Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media247550ArticlesСтатьиResearch ArticleASSOCIATION OF CTLA-4 AND PTPN-22 GENE POLYMORPHISMS WITH THE DEVELOPMENT OF HYPOTHYROIDISM IN RUSSIAN PREGNANT WOMENАССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СTLA-4 И PTPN-22 С РАЗВИТИЕМ ГИПОТИРЕОЗА У БЕРЕМЕННЫХ РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИFaizullinLeonid ZakievichФайзуллинЛеонид Закиевич

MD, Molecular-genetic Laboratory Researcher

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов

l_faizullin@oparina4.ruKlimenchenkoNataliya I.КлименченкоНаталья Ивановна

PhD, head of the 1st obstetric pregnancy pathology department

к.м.н., зав. 1-м отделением акушерской патологии беременности

n_klimenchenko@oparina4.ruFedorovaE. VФедороваЕкатерина Васильевна

postgraduate of the 1st obstetric pregnancy pathology department

врач акушер-гинеколог акушерского физиологического отделения

e_fedorova@oparina4.ruKarnauhovVitaliy NikolaevichКарнауховВиталий Николаевич

junior researcher of Molecular-genetic Laboratory

м.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов

v_karnauhov@oparina4.ruKolodkoVyacheslav GrigorievichКолодькоВячеслав Григорьевич

Ph.D, senior researcher, science diagnostic laboratory

старший научный сотрудник научно-диагностической лаборатории

v_kolodko@oparina4.ruTrofimovDmitriy Yur’evichТрофимовДмитрий Юрьевич

MD, PhD, Molecular-genetic Laboratory

зав. лабораторией молекулярно-генетических методов

d_trofimov@bk.ruResearch Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of RussiaФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России1512201512NO12 (2015)№12 (2015)646818022023Copyright ©; 2015, Bionika MediaCopyright ©; 2015, ООО «Бионика Медиа»2015Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/247550

Objective. To study an association of polymorphisms in the immunoregulatory genes of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) and protein tyrosine phosphatase, nonreceptor 22 (PTPN-22) with hypothyroidism in Russian pregnant women. Subject and methods. The investigation included 179 women with single pregnancy who were divided into 2 groups: 1) 66 with subclinical or overt hypothyroidism (a study group) and 2) 113 without severe extragenital disease, endocrinopathy, obstetric and gynecological complications (a control group). Hypothyroidism was diagnosed on the basis of measurement of thyroid-stimulating hormone levels (more than 2.5 IU/l) at the end of the first trimester to the beginning of the second trimester (10-16 weeks). The polymorphisms of the CTLA-4 (A49G) and PTPN-22 (C1858T) were determined by allele-specific polymerase chain reaction (PCR) using a fluorescence-labelled oligonucleotide probe and melting curve analysis. Results. Examinations of the levels of thyroid tissue antibodies revealed the latter to thyroid peroxidase and thyroglobulin more frequently in the study group (in 73.9 and 75.4%, respectively) than in the control one (in 8.9 and 9.7%, respectively), which suggested the probable autoimmune pattern of the disease. Genotyping in the examined groups indicated that pregnant women with CTLA-4 GG or GA genotype were more often identified in the study group than in the control one. On the contrary, AA genotype carriage was associated with the lower risk of hypothyroidism in the pregnant women (OR = 0.3; 95% CI, 0.12-0.68). At the same time, the examined groups were similar in the rate of PTPN22 C1858Tpolymorphism. Conclusion. The investigations demonstrated that the pregnant women may develop autoimmune hypothyroidism due to the G allele of the A49G CTLA-4 polymorphism.

