Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media24764010.18565/aig.2016.4.56-63ArticlesСтатьиResearch ArticleMolecular genetic predictors for the development of ovarian hyperstimulation syndrome in an IVF programМолекулярногенетические предикторы развития синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворенияStrelchenkoDaria AndreevnaСтрельченкоДарья Андреевна

graduate student

аспирант 1-го гинекологического отделения

da_strelchenko@mail.ruPerminovaSvetlana GrigorievnaПерминоваСветлана Григорьевна

MD, Leading Researcher of the 1st gynecological department

д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения

perisvet@list.ruDonnikovAndrey EvgenyevichДонниковАндрей Евгеньевич

PhD, senior staff scientist of laboratory of molecular genetic methods

к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов

a_donnikov@oparina4.ruKadochnikovaV. VКадочниковаВладислава Викторовна

к.б.н., с.н.с

kadochnikova@dna-technology.ruAbramovDmitry DmitrievichАбрамовДмитрий Дмитриевич

PhD, senior staff scientist of laboratory of molecular immunogenetic

к.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярной иммуногенетики

d.d.abramov@mail.ruKorneevaIrina EvgenyevnaКорнееваИрина Евгеньевна

MD, Leading Researcher of the 1st gynecological department

д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения

irina.korneeva@inbox.ruSaroyanTatevik TigraniСароянТатевик Тиграновна

PhD, staff scientist of the 1st gynecological department

к.м.н., н.с. 1-го гинекологического отделения

tata-l976@mail.ruAbubakirovIdar NazimovichАбубакировАйдар Назимович

PhD, head of the 1st gynecological department

к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения

nondoc555@yahoo.ruResearch Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of RussiaФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава РоссииOOO "DNA Technology Research-and-Production Firm"ООО «НПФ ДНК-Технология»National Research Center "Institute of Immunology", Federal Biomedical Agency of RussiaФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РоссииResearch Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of RussiaФГБУ НЦАГиАП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России150420164NO4 (2016)№4 (2016)566318022023Copyright ©; 2016, Bionika MediaCopyright ©; 2016, ООО «Бионика Медиа»2016Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/247640

Objective. To estimate the contribution of molecular genetic markers as predictors for ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in an IVF program. Subject and methods. At Step 1, clinical anamnestic data and the anatomical and functional status of the reproductive system were assessed in 152 patients who had asked for an IVF program. A study group comprised 30 patients with developed OHSS; a control group consisted of 122 patients who had not developed OHSS. To analyze the prognostic value of the generally accepted clinical and functional parameters, 152 patients included in this investigation were divided into two groups: 1) 36 patients with a normal ovarian response to stimulation; 2) 116 patients with a hyper-response. At Step 2, a wide panel of genetic markers potentially involved in the development and clinical manifestations of OHSS was examined. The frequency of various alleles of each candidate gene was analyzed in the two baseline groups (patients with developed OHSS and a control group). Results. 86.7% of the 30 patients with developed clinically significant OHSS were in a risk group at baseline, in this connection they underwent preventive measures whereas 13.3% of the patients had normal baseline ovarian reserve indicators (by anti-Müllerian hormone, the number of antral growing follicles); therefore OHSS was not prevented for lack of any risk for this complication. The performed analysis of a relationship of candidate genes to the development of clinically significant OHSS revealed a statistically significant association of VEGFA:936 C>T [rs3025039] and TSHR.2181 C>G (Asp727Glu) [rs1991517] polymorphisms with the development of OHSS. The presence of the TSHR:2181 C/C genotype according to the autosomal recessive model (р = 0.012; OR = 4.18 (95% CI, 1.25-13.96)) or that of the VEGFA:936T allele according to the autosomal dominant model (р = 0.022; OR = 2.26 (95% CI, 1.11-4.60)) predisposes to a risk for OHSS. Conclusion. The general accepted clinical markers for the risk of OHSS are not specific, which necessitates a search for predictors that are able to supplement the available panel of clinical and functional parameters. The TSHR and VEGFA genes may be a complement to a number of prognostic markers used in routine practice in the ART programs as a reliable test before ovarian stimulation in the IVF program.

