Russian Journal of Bioorganic ChemistryRussian Journal of Bioorganic ChemistryБиоорганическая химия0132-34231998-2860The Russian Academy of Sciences68310210.31857/S0132342325010113LYTSFQArticlesСтатьиResearch ArticleChemotherapeutic boron-containing homocysteinamides of human serum albuminХимиотерапевтические борсодержащие гомоцистеинамиды человеческого сывороточного альбуминаWangM.ВанM.
Russian Federation
io197724@gmail.comTsyrempilovS. A.ЦыремпиловС. А.
Russian Federation
io197724@gmail.comMoskalevI. A.МоскалевИ. А.
Russian Federation
io197724@gmail.comZakharovaO. D.ЗахароваО. Д.
Russian Federation
io197724@gmail.comKasatovaA. I.КасатоваА. И.
Russian Federation
io197724@gmail.comSilnikovV. N.СильниковВ. Н.
Russian Federation
io197724@gmail.comGodovikovaT. S.ГодовиковаТ. С.
Russian Federation
io197724@gmail.comPopovaT. V.ПоповаТ. В.
Russian Federation
io197724@gmail.comNovosibirsk State UniversityНовосибирский государственный университетInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RASИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНInstitute of Nuclear Physics SB RASИнститут ядерной физики СО РАН1502202551111913605062025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://journals.eco-vector.com/0132-3423/article/view/683102

Combination of boron neutron capture therapy and chemotherapy can provide good efficacy in a cancer treatment. Development of therapeutic constructs that combine these two functions, the possibility of in vitro and in vivo visualization and a convenient platform for selective delivery to the tumor is of great relevance today. In this study, we focused on human serum albumin, a well-known drug delivery platform. We developed constructs based on albumin functionalized with boron clusters, analogues of the chemotherapeutic molecule gemcitabine and signaling molecules. To create the constructs, we developed new analogues of homocysteine thiolactone containing closo-dodecaborate or cobalt bis(dicarbollide) and a gemcitabine analogue containing closo-dodecaborate attached to the C5 carbon atom of the nitrogenous base. We have demonstrated that addition of the gemcitabine analogue to the conjugate structure increases its cytotoxicity towards human glioblastoma cell lines. Among the final conjugates, the highest cytotoxicity is demonstrated by the structure containing cobalt bis(dicarbollide). The final structures accumulate well in the cytoplasm of cancer cells. The albumin conjugate containing cobalt bis(dicarbollide) and a boron-containing gemcitabine analogue is capable of accumulating in the nuclei of T98G cell lines. Thus, both final albumin-based constructs showed sufficient efficacy against the human glioma cell line in vitro. We expect that the therapeutic conjugates we have constructed will significantly increase cytotoxicity against cancer cells when irradiated with epithermal neutrons. Combining a chemotherapeutic residue and a boron-containing group in a single construct provides the potential for more effective glioma therapy.

Сочетание бор-нейтронозахватной терапии и химиотерапии может обеспечить высокую эффективность лечения раковых опухолей. Создание терапевтических конструкций, совмещающих в себе две эти функции –возможность визуализации in vitro и in vivo и удобную платформу селективной доставки в опухоль, – крайне актуально на сегодняшний день. В данном исследовании мы сосредоточились на сывороточном альбумине человека, хорошо известной платформе доставки лекарств, и разработали на его основе конструкции, функционализированные кластерами бора, аналогами химиотерапевтической молекулы – гемцитабина и сигнальными молекулами. Для создания конструкций нами были разработаны новые аналоги тиолактона гомоцистеина, содержащие клозо-додекаборат, или бис(дикарболлид) кобальта, и аналог гемцитабина, содержащий клозо-додекаборат, присоединенный к С5-атому углерода азотистого основания. Продемонстрировано, что добавление в структуру конъюгатов гемцитабиновых аналогов повышает их цитотоксичность в отношении клеточных линий глиобластомы человека. Среди итоговых конъюгатов наибольшей цитотоксичностью обладает конструкция, имеющая в своем составе бис(дикарболлид) кобальта. Итоговые конструкции хорошо накапливаются в цитоплазме раковых клеток. Конъюгат альбумина, имеющий в своем составе бис(дикарболлид) кобальта и борсодержащий аналог гемцитабина, способен накапливаться в ядрах клеток линии T98G. Таким образом, в экспериментах in vitro обе итоговые конструкции на основе альбумина показали достаточную эффективность в отношении линии клеток глиомы человека. Мы ожидаем, что сконструированные нами терапевтические конъюгаты значительно увеличат цитотоксичность в отношении раковых клеток при облучении эпитепловыми нейтронами. Совмещение в составе одной конструкции химиотерапевтического остатка и борсодержащей группы дает в перспективе возможность для проведения более эффективной терапии глиом.

