Russian Journal of Bioorganic ChemistryRussian Journal of Bioorganic ChemistryБиоорганическая химия0132-34231998-2860The Russian Academy of Sciences67059910.31857/S0132342323030235PECUIOArticlesСтатьиFrom Peptides to ReceptorsОт пептидов к рецепторамTsetlinV. I.ЦетлинВ. И.victortsetlin3f@gmail.comShemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of SciencesФГБУН “Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова” РАН0105202349322422827022025Copyright ©; 2023, В.И. ЦетлинCopyright ©; 2023, В.И. Цетлин2023В.И. ЦетлинВ.И. Цетлинhttps://journals.eco-vector.com/0132-3423/article/view/670599

In the 1960s and 1970s, the Institute of Chemistry of Natural Compounds developed a topochemical approach for designing new biologically active peptide compounds, the applicability of which to the creation of inhibitors and effective substrates of proteolytic enzymes was shown by the author of this review under the direct supervision of V.T. Ivanov. The next task was to establish the conformation of protein neurotoxins from snake venoms and to study the topography of their binding to the target, the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) from the electric organ of the Torpedo marmorata ray. With selectively labeled derivatives containing one fluorescent or spin label on established amino acid residues, neurotoxin residues in contact with nAChR were identified for the first time. Later, in collaboration with the laboratory of V.T. Ivanov, new analogues of α-conotoxins (peptide neurotoxins from poisonous mollusks Conus), were synthesized including their photoactivated derivatives, which showed the participation of all Torpedo nAChR subunits in the binding of α‑conotoxins. The final part of the review briefly presents the recent achievements of the Department of Molecular Neuroimmune Signaling (headed by V.I. Tsetlin) concerning the isolation and synthesis of new peptide and protein neurotoxins and the study of their mechanism of action.

В 1960–1970-х гг. в Институте химии природных соединений разрабатывался топохимический подход для конструирования новых биологически активных пептидных соединений, применимость которого к созданию ингибиторов и эффективных субстратов протеолитических ферментов автор этого обзора показал под непосредственным руководством В.Т. Иванова. Следующей задачей было установление конформации белковых нейротоксинов из ядов змей и изучение топографии их связывания с мишенью – никотиновым ацетилхолиновым рецептором (нАХР) из электрического органа ската Torpedo marmorata. С помощью селективно меченых производных нейротоксинов, содержащих на установленных аминокислотных остатках по одной флуоресцентной или спиновой метке, впервые были идентифицированы остатки нейротоксина, контактирующие с нАХР. Позднее в сотрудничестве с лабораторией В.Т. Иванова были синтезированы новые аналоги α-конотоксинов (пептидных нейротоксинов из ядовитых моллюсков Conus), включая их фотоактивируемые производные, с помощью которых было показано участие всех субъединиц нАХР Torpedo в связывании α‑конотоксинов. В заключительной части обзора кратко представлены недавние достижения отдела молекулярной нейроиммунной сигнализации (руководитель В.И. Цетлин), касающиеся выделения и синтеза новых пептидных и белковых нейротоксинов и исследования механизма их действия.