Цель исследования. Оценка вклада молекулярно-генетических маркеров как предикторов синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в программе ЭКО. Материал и методы. На первом этапе проведена оценка клинико-анамнестических данных и анатомо-функционального состояния репродуктивной системы 152 пациенток, обратившиеся для проведения программы ЭКО. Основную группу составили 30 пациенток с развившимся СГЯ, группу контроля - 122 пациентки, у которых СГЯ не развился. С целью анализа прогностической значимости общепринятых клинико-функциональных параметров 152 пациентки, включенные с настоящее исследование, были распределены по двум группам: 1-я группа - пациентки с «нормальным» ответом яичников на стимуляцию (n=36), 2-я группа - пациентки с «гиперответом» (n=116). На втором этапе проведено исследование широкой панели генетических маркеров, потенциально участвующих в развитии и клинических проявлениях СГЯ. Была проанализирована частота встречаемости различных аллелей каждого гена-кандидата в двух исходных группах (пациентки с развившимся СГЯ и группа контроля). Результаты. Из 30 пациенток с развившимся клинически значимым СГЯ 86,7% пациенток исходно входили в группу риска, в связи с чем им были проведены профилактические мероприятия, тогда как 13,3% пациенток, исходно имели «нормальные» показатели овариального резерва, в связи с чем профилактика СГЯ не проводилась. В ходе проведенного анализа связи генов-кандидатов с развитием клинически значимого СГЯ выявлена статистически значимая ассоциация полиморфизмов VEGFA:936 C>T [rs3025039] и TSHR:2181 OG (Asp727Glu) [rs1991517] с развитием СГЯ. Согласно аутосомно-рецессивной модели, наличие генотипа TSHR:2181C/C (р=0,012; ОШ=4,18 (95% (1,25-13,96)) или аллеля VeGfA:936T по аутосомно-доминантной модели (р=0,022; ОШ=2,26 (95% (1,11-4,60)) предрасполагает к реализации риска СГЯ. Заключение. Общепринятые клинические маркеры риска развития СГЯ не являются специфичными, что обуславливает необходимость поиска предикторов, способных дополнить имеющуюся панель клинико-функциональных параметров. Гены TSHR и VEGFA могут дополнить ряд прогностических маркеров, используемых в рутинной практике, как надежный тест, применяемый перед началом стимуляции функции яичников в программе ЭКО.

