцию коллагена, склерозирование желчных протоков, повреждение кожи, колит) и сроки ее проявления.

GvHDHVG reactionwhole bone marrowMSCmiceGFPfluorescence microscopyallogeneic transplantationРТПХРХПТцельный костный мозгМСКмышьGFPфлуоресцентная микроскопияаллогенная трансплантацияБландова З.К., Душкин В.А., Малашенко А.М., Шмидт Е.Ф. 1983. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований. М.: Наука. (Blandova Z.K., Dushkin V.A., Malashenko A.M., Shmidt Ye.F. 1983. Linii laboratornykh zhivotnykh dlya mediko-biologicheskikh issledovaniy. M.: Nauka.)Богданенко Е.В., Cеpгиевич Л.А., Каpнауxов А.В., Каpнауxова Н.А., Лизунова И.А. 2021. Выживаемость и устойчивость химеризма крови у мышей линии СВА после трансплантации костного мозга от доноров различного происхождения, несущих ген EGFP. Патогенез. Т. 19. № 4. C. 30 (Bogdanenko E.V., Sergievich L.A., Karnaukhov A.V., Karnaukhova N.A., Lizunova I.A. 2021. Survival and stability of blood chimerism in CBA mice after bone marrow transplantation from donors of various origin carrying the EGFP gene. Patogenez. V. 19. No. 4. Р. 30.)Богданенко Е.В., Cеpгиевич Л.А., Каpнауxов А.В., Каpнауxова Н.А., Лизунова И.А. 2022. Исследование распределения донорских клеток при заживлении резаных ран после аллогенной и сингенной безоблучательной трансплантации цельного костного мозга с использованием мышей, несущих ген EGFP. Патогенез Т. 20. № 4. C. 69. (Bogdanenko E.V., Sergievich L.A., Karnaukhov A.V., Karnaukhova N.A., Lizunova I.A. 2022. The distribution of donor cells during healing of incised wounds after allogeneic and syngeneic transplantation of whole bone marrow without irradiation, using mice carrying the EGFP gene. Patogenez. V. 20. № 4. Р. 69.)Богданенко Е.В., Cеpгиевич Л.А., Каpнауxов А.В., Каpнауxова Н.А., Лизунова И.А., Каpнауxов В.Н. 2020. Изучение регенеративного потенциала стволовых клеток цельного костного мозга для лечения механических травм кожи в модельных экспериментах на мышах. Патол. физиол. и экспер. терапия. Т. 64. № 1. С. 31. (Bogdanenko E.V., Sergievich L.A., Karnaukhov A.V., Karnaukhova N.A., Lizunova I.A., Karnaukhov V.N. 2020. The regenerative potential of stem cells from the whole bone marrow for the treatment of skin mechanical trauma in a murine model. Patol. fiziol. i eksper. terapiya (Pathol. Physiol. Exper. Ther.). V. 64. No. 1. Р. 31.)Богданенко Е.В., Cеpгиевич Л.А., Каpнауxов А.В., Каpнауxова Н.А., Лизунова И.А. 2022. Исследование распределения донорских клеток при заживлении резаных ран после аллогенной и сингенной безоблучательной трансплантации цельного костного мозга с использованием мышей, несущих ген EGFP. Патогенез Т. 20. № 4. C. 69. (Bogdanenko E.V., Sergievich L.A., Karnaukhov A.V., Karnaukhova N.A., Lizunova I.A. 2022. The distribution of donor cells during healing of incised wounds after allogeneic and syngeneic transplantation of whole bone marrow without irradiation, using mice carrying the EGFP gene. Patogenez. V. 20. № 4. Р. 69.)Миллер Т.В., Повещенко А.Ф., Лыков А.П., Повещенко О.В., Бондаренко Н.А., Петровская И.Ф., Завьялов Е.Л., Дементьева Е.В., Захарова И.С., Грицык О.Б., Шурлыгина А.В., Коненков В.