Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media247555ArticlesСтатьиResearch ArticleABNORMAL HYPERMETHYLATION OF HOXA10 AND HOXA11 GENES IN CHRONIC ENDOMETRITIS-RELATED INFERTILITYАНОМАЛЬНОЕ ГИПЕРМЕТИЛИРОВАНИЕ ГЕНОВ HOXA10 И HOXA11 ПРИ БЕСПЛОДИИ, АССОЦИИРОВАННОМ С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМSukhikhGennady T.СухихГеннадий Тихонович

MD, professor, academician of the RAS, Director

д.м.н., профессор, академик РАН, директор

g_sukhikh@oparina4.ruOsipyantsAndrew I.ОсипьянцАндрей Игоревич

researcher at the Laboratory of biochemistry and enzymology

научный сотрудник лаборатории биохимии и энзимологии

osssip@gmail.comMaltsevaLarisa IvanovnaМальцеваЛариса Ивановна

MD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии

laramalc@mail.ruSmolinaGulnara R.СмолинаГульнара Рафаиловна

Competitor of the Department of Obstetrics and Gynecology

соискатель кафедры акушерства и гинекологии

smolinagulnara@mail.ruPoloznikovAndrey AleksandrovichПолозниковАндрей Александрович

PhD, Head. Laboratory of biochemistry and enzymology

к.х.н., зав. лабораторией биохимии и энзимологии

andrey.poloznikov@gmail.comMuyzhnekEkaterina LeonidovnaМуйжнекЕкатерина Леонидовна

PhD, Scientific Director

к.б.н., директор по науке

MuyzhnekEL@ilmixgroup.ruKiselevVsevolod I.КиселевВсеволод Иванович

Ph.D., professor, corresponding member, RAS, deputy director

д.б.н., профессор, член-корр. РАН, зам. директора Института медико-биологических проблем

vkis10@mail.ruResearch Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of RussiaФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава РоссииDmitry Rogachev Federal Research-and-Clinical Center for Pediatric Hematology, Oncology, and ImmunologyФедеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. РогачеваKazan State Medical Academy, Ministry of Health of RussiaГОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Минздрава РоссииMiraxBioPharmaЗАО «МираксБиоФарма»Institute of Biomedical Problems, Peoples' Friendship University of RussiaФГБУ ВПО Российский университет дружбы народов1512201512NO12 (2015)№12 (2015)697418022023Copyright ©; 2015, Bionika MediaCopyright ©; 2015, ООО «Бионика Медиа»2015Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/247555

The HOXA10 and HOXA11 genes and their encoded protein products are now considered to be one of the key regulators of endometrial receptivity during embryo implantation, which determine fertility as a whole. It is known that patients with endometriosis-related infertility exhibit lower levels of HOXA and HOXA11 proteins in endometrial tissue because of hypermethylation within the promoter regions encoding these protein genes. Objective. To investigate the methylation in the promoter regions of the HOXA10 and HIXA11 genes in the endometrium of reproductive-aged women with infertility in the presence of chronic endometritis. Subject and methods. The bisulfite sequencing method was used to study the level of promoter methylation of the HOXA10 and HOXA11 genes in 25 eutopic endometrial biopsy specimens obtained from reproductive-aged women with infertility in the presence of chronic endometritis. Results. It was established that hypermethylation of the HOXA11 and HOXA10 genes was observed in 64 and 84% of the biopsy specimens, respectively. At the same time, promoter methylation of the HOXA10 gene correlated with the duration of infertility. Conclusion. The findings agree well with the data previously obtained by other authors and allow the methylation of the HOXA10 and HOXA11 genes to be considered as a potential molecular marker for infertility associated with gynecological diseases.

Гены HOXA10 и HOXA11 и кодируемые ими белковые продукты в настоящее время рассматриваются как одни из ключевых регуляторов рецептивности эндометрия при имплантации эмбриона, определяющих фертильность в целом. Известно, что в ткани эндометрия у пациенток, страдающих бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, снижен уровень белков HOXА10 и HOXА11 по причине гиперметилирования промоторных участков кодирующих эти белки генов. Цель исследования. Исследовать статус метилирования промоторных участков генов HOXA10 и HOXA11 в эндометрии у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием на фоне хронического эндометрита. Материал и методы. Методом бисульфитного секвенирования был исследован уровень промоторного метилирования генов HOXA10 и HOXA11 в 25 биоптатах эутопического эндометрия, полученных у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием на фоне хронического эндометрита. Результаты. Установлено, что гиперметилирование гена HOXA11 наблюдалось в 64%, а гена HOXA10- в 84% биоптатов. При этом уровень промоторного метилирования гена HOXA10 коррелировал с длительностью периода бесплодия. Заключение. Полученные результаты согласуются с ранее полученными данными других авторов и позволяют рассматривать статус метилирования генов HOXA10 и HOXA11 как потенциальный молекулярный маркер бесплодия, ассоциированного с гинекологическими заболеваниями.

