Congenital myopathies are a heterogeneous group of human skeletal muscle disorders characterized by muscle hypotonia and weakness. Myopathies have a wide range of clinical phenotypes, which makes it extremely difficult to develop approaches to their treatment. There are several pharmacological agents in clinical use or under clinical investigation for the treatment of cardiomyopathies whose mechanism of action can be used to treat congenital myopathies as well. One such agent is 2,3-butanedione-monoxime (BDM), a noncompetitive inhibitor of myosin ATPase activity used to suppress acute myocardial injury. The molecular mechanisms of inhibition of myosin by BDM in skeletal muscle have not been studied, therefore the aim of this work was to estimate the effect of BDM on the interaction of myosin with actin in the modeling of several ATPase stages in skeletal muscle fiber, in order to assess the prospects for the use of BDM for the treatment of congenital myopathies. We found that BDM enhances the rigidity of myosin binding to actin when modeling weak binding forms of these muscle proteins, which can slow down the transition of actomyosin from the AM ∙ ADP ∙ Pi to the AM ∙ ADP state and is one of the reasons for the decrease in myosin ATPase activity in the presence of BDM. When modeling successive stages of the ATPase cycle using ADP, AMPPNP, ATPγS, and ATP, the myosin heads gradually switch to a state of weak interaction with actin. In the presence of the regulatory proteins tropomyosin and troponin in the muscle fiber, BDM does not affect the formation of a weak form of actomyosin binding, but increases the number of myosin heads essential for force generation. BDM can be used to increase the efficiency of myosin conformational rearrangements in the presence of tropomyosin with the
Врожденные миопатии представляют собой неоднородную группу заболеваний скелетной мышечной ткани человека, характеризуемых мышечной гипотонией и слабостью. Клиническая картина миопатии значительно отличается у разных пациентов, что крайне затрудняет диагностику варианта миопатии и разработку подходов к лечению. Существует несколько применяемых в клинике или проходящих клинические исследования фармакологических агентов для лечения кардиомиопатий, механизм действия которых можно использовать для лечения и врожденных миопатий. Одним из таких агентов является 2,3-бутандион-моноксим (BDM) – неконкурентный ингибитор АТФазной активности миозина, использующийся для подавления острых повреждений миокарда. Молекулярные механизмы ингибирования миозина в присутствии BDM в скелетных мышцах не исследованы, поэтому цель настоящей работы заключалась в изучении влияния этого агента на взаимодействие миозина с актином при моделировании нескольких стадий АТ-Фазного цикла в скелетном мышечном волокне, чтобы оценить перспективы применения BDM для лечения врожденных миопатий. Мы обнаружили, что BDM в отсутствие регуляторных белков тропомиозина и тропонина усиливает жесткость связывания миозина с актином при моделировании слабых форм связывания этих мышечных белков, что может замедлить переход актомиозина из состояния A ∙ M ∙ АДФ ∙ Фн в состояние A ∙ M ∙ АДФ и является одной из причин снижения АТФазной активности миозина. При моделировании последовательных стадий АТФазного цикла с использованием АДФ, AMPPNP, ATPγS и АТФ происходит постепенный перевод головок миозина в состояние слабого взаимодействия с актином. В присутствии тропомиозина и тропонина в мышечном волокне BDM не влияет на образование слабой формы связывания актомиозина, однако увеличивает число головок миозина, существенных для генерации усилия. BDM может быть использован для увеличения эффективности конформационных перестроек миозина в присутствии тропомиозина с мутацией R90P, связанной с врожденной миопатией, поскольку этот реагент увеличивает число головок миозина в мышечном волокне, способных к эффективным конформационным перестройкам в АТФазном цикле и частично ингибирует патологические эффекты мутации.