И. 2016. Сравнительный анализ миграционной активности популяций клеток костного мозга в лимфоидные и нелимфоидные органы в норме и на модели сахарного диабета. Современные проблемы науки и образования. № 2. С. 137. (Miller T.V., Poveshchenko A.F., Lykov A.P., Poveshchenko O.V., Bondarenko N.A., Petrovskaya I.F., Zavjalov E.L., Dementyeva E.V., Zakharova I.S., Gritsyk O.B., Shurlygina A.V., Konenkov V.I. 2016. Comparative analysis of the migratory activity of populations of bone marrow cells in lymphoid and non- lymphoid organs in norm and in experimental models of diabetes. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. No. 2. Р. 137.)Сергиевич Л.А., Богданенко Е.В., Каpнауxов А.В., Каpнауxова Н.А., Лизунова И.А. 2021. Флуоресцентная визуализация динамики распределения GFP+-клеток донора в органах мышей после трансплантации нативного или криоконсервированного костного мозга. Цитология. Т. 63. № 6. С. 568. (Sergievich L.A., Bogdanenko E.V., Karnaukhov A.V., Karnaukhova N.A., Lizunova I.A. Fluorescent visualization of the dynamics of donor GFP+-cells distribution in mouse organs after native or cryopreserved bone marrow transplantation. Tsitologiya. V. 63. No. 6. Р. 568.)Цуцаева А.А., Гольцев А.Н., Попов Н.Н., Останкова Л.В., Лобасенко Н.П., Микулинский Ю.Е. 1988. Криоиммунология. Киев: Наукова думка. (Tsutsaeva A.A., Goltsev A.N.,Popov N.N., Ostankova L.V., Lobasenko N.P., Mikulinsk Yu.E. 1988. Krioimmunologiya. Kiev: Naukova dumka.)Blazar B.R., Murphy W.J., Abedi M. 2012. Advances in graft-versus-host disease biology and therapy. Nat. Rev. Immunol. V. 12. Р. 443.Brandon J.A., Perez J., Jennings C.D., Cohen D.A, Sindhava V.J., Bondada S., Kaplan A.M., Bryson J.S. 2010. Association between chronic liver and colon inflammation during the development of murine syngeneic graft-versus-host disease. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. V. 299. № 3. Р. G602.Brittan M., Chance V., Elia G., Poulsom R., Alison M.R., MacDonald T., Wright N.A. 2005. A regenerative role for bone marrow following experimental colitis: contribution to neovasculogenesis and myofibroblasts. Gastroenterol. V. 128. Р. 1984.Brittan M., Hunt T., Jeffery R., Poulsom R., Forbes S.J., Hodivala-Dilke K., Goldman J., Alison M.R., Wright N.A. 2002. Bone marrow derivation of pericryptal myofibroblasts in the mouse and human small intestine and colon. Gut. V. 50. Р. 752. https://doi.org/10.1136/gut.50.6.752Brubaker D.B. 1993. Immunopathogenic mechanisms of posttransfusion graft-vs-host disease. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. V. 202. Р. 122.Caplan A.I. 2013. Adult mesenchymal stem cells and the NO pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 110. Р. 2695. https://doi.org/10.1073/pnas.1221406110Chao N.J., Blume K.G. 1989. Bone marrow transplantation. Part I – Allogeneic. West J. Med. V. 151. Р. 638.Chalfie M. 1995. Green fluorescent protein. Photochem. Photobiol. V. 62. Р. 651.Ch’ang H.-J., Lin L.-M., Pu-Yuan C., Chi-Wen L., Ya-Hui C., Chou C.-K., Chen H.H. 2012. Bone marrow transplantation enhances trafficking of host-derived myelomonocytic cells that rescue intestinal mucosa after whole body radiation. Radiother. Oncol. V. 104. Р. 401.Chen X., McClurg A., Zhou G.Q., McCaigue M., Armstrong M.A., Li G. 2007. Chondrogenic differentiation alters the immunosuppressive property of bone marrow-derived mesenchymal stem cells, and the effect is partially due to the upregulated expression of B7 molecules. Stem Cells. V. 25. Р. 364.Gorin N.-C., Labopin M., Boiron J.