chronic endometritisDNA methylationepigenetic modificationinfertilitybisulfite sequencingхронический эндометритметилирование ДНКэпигенетическая модификациябесплодиебисульфитное секвенированиеСухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. М.: ГЭОТЛР-Медиа; 2013; 64с.Cicinelli E., De Ziegler D., Nicoletti R., Colafiglio G., Saliani N., Resta L. et al. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. Fertil. Steril. 2008; 89(3): 677-84.Dinarello C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27: 519-50.Broz P., Monack D.M. Molecular mechanisms of inflammasome activation during microbial infections. Immunol. Rev. 2011; 243(1): 174-90.Cakmak H., Taylor H.S. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(2): 242-53.Hsieh-Li H.M., Witte D.P., Weinstein M., Branford W., Li H., Small K. et al. Hoxa 11 structure, extensive antisense transcription, and function in male and female fertility. Development. 1995; 121(5): 1373-85.Kwon H.E., Taylor H.S. The role of HOX genes in human implantation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004; 1034: 1-18.Cakmak H., Taylor H.S. Molecular mechanisms of treatment resistance in endometriosis: the role of progesterone-hox gene interactions. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(1): 69-74.Taylor H.S. The role of HOX genes in human implantation. Hum. Reprod. Update. 2000; 6(1): 75-9.Daftary G.S., Troy P.J., Bagot C.N., Young S.L., Taylor H.S. Direct regulation of beta3-integrin subunit gene expression by HOXA10 in endometrial cells. Mol. Endocrinol. 2002; 16(3): 571-9.Kim J.J., Taylor H.S., Akbas G.E., Foucher I., Trembleau A., Jaffe R.C. et al. Regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 promoter activity by FKHR and HOXA10 in primate endometrial cells. Biol. Reprod. 2003; 68(1): 24-30.Bei L., Huang W., Wang H., Shah C., Horvath E., Eklund E. HoxA10 activates CDX4 transcription and Cdx4 activates HOXA10 transcription in myeloid cells. J. Biol. Chem. 2011; 286(21): 19047-64.Shah C.A., Wang H., Bei L., Platanias L.C., Eklund E.A. HoxA10 regulates transcription of the gene encoding transforming growth factor beta2 (TGFbeta2) in myeloid cells. J. Biol. Chem. 2011; 286(4): 3161-76.Wang H., Lu Y., Huang W., Papoutsakis E.T., Fuhrken P., Eklund E.A. HoxA10 activates transcription of the gene encoding mitogen-activated protein kinase phosphatase 2 (Mkp2) in myeloid cells. J. Biol. Chem. 2007; 282(22): 16164-76.Lynch V.J., Brayer K., Gellersen B., Wagner G.P. HoxA-11 and FOXO1A cooperate to regulate decidual prolactin expression: towards inferring the core transcriptional regulators of decidual genes. PLoS One. 2009; 4 (9): e6845.Valerius M.T., Patterson L.T., Feng Y., Potter S.S. Hoxa 11 is upstream of integrin alpha8 expression in the developing kidney. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002; 99(12): 8090-5.Nasu K., Kawano Y., Tsukamoto Y., Takano M., Takai N., Li H. et al. Aberrant DNA methylation status of endometriosis: epigenetics as the pathogenesis, biomarker and therapeutic target. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011; 37(7): 683-95.Wu Y., Halverson G., Basir Z., Strawn E., Yan P., Guo S.-W. Aberrant methylation at HOXA10 may be responsible for its aberrant expression in the endometrium of patients with endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 193(2): 371-80.Browne H., Taylor H. HOXA10 expression in ectopic endometrial tissue. Fertil. Steril. 2006; 85(5): 1386-90.Szczepanska M., Wirstlein P., Skrzypczak J., Jagodzinski P.P. Expression of HOXA11 in the mid-luteal endometrium from women with endometriosis-associated infertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 10(1): 1.Guo S.-W. Epigenetics of endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2009; 15(10): 587-607.Wu Y., Strawn E., Basir Z., Halverson G., Guo S.-W Promoter hyper-methylation of progesterone receptor isoform B (PR-B) in endometriosis. Epigenetics. 2006; 1(2): 106-11.Meyer J.L., Zimbardi D., Podgaec S., Amorim R.L., Abrão M.S., Rainho C.A. DNA methylation patterns of steroid receptor genes ESR1, ESR2 and PGR in deep endometriosis compromising the rectum. Int. J. Mol. Med. 2014; 33(4): 897-904.Attia G.R., Zeitoun K., Edwards D., Johns A., Carr B.R., Bulun S.E. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85(8): 2897-902.Taylor H.S., Bagot C., Kardana A., Olive D., Arici A. HOX gene expression is altered in the endometrium of women with endometriosis. Hum. Reprod. 1999; 14(5): 1328-31.Matsuzaki S., Canis M., Darcha C., Pouly J.L., Mage G. HOXA-10 expression in the mid-secretory endometrium of infertile patients with either endometriosis, uterine fibromas or unexplained infertility. Hum. Reprod. 2009; 24(12): 3180-7.Tapia-Pizarro A., Figueroa P., Brito J., Mann J.C., Munroe D.J., Croxatto H.B. Endometrial gene expression reveals compromised progesterone signaling in women refractory to embryo implantation. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12: 92.Russell P., Hey-Cunningham A., Berbic M., Tremellen K., Sacks G., Gee A., Cheerala B. Asynchronous glands in the endometrium of women with recurrent reproductive failure. Pathology. 2014; 46(4): 325-32.Fambrini M., Bussani C., Sorbi F., Pieralli A., Cioni R. Methylation of the HOXA10 homeobox gene promoter is associated with endometrial cancer: a pilot study. J. Obstet. Gynaecol. 2013; 33(5): 519-20.Macer M.L., Taylor H.S. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2012; 39(4): 535-49.