Цель исследования. Изучение ассоциации полиморфизмов иммунорегуляторных генов цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) и белка тирозин фосфатазы 22 (PTPN-22) с гипотиреозом у беременных российской популяции. Материал и методы. В исследование включены 179 женщин с одноплодной беременностью, которые были разделены на 2 группы: I (основная) - с субклиническим или манифестным гипотиреозом (n=66) и II (контрольная) без тяжелой экстрагенитальной патологии, эндокринопатий, акушерских и гинекологических осложнений (n=113). Диагноз гипотиреоз ставился на основании измерения уровня тиреотропного гормона (более 2,5 МЕ/л) в конце 1-го - начале 2-го триместра беременности (10-16 недель). Определение полиморфизма генов CTLA-4 (A49G) и PTPN-22 (С1858Т) проводили методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции с использованием флуоресцентно меченного олигонуклеотидного зонда и анализа кривой плавления. Результаты исследования. Исследование уровня антител к тканям щитовидной железы показало, что в основной группе достоверно чаще выявлялись антитела к тиреопироксидазе и тиреоглобулину (73,9 и 75,4% соответственно) по сравнению с контрольной (8,9 и 9,7% соответственно), что указывает на вероятность аутоиммунного характера заболевания. Генотипирование исследуемых групп показало, что в основной группе значительно чаще, чем в контрольной, выявлялись беременные с генотипом GG или GA гена CTLA-4. Наоборот, носительство генотипа АА ассоциируется с более низким риском гипотиреоза у беременных (OR=0,3, 95% Cl=,12-0,68). В то же время исследуемые группы практически не различались по частоте полиморфизма С1858Т гена PTPN22. Заключение. Проведенные исследования показали, что развитие гипотиреоза у беременных может иметь аутоиммунный характер, обусловленный наличием в геноме аллеля G полиморфизма A49G гена CTLA-4.

CTLA4PTPN22hypothyroidismautoimmunityCTLA1PTPN22polymorphismгипотиреозаутоиммунностьполиморфизмTeng W., Shan Z., Patil-Sisodia K., Cooper D.S. Hypothyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1(3): 228-37.Lazúrová I., Jochmanova Jochmanová I., Benhatchi K., Sotak S. Autoimmune thyroid disease and rheumatoid arthritis: relationship and the role of genetics. Immunol. Res. 2014; 60(2-3): 193-200.Клименченко Н.И., Файзуллин Л.З., Бурменская О.В., Федорова Е.В., Трофимов Д.Ю. Роль полиморфизма гена HLA-DRB1 в развитии гипотиреоза у беременных российской популяции. Акушерство и гинекология. 2013; 8: 30-4.Menconi F., Monti M.C., Greenberg D.A., Oashi T., Osman R., Davies T.F. et al. Molecular amino acid signatures in the MHC class II peptide-binding pocket predispose to autoimmune thyroiditis in humans and in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105(37): 14034-9.Dong Y.H., Fu D.G. Autoimmune thyroid disease: mechanism, genetics and current knowledge. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014; 18(23): 3611-8.Nathan N., Sullivan S.D. Thyroid disorders during pregnancy. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2014; 43(2): 573-97.Carney L.A., Quinlan J.D., West J.M. Thyroid disease in pregnancy. Am. Fam. Physician. 2014; 89(4): 273-8.Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика. 2006; 42(1): 22-32Hall R., Stanbury J.B. Familial studies of autoimmune thyroiditis. Clin. Exp. Immunol. 1967; 2(Suppl.): 719-25.Dittmar M., Libich C., Brenzel T., Kahaly G.J. Increased familial clustering of autoimmune thyroid diseases. Horm. Metab. Res. 2011; 43(3): 200-4.Pastuszak-Lewandoska D., Sewerynek E., Domańska D., Gładyś A., Skrzypczak R., Brzeziańska E. CTLA-4 gene polymorphisms and their influence on predisposition to autoimmune thyroid diseases (Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis). Arch. Med. Sci. 2012; 8(3): 415-21.Kavvoura F.K., Akamizu T., Awata T., Ban Y., Chistiakov D.A., Frydecka I. et al. Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(8): 3162-70.Qiu H., Tang W., Yin P., Cheng F., Wang L. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 polymorphisms and susceptibility to cervical cancer: a meta-analysis. Mol. Med. Rep. 2013; 8(6): 1785-94.Luo L., Cai B., Liu F., Hu X., Wang L. Association of Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor 22 (PTPN22) C1858T gene polymorphism with susceptibility to autoimmune thyroid diseases: a meta-analysis. Endocr. J. 2012; 59(5): 439-45.