-M., Theorin N., Littlewood T., Slavin S., Greinix H., Cahn J.Y., Alessandrino E.P., Rambaldi A., Nagler A., Polge E., Rocha V. 2006. Results of genoidentical hemopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning for acute myelocytic leukemia: higher doses of stem cells infused benefit patients receiving transplants in second remission or beyond – the acute leukemia working party of the European cooperative group for blood and marrow transplantation. Clin. Oncol. V. 24. Р. 3959.Divito S.J., Aasebo A.T., Matos T.R., Hsieh P.-C., Collin M., Elco C.P., O’Malley T., Bækkevold E.S., Reims H., Gedde-Dahl T., Hagerstrom M., Hilaire J., Lian J.W., Milford E.L., Pinkus G.S. et al. 2020. Peripheral host T cells survive hematopoietic stem cell transplantation and promote graft-versus-host disease. J. Clin. Invest. V. 130. Р. 4624.Dzierzak-Mietla M., Markiewicz M., Siekiera U., Mizia S., Koclega A., Zielinska P., Sobczyk-Kruszelnicka M., Kyrcz-Krzemien S. 2012. Antigens’ disparities on outcomes of hematopoietic stem сell. Transplantation from HLA-matched sibling donors. Bone Marrow Res. https://doi.org/10.1155/2012/257086Dubnyak D.S., Kuzmina L.A., Drokov M.Y., Petinati N.A., Drize N.J., Vasilyeva V.V., Koroleva O.M., Mikhaltsova E.D., Popova N.N., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. 2016. Treatment of refractory intestinal acute GvHD using multipotent mesenchymal stromal cells (MMSC). Cell. Ther. Transplant. V. 5. Р. 34. https://doi.org/10.18620/ctt-1866-8836-2016-5-3-34-36Egawa G., Kabashima K. 2018. A study to detect bone marrow-derived keratinocyte: negative evidence of direct differentiation from bone-marrow cells to keratinocytes in normal and wounded skin using keratin 5-specific reporter mice. J. Invest. Dermatol. V. 138. Р. 1228. https://doi.org/10.1016/j.jid.2017.12.032Eichwald E.J., Lustgraaf E.C., Weissman I., Strainer M. 1958. Attempts to demonstrate sex-linked histocompatibility genes. Transplant. Bull. V. 5. Р. 387. https://doi.org/10.1097/00006534-195810000-00036Ferrara J.L., Levine J.E., Reddy P. Holler E. 2009. Graft-versus-host disease. Lancet. V. 373. Р. 1550.Filip S., Mokrý J., Vávrová J., Sinkorová Z., Mičuda S., Sponer P., Filipová A., Hrebíková H., Dayanithin G. 2014. The peripheral chimerism of bone marrow-derived stem cells after transplantation: regeneration of gastrointestinal tissues in lethally irradiated mice. J. Cell Mol. Med. V. 18. № 5. P. 832. https://doi.org/10.1111/jcmm.12227Francois S., Mouiseddine M., Allenet-Lepage B., Voswinkel J., Douay L., Benderitter M., Chapel A. 2013. Human mesenchymal stem cells provide protection against radiation-induced liver injury by antioxidative process, vasculature protection, hepatocyte differentiation, and trophic effects. BioMed. Res. Int. https://doi.org/10.1155/2013/151679Fujita Y., Abe R., Inokuma D., Sasaki M., Hoshina D., Natsuga K., Nishie W., McMillan J.R., Nakamura H., Shimizu T., Akiyama M., Sawamura D., Shimizu H. 2010. Bone marrow transplantation restores epidermal basement membrane protein expression and rescues epidermolysis bullosa model mice. PNAS. V. 107. Р. 14347. https://doi.org/10.1073/pnas.1000044107Garvy B.A., Elia J.M., Hamilton B.L., Riley R.L. 1993. Suppression of B-cell development as a result of selective expansion of donor T cells during the minor H antigen graft-versus-host reaction. Blood. V. 82. Р. 2758.Harris