theranostic conjugates of borated albuminboron-containing gemcitabine analoguesboron-containing homocysteine thiolactone analoguesboron neutron capture therapyboron delivery systemsтераностики на основе борированного альбуминаборсодержащие аналоги гемцитабинаборсодержащие аналоги тиолактона гомоцистеинабор-нейтроно-захватная терапиясредства доставки бораИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАНInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS121031300042-1Sathornsumetee S., Reardon D.A., Desjardins A., Quinn J.A., Vredenburgh J.J., Rich J.N. // Cancer. 2007. V. 110. P. 13–24. https://doi.org/10.1002/cncr.22741Chen R., Smith-Cohn M., Cohen A.L., Colman H. // Neurotherapeutics. 2017. V. 14. P. 284–297. https://doi.org/10.1007/s13311-017-0519-xSweety A., Abhishek C., Sandhya Y., Godhanjali C., Atharva K., Ankesh K. J., Jayant S. G., Rahul P. // Int. Rev. Immunol. 2022. V. 41. P. 582–605. https://doi.org/10.1080/08830185.2022.2101647Lan G., Song Q., Luan Y., Cheng Y. // Int. J. Pharm. 2024. V. 650. P. 123747. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2023.123747Lansangan C., Khoobchandani M., Jain R., Rudensky S., Perry C.C., Patil R. // Materials (Basel). 2024. V. 17. P. 1153. https://doi.org/10.3390/ma17051153Yu X., Zhu W., Di Y., Gu J., Guo Z., Li H., Fu D., Jin C. // Int. J. Nanomedicine. 2017. V. 12. P. 6771–6785. https://doi.org/10.2147/ijn.s131295Guo Z., Wang F., Di Y., Yao L., Yu X., Fu D., Li J., Jin C. // Int. J. Nanomedicine. 2018. V. 13. P. 4869– 4880. https://doi.org/10.2147/ijn.s166769Matsushita K., Okuda T., Mori S., Konno, M., Eguchi H., Asai A., Koseki J., Iwagami Y., Yamada D., Akita H., Asaoka T., Noda T., Kawamoto K., Gotoh K., Kobayashi S., Kasahara Y., Morihiro K., Satoh T., Doki Y., Mori M., Ishii H., Obika S.A. // ChemMedChem. 2019. V. 14. P. 1384–1391. https://doi.org/10.1002/cmdc.201900324Xu Y., Huang Y., Lu W., Liu S., Xiao Y., Yu J. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2019. V. 144. P. 193–206. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2019.09.019Samaniego L.C., Martínez J.H., Acebedo S.L., Spagnuolo C.C. // Bioorg. Chem. 2019. V. 90. P. 103059. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.103059Evens A.M., Rosen S.T., Helenowski I., Kline J., Larsen A., Colvin J., Winter J.N., van Besien K.M., Gordon L.I., Smith S.M. // Br. J. Haematol. 2013. V. 163. P. 55–61. https://doi.org/10.1111/bjh.12488Pandit B., Royzen M. // Genes (Basel). 2022. V. 13. P. 466. https://doi.org/10.3390/genes13030466Paroha S., Verma J., Dubey R.D., Dewangan R.P., Molugulu N., Bapat R.A., Sahoo P.K., Kesharwani P. // Int. J. Pharm. 2021. V. 592. P. 120043. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.120043Elzoghby A.O., Samy W.M., Elgindy S.N. // J. Control. Release. 2012. V. 157. P. 168–182. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2011.07.031Cho H., Jeon S.I., Ahn C-H., Shim M.K., Kim K. // Pharmaceutics. 2022. V. 14. P. 728. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14040728Li C., Zhang D., Pan Y., Chen B. // Polymers. (Basel). 