peptidesneurotoxinsnicotinic acetylcholine receptorα-conotoxinsпептидынейротоксиныникотиновый ацетилхолиновый рецепторα-конотоксиныShemyakin M.M., Ovchinnikov Yu.A., Ivanov V.T. // Angew. Chem. 1969. V. 14. P. 523–529.Цетлин В.И., Шепель Е.Н., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. // Биохимия. 1975. Т. 40. С. 347–352.Цетлин В.И., Иванов В.Т., Овчинников Ю.А. // Биохимия. 1975. Т. 40. С. 694–697.Lucana M.C., Arruga Y., Petrachi E., Roig A., Lucchi R., Oller-Salvia B. // Pharmaceutics. 2021. V. 13. P. 2065. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13122065Prades R., Oller-Salvia B.S., Selva J., Moros M., Balbi M., Grazú V., M de La Fuente J., Plesnila N., Teixidó M., Giralt E. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015. V. 54. P. 3967–3972. https://doi.org/10.1002/anie.201411408Gomara M.J., Perez Y., Gomez-Gutierrez P., Herrera C., Ziprin P., Martinez J.P., Meyerhans A., Perez J.J., Haro I. // Sci. Rep. 2020. V. 10. P. 14430. https://doi.org/10.1038/s41598-020-71404-0Carrera-Aubesart A., Defaus S., Pérez-Peinado C., Sandín D., Torrent M., Jiménez M.Á., Andreu D. // Biomedicines. 2022. V. 10. P. 2110. https://doi.org/10.3390/biomedicines10092110Arseniev A.S., Balashova T.A., Utkin Yu.N., Tsetlin V.I., Bystrov V.F., Ivanov V.T., Ovchinnikov Yu.A. // Eur. J. Biochem. 1976. V. 71. P. 595–606. https://doi.org/10.1111/j.1432-1033.1976.tb11150.xTsernoglou D., Petsko G.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. V. 74. P. 971–974. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.971Tsetlin V.I., Arseniev A.S., Utkin Yu.N., Gurevich A.Z., Senyavina L.S., Bystrov V.F., Ivanov V.T., Ovchinnikov Yu.A. // Eur. J. Biochem. 1979. V. 94. P. 337–346.Уткин Ю.Н., Цетлин В.И., Иванов В.Т. // Биоорг. химия. 1979. Т. 5. С. 1033–1044.Tsetlin V.I., Karlsson E., Arseniev A.S., Utkin Yu.N., Surin A.M., Pashkov V.S., Ivanov V.T., Bystrov V.F., Ovchinnikov Yu.A. // FEBS Lett. 1979. V. 106. P. 47–52. https://doi.org/10.1016/0014-5793(79)80692-4Nys M., Zarkadas E., Brams M., Mehregan A., Kambara K., Kool J., Casewell N.R., Bertrand D., Baenziger J.E., Nury H., Ulens C. // Nat. Commun. 2022. V. 13. P. 4543. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32174-7Machold J., Utkin Yu., Kirsch D., Kaufmann R., Tsetlin V., Hucho F. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 7282–7286. https://doi.org/10.1073/pnas.92.16.7282Нуриддинов А.Р., Цетлии В.И., Иванов В.Т. // Биоорг. химия. 1981. Т. 7. С. 165–178.Жмак М.Н., Кашеверов И.Е., Уткин Ю.Н., Цетлин В.И., Вольпина О.М., Иванов В.Т. // Биоорг. химия. 2001. Т. 27. С. 83–88. [Zhmak M.N., Kasheverov I.E., Utkin Yu.N., Tsetlin V.I., Vol’pina O.M., Ivanov V.T. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2001. V. 27. P. 67–71.] https://doi.org/10.1023/A:1011319101676Kasheverov I., Rozhkova A., Zhmak M., Utkin Yu., Ivanov V., Tselin V.I. // Eur. J. Biochem. 2001. V. 268. P. 3664–3673. https://doi.org/10.1046/j.1432-1327.2001.02272.xCelie P.H.N., Kasheverov I.E., Mordvintsev D.Y., Hogg R.C., van Nierop P., van Elk R., van Rossum-Fikkert S.E., Zhmak M.N., Bertrand D., Tsetlin V., Sixma T.K., Smit A.B. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2005. V. 12. P. 582–588. https://doi.org/10.1038/nsmb951Tsetlin V.I., Alyonycheva T.N., Shemyakin V.V., Neiman L.A., Ivanov V.T. // Eur. J. Biochem. 1988. V. 178. P. 123–129. https://doi.org/10.1111/j.1432-1033.1988.tb14437.xUtkin Y.N., Kuch U., Kasheverov I.E., Lebedev D.S., Cederlund E., Molles B.E., Polyak I., Ivanov I.A., Prokopev N.A., Ziganshin R.H., Jornvall H., Alvelius G., Chanhome L., Warrell D.A., Mebs D., Bergman T., Tsetlin V.I. // Biochem. J. 2019. V. 476. P. 1285–1302. https://doi.org/10.1042/BCJ20180909Babenko V.V., Ziganshin R.H., Weise C., Dyachenko I., Shaykhutdinova E., Murashev A.N., Zhmak M., Starkov V., Hoang A.N., Tsetlin V., Utkin Y. // Biomedicines. 2020. V. 8. P. 249. https://doi.org/10.3390/biomedicines8080249Siniavin A.E., Streltsova M.A., Nikiforova M.A., Kudryavtsev D.S., Grinkina S.D., Gushchin V.A., Mozhaeva V.A., Starkov V.G., Osipov A.V., Lummis S.C.R., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. // Cell. Mol. Life Sci. 2021. V. 78. P. 7777–7794. https://doi.org/10.1007/s00018-021-03985-6Kasheverov I.E., Chugunov A.O., Kudryavtsev D.S., Ivanov I.A., Zhmak M.N., Shelukhina I.V., Spirova E.N., Tabakmakher V.M., Zelepuga E.A., Efremov R.G., Tsetlin V.I. // Sci. Rep. 2016. V. 14. P. 36848. https://doi.org/10.1038/srep36848Zhu X., Pan S., Xu M., Zhang L., Yu J., Yu J., Wu Y., Fan Y., Li H., Kasheverov I.E., Kudryavtsev D.S., Tsetlin V.I., Xue Y., Zhangsun D., Wang X., Luo S. // J. Med. Chem. 2020. V. 63. P. 13656–13668. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00975Meshcheryakova E.A., Mineev K.S., Volynski P.E., Andronova T.M., Ivanov V.T. // J. Pept. Sci. 2015. V. 9. P. 717–722. https://doi.org/10.1002/psc.2796Kamynina A.V., Volpina O.M., Medvinskaya N.I., Aleksandrova I.J., Volkova T.D., Koroev D.O., Samokhin A.N., Nesterova I.V., Shelukhina I.V., Kryukova E.V., Tsetlin V.I., Ivanov V.T., Bobkova N.V. // J. Alzheimer’s Dis. 2010. V. 21. P. 249–261. https://doi.org/10.3233/JAD-2010-091474Hone A.J., McIntosh J.M. // FEBS Lett. 2018. V. 592. P. 1045–1062. https://doi.org/10.1002/1873-3468.12884Lebedev D.S., Kryukova E.V., Ivanov I.A., Egorova N.S., Timofeev N.D., Spirova E.N., Tufanova E.Y., Siniavin A.E., Kudryavtsev D.S., Kasheverov I.E., Zouridakis M., Katsarava R., Zavradashvili N., Iagorshvili I., Tzartos S.J., Tsetlin V.I. // Mol. Pharmacol. 2019. V. 96. P. 664–673. https://doi.org/10.1124/mol.119.117713Dyachenko I.A., Palikova Y.A., Palikov V.A., Korolkova Y.V., Kazakov V.A., Egorova N.S., Garifulina A.I., Utkin Y.N., Tsetlin V.I., Kryukova E.V. // Biochimie. 2022. V. 194. P. 127–136. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2021.12.013Shelukhina I.V., Zhmak M.N., Lobanov A.V., Ivanov I.A., Garifulina A.I., Kravchenko I.N., Rasskazova E.A., Salmova M.A., Tukhovskaya E.A., Rykov V.A., Slashcheva G.A., Egorova N.S., Muzyka I.S., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. // Toxins (Basel). 2018. V. 10. P. 34. https://doi.org/10.3390/toxins10010034