R.G., Herzog E.L., Bruscia E.M., Grove J.E., Van Arnam J.S., Krause D.S. 2004. Lack of a fusion requirement for development of bone marrow-derived epithelia. Science. V. 305. Р. 90.Hünefeld C., Mezger M., Müller-Hermelink E., Schaller M., Müller I., Amagai M., Handgretinger R., Röcken M.J. 2018. Marrow-derived stem cells migrate into intraepidermal skin defects of a desmoglein-3 knockout mouse model but preserve their mesodermal differentiation. J. Invest. Dermatol. V. 138. Р. 1157. https://doi.org/10.1016/j.jid.2017.10.035Iredale J.P. 2001. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury. Semin. Liver Dis. V. 3. P. 427. https://doi.org/10.1055/s-2001-17557.Kanazawa Y., Verma I. 2003. Little evidence of bone marrow-derived hepatocytes in the replacement of injured liver. PNAS. V. 100. Suppl. 1. Р. 11850.Körbling M., Katz R.L., Khanna A., Ruifrok A.C., Rondon G., Albitar M., Champlin R.E., Estrov Z. 2002. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells. N. Engl. J. Med. V. 346. Р. 738. https://doi.org/10.1056/NEJMoa3461002Krause D.S. 2002. Plasticity of marrow-derived stem cells. Gene Ther. V. 9. Р. 754Lin Y., Hu X., Cheng H., Pang Y., Wang L., Zou L., Xu S., Zhuang X., Jiang C., Yuan W., Cheng T., Wang J. 2014. Graft-versus-host disease causes broad suppression of hematopoietic primitive cells and blocks megakaryocyte differentiation in a murine model. Biol. Blood Marrow Transplant. V. 20. Р. 1290.Lin Z., Tang X., Wan J., Zhang X., Liu C., Liu T. 2021. Functions and mechanisms of circular RNAs in regulating stem cell differentiation. RNA Biol. V. 18. Р. 2136.Liu H., Kemeny D.M., Heng B.C., Ouyang H.W., Melendez A.J., Cao T. 2006. The immunogenicity and immunomodulatory function of osteogenic cells differentiated from mesenchymal stem cells. J. Immunol. V. 176. Р. 2864.Lohan P., Coleman C.M., Murphy J.M., Griffin M.D., Ritter T., Ryan A.E. 2014. Changes in immunological profile of allogeneic mesenchymal stem cells after differentiation:should we be concerned? Stem Cell Res. Ther. V. 5. Р. 99.Lohan P., Treacy O., Griffin M.D., Ritter T., Ryan A.E. 2017. Anti-donor immune responses elicited by allogeneic mesenchymal stem cells and their extracellular vesicles: are we still learning? Front. Immunol. V. 8. Р. 1626.Martínez-Jaramillo G., Gómez-Morales E., Sánchez-Valle E., Mayani H. 2001. Severe hematopoietic alterations in vitro, in bone marrow transplant recipients who develop graft-versus-host disease. J. Hematother. Stem Cell Res. V. 10. Р. 347.Mohammadi N., Mardomi A., Hassannia H., Enderami S.E., Ranjbaran H., Rafiei A., Abediankenari S. 2020. Mouse bone marrow-derived mesenchymal stem cells acquire immunogenicity concurrent with differentiation to insulin-producing cells. Immunobiol. V. 225. Р. 157994. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2020.151994Moreno D.F., Cid J. 2019. Graft-versus-host disease. Med. Clin. (Barc). V. 152. Р. 22. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.07.012Müskens K.F., Lindemans C.A., Belderbos M.E. 2021. Hematopoietic dysfunction during graft-versus-host disease: a self-destructive process? Cells. V. 10. Р. 2051.Okabe M., Ikawa M., Kominami K., Nakanishi T., Nishimune Y. 1997. ‘Green mice’ as a source of ubiquitous green cells. FEBS Lett. V. 407. Р. 313.Okamoto R., Yajima T., Yamazaki M, Kanai T, Mukai M., Okamoto S., Ikeda Y., Hibi T., Inazawa J., Watanabe M. 2002. Damaged epithelia regenerated by bone marrow-derived cells in the human gastrointestinal tract. Nat. Med. V. 8. Р. 1011. https://doi.org/10.1038/nm755Popli R., Sahaf B., Nakasone H., Lee J.Y.Y., Miklos D.B. 2014. Clinical impact of H-Y alloimmunity. Immunol. Res. V. 58. Р. 249. https://doi.org/10.1007/s12026-014-8514-3Rea S., Giles N.L., Webb S., Adcroft K.F., Evill L.M., Strickland D.H., Wood F.M., Fear M.W. 2009. Bone marrow-derived cells in the healing burn wound—More than just inflammation. Burns. V. 35. Р. 356. https://doi.org/10.1016/j.burns.2008.07.011Rodriguez-Menocal L., Shareef S., Salgado M., Shabbir A., Van Badiavas E. 2015. Role of whole bone marrow, whole bone marrow cultured cells, and mesenchymal stem cells in chronic wound healing. Stem Cell Res. Ther. V. 6. Р. 24. https://doi.org/10.1186/s13287-015-0001-9Shono Y., Ueha S., Wang Y., Abe J., Kurachi M., Matsuno Y., Sugiyama,T., Nagasawa T., Imamura M., Matsushima K. 2010. Bone marrow graft-versus-host disease: Early destruction of hematopoietic niche after MHC-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Blood. V. 115. Р. 5401.Suratt B.T., Cool C.D., Serls A.E., Chen L., Varella-Garcia M., Shpall E.J., Brown K.K., Worthen G.S. 2003. Human pulmonary chimerism after hematopoietic stem cell transplantation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. V. 168. Р. 318. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200301-145OCTee B.C., Sun Z. 2020. Xenogeneic mesenchymal stem cell transplantation for mandibular defect regeneration. Xenotransplantation. V. 27. Р. e12625. https://doi.org/10.1111/xen.12625Tolar J., Wagner J.E. 2013. Allogeneic blood and bone marrow cells for the treatment of severe epidermolysis bullosa: repair of the extracellular matrix. Lancet. V. 382. Р. 1214. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61897-8Tran S.D., Pillemer S.R., Dutra A., Barrett A.J., Brownstein M.J., Key S., Pak E., Leakan R.A., Kingman A., Yamada K.M., Baum B.J., Mezey E. 2003. Differentiation of human bone marrow-derived cells into buccal epithelial cells in vivo: a molecular analytical study. Lancet. V. 361. Р. 1084. http://dx.doi. org/10.1016/S0140-6736(03)12894-2Van der Torren C.R., van Hensbergen Y., Luther S., Aghai1 Z., Stachová Rychnavská Z., Slot M., Scherjon S., Kröger N., Ganser A., Weissinger E.M., Goulmy E., Hambach L. 2015. Possible role of minor H antigens in the persistence of donor chimerism after stem cell transplantation; relevance for sustained leukemia remission. PLoS One. V. 10. Р. e0119595. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119595Van Dijken P.J., Wimperis J., Crawford J.M., Ferrara J.L.M. 1991. Effect of graft-versus-host disease on hematopoiesis after bone marrow transplantation in mice. Blood. V. 78. Р. 2773.Vossen J. 1998. Allogeneic bone marrow transplantation: relation between chimaerism and immunity. Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. V. 60. Р. 111. Discussion 143.Waterhouse M., Pennisi S., Pfeifer D., Deuter M., von Bubnoff N., Scherer F., Strüssmann T., Wehr C., Duyster J., Bertz H., Finke J., Duque-Afonso J. 2021. Colon and liver tissue damage detection using methylated SESN3 and PTK2B genes in circulating cell-free DNA in patients with acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. V. 56. Р. 327.