2023. V. 15. P. 3354. https://doi.org/10.3390/polym15163354Tao H.Y., Wang R.Q., Sheng W.J., Zhen Y.S. // Int. J. Biol. Macromol. 2021. V. 187. P. 24–34. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.07.080Yu X., Ruan M., Wang Y., Nguyen A., Xiao W., Ajena Y., Solano L.N., Liu R., Lam K.S. // Bioconjug. Chem. 2022. V. 33. P. 2332–2340. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.2c00361Ma T., Jiang J.L., Qi W.X., Chen J.Y., Xu H.P. // Drug. Des. Devel. Ther. 2022. V. 16. P. 2395–2406. https://doi.org/10.2147/dddt.s366558Kong L., Du J., Gu J., Deng J., Guo Y., Tao B., Jin C., Fu D., Li J. // Front. Surg. 2022. V. 9. P. 890412. https://doi.org/10.3389/fsurg.2022.890412Wang X., Liang Y., Fei S., He H., Zhang Y., Yin T., Tang X. // AAPS PharmSciTech. 2018. V. 19. P. 812– 819. https://doi.org/10.1208/s12249-017-0888-9Norouzi P., Amini M., Mottaghitalab F., Mirzazadeh Tekie F.S., Dinarvand R., Mirzaie Z.H., Atyabi F. // Chem. Biol. Drug. Des. 2020. V. 96. P. 745–757. https://doi.org/10.1111/cbdd.13044Han H., Wang J., Chen T., Yin L., Jin Q., Ji J. // J. Colloid. Interface Sci. 2017. V. 507. P. 217–224. https://doi.org/10.1016/j.jcis.2017.07.047Raskolupova V.I., Wang M., Dymova M.A., Petrov G.O., Shchudlo I.M., Taskaev S.Y., Abramova T.V., Godovikova T.S., Silnikov V.N., Popova T.V. // Molecules. 2023. V. 28. P. 2672. https://doi.org/10.3390/molecules28062672Rak J., Kaplánek R., Král V. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 1045–1048. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.12.038Rak J., Jakubek M., Kaplánek R., Matějíček P., Král V. // Eur. J. Med. Chem. 2011. V. 46. P. 1140–1146. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2011.01.032Goszczyński T.M., Fink K., Kowalski K., Leśnikowski Z.J., Boratyński J. // Sci. Rep. 2017. V. 7. P. 9800. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10314-0Kikuchi S., Kanoh D., Sato S., Sakurai Y., Suzuki M., Nakamura H. // J. Control. Release. 2016. V. 237. P. 160–167. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.07.017Ishii S., Sato S., Asami H., Hasegawa T., Kohno J., Nakamura H. // Org. Biomol. Chem. 2019. V. 17. P. 5496–5499. https://doi.org/10.1039/c9ob00584fNakamura H., Kikuchi S., Kaway K., Ishii S., Sato S. // Pure Appl. Chem. 2018. V. 90. P. 745–753. https://doi.org/10.1515/pac-2017-1104Sato S., Ishii H., Nakamura H. // Eur. J. Inorg. Chem. 2017. V. 2017. P. 4345. https://doi.org/10.1002/ejic.201701118Popova T.V., Dymova M.A., Koroleva L.S., Zakharova O.D., Lisitskiy V.A., Raskolupova V.I., Sycheva T.V., Taskaev S.Yu., Silnikov V.N., Godovikova T.S. // Molecules. 2021. V. 26. P. 6537. https://doi.org/10.3390/molecules26216537Wang M., Moskalev I.A., Zakharova O.D., Kasatova A.I., Silnikov V.N., Popova T.V., Godovikova T.S. // J. Biol. Today’s World. 2024. V. 13. P. 001–007. https://doi.org/10.35248/2322-3308-13.1.001Lisitskiy V.A., Khan H., Popova T.V., Chubarov A.S., Zakharova O.D., Akulov A.E., Shevelev O.B., Zavjalov E.L., Kop-tyug I.V., Moshkin M.P., Silnikov V.N., Ahmad S., Godovikova T.S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017. V. 27. P. 3925–3930. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.05.084Raskolupova V.I., Popova T.V., Zakharova O.D., Nikotina A.E., Abramova T.V., Silnikov V.N. // Molecules. 2021. V. 26. P. 2679. https://doi.org/10.3390/molecules26092679Popova T.V., Pyshnaya I.A., Zakharova O.D., Akulov A.E., Shevelev O.B., Poletaeva J., Zavjalov E.L., Silnikov V.N., Ryabchikova E.I., Godovikova T.S. // Biomedicines. 2021. V. 9. P. 74. https://doi.org/10.3390/biomedicines9010074Popova T.V., Krumkacheva O.A., Burmakova A.S., Spitsyna A.S., Zakharova O.D., Lisitskiy V.A., Kirilyuk I.A., Silnikov V.N., Bowman M.K., Bagryanskaya E.G., Godovikova T.S. // RSC Med. Chem. 2020. V. 11. P. 1314–1325. https://doi.org/10.1039/c9md00516aPopova T.V., Khan H., Chubarov A.S., Lisitskiy V.A., Antonova N.M., Akulov A.E., Shevelev, O.B., Zavjalov, E.L., Silnikov, V.N., Ahmad, S., Godovikova T.S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018. V. 28. P. 260–264. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.12.061Chubarov A.S., Zakharova O.D., Koval O.A., Romaschenko A.V., Akulov A.E., Zavjalov E.L., Razumov I.A., Koptyug I.V., Knorre D.G., Godovikova T.S.// Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23. 6943–6954. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2015.09.043Miyamura S., Imafuku T., Anraku M., Taguchi K., Yamasaki K., Tominaga Y., Maeda H., Ishima Y., Watanabe H., Otagiri M., Maruyama T. // J. Pharm. Sci. 2016. V. 105. P. 1043–1049. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2015.12.015Ma Q., Long W., Xing C., Chu J., Luo M., Wang H.Y., Liu Q., Wang R.F. // Front. Immunol. 2018. V. 9. P. 2924. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02924Hu H., Ng T.S.C., Kang M., Scott E., Li R., Quintana J.M., Matvey D., Vantaku V.R., Weissleder R., Parangi S., Miller M.A. // Clin. Cancer. Res. 2023. V. 29. P. 3457–3470. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-22-2976Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. // J. Control. Release. 2000. V. 65. P. 271–284. https://doi.org/10.1016/s0168-3659(99)00248-5Park C.R., Jo J.H., Song M.G., Park J.Y., Kim Y.H., Youn H., Paek S.H., Chung J.K., Jeong J.M., Lee Y.S., Kang K.W. // Theranostics. 2019. V. 9. P. 7447–7457. https://doi.org/10.7150/thno.34883Zhao P., Wang Y., Wu A., Rao Y., Huang Y. // ChemBioChem. 2018. V. 19. P. 1796–1805. https://doi.org/10.1002/cbic.201800201Cui T., Corrales-Guerrero S., Castro-Aceituno V., Nair S., Maneval D.C., Monnig C., Kearney P., Ellis S., Raheja N., Raheja N., Williams T.M. // Mol. Ther. Oncolytics. 2023. V. 18. P. 181–192. https://doi.org/10.1016/j.omto.2023.08.008Peters R.A. // Mechanism of the toxicity of the active constituent of dichapetalum cymosum and related compounds. In: Advances in Enzymology / Eds. Nord F.F. Geneva: Interscience Publishers Inc., 1957. P. 113–159.Cleveland D.W., Fischer S.G., Kirschner M.W., Laemmli U.K. // J. Biol. Chem. 1977. V. 252. P. 1102– 1106.Mosmann T. // J. Immunol. Methods. 1983. V. 65. P. 55–63. https://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4