SNPVEGFinfertilitysingle nucleotide polymorphismin vitro fertilizationovarian hyperstimulation syndromemolecular genetic predictorsanti-Müllerian hormonenumber of antral follicleshuman chorionic gonadotropinfollicle-stimulating hormoneluteinizing hormone/chorionic gonadotropinestradiolvascular endothelial growth factorbone morphogenetic protein 15thyroid-stimulating hormonegene polymorphismбесплодиеэкстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)молекулярно-генетические предикторыАМГчисло антральных фолликуловХГЧФСГЛГ/ХГэстрадиолВМР15ТТГгенный полиморфизмMadill J.J., Mullen N.B., Harrison B.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: a potentially fatal complication of early pregnancy. J. Emerg. Med. 2008; 35(3): 283-6.Alama P., Bellver J., Vidal C., Giles J. GnRH analogues in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Int. J. Endocrinol. Metab. 2013 Spring; 11(2): 107-16.Корнеева И.Е., Калинина Е.А., Сароян Т.Т., Смольникова В.Ю., Серебренникова К.Г., Пырегов А.В., Сухих Г.Т. Федеральные клинические рекомендации. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников. М.: Российское общество акушеров-гинекологов; 2013. 27с. [Korneeva I.E., Kalinina E.A., Saroyan T.T., Smolnikova V.Yu., Serebrennikova K.G., Pyregov A.V., Sukhikh G.T. Federal clinical guidelines. Diagnosis and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome. Moscow: Russian Society of Obstetricians and Gynecologists; 2013. 27p. (in Rusian)]Marzal А., Holzer Н., Tulandi Т. Future developments to minimize ART risks. Semin. Reprod. Med. 2012; 30(2): 152-60.Владимирова И.В., Калинина Е.А., Донников А.Е. Молекулярно-генетические маркеры как прогностические факторы овариального ответа в программах ВРТ. Акушерство и гинекология. 2014; 3: 16-20. [Vladimirova I.V., Kalinina E.A., Donnikov A.E. Molecular genetic markers as prognostic factors of an ovarian response in assisted reproductive technology programs. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2014; 3: 16-20. (in Russian)]Nordhoff V., Gromoll J., Simoni M. Constitutively active mutations of G protein coupled receptors: the case of the human luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone receptors. Arch. Med. Res. 1999; 30(6): 501-9.Simoni M., Tempfer C.B., Destenaves B., Fauser B. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: part I: polycystic ovary syndrome and ovarian response. Hum. Reprod. Update. 2008; 14(5): 459-84.Golan A., Ronel R., Herman A., Soffer Y., Weinraub Z., Caspi E. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet. Gynecol. Surv. 1989; 44(6): 430-40.Schenker J.G. Ovarian hyperstimulation syndrome. In: Wallach E.E., Zacur H A., eds. Reproductive medicine and surgery. St Louis: Mosby; l995: 649-79.Kwee J., Elting M.E., Schats R., McDonnell J., Lambalk C.B. Ovarian volume and antral follicle count for the prediction of low and hyper responders with in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2007; 5: 9.Lee T.H., Liu C.H., Huang C.C., Wu Y.L., Shih Y.T., Ho H.N. et al. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum. Reprod. 2008; 23(1): 160-7.Humaidan P., Quartarolo J., Papanikolaou E.G. Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil. Steril. 2010; 94(2): 389-400.Rizk B. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Genetics of ovarian hyperstimulation syndrome. Reprod. Biomed. Online. 2009; 19(1): 14-27.Alviggi C., Clarizia R., Pettersen K., Mollo A., Humaidan P., Strina I. et al. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism. Reprod. Biomed. Online. 2009; 18(1): 9-14.O’Brien T.J., Kalmin M.M., Harralson A.F., Clark A.M., Gindoff I., Simmens S.J. et al. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 71.Hanevik H.I., Hilmarsen H.T., Skjelbred C.F., Tanbo T., Kahn J.A.A single nucleotide polymorphism in BMP15 is associated with high response to ovarian stimulation. Reprod. Biomed. Online. 2011; 23(1): 97-104.Fiedler K., Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized not standardized treatment. Reprod. Biol. Endocrinol. 2012; 10: 32.Cerrillo M., Pacheco A., Rodriguez S., Gomez R., Delgado F., Pellicer A. et al. Effect of GnRH agonist and hCG treatment on VEGF, angiopoietin-2, and VE-cadherin: trying to explain the link to ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2517-9.Wang T.H., Horng S.G., Chang C.L., Wu H.M., Tsai Y.J., Wang H.S. et al. Human chorionic gonadotropin-induced ovarian hyperstimulation syndrome is associated with up-regulation of vascular endothelial growth factor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(7): 3300-8.Park J.E., Chen H.H., Winer J., Houck K.A., Ferrara N. J. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR. J. Biol. Chem. 1994; 269(41): 25646-54.Hanevik H.I., Hilmarsen H.T., Skjelbred C.F. Increased risk of ovarian hyperstimulation syndrome following controlled ovarian hyperstimulation in patients with vascular endothelial growth factor +405 cc genotype. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(11): 845-9.Nouri K., Haslinger P., Szabo L., Sator M., Schreiber M., Schneeberger C. et al. Polymorphisms of VEGF and VEGF receptors are associated with the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)-a retrospective case-control study. J. Ovarian Res. 2014; 7: 54.Borna S., Nasery A. Spontaneous ovarian hyperstimulation in a pregnant woman with hypothyroidism. Fertil. Steril. 2007; 88(3): 705. e1-3.Delbaere A., Smits G., Olantunbosun O., Pierson R., Vassart G., Costagliola S. New insights into the pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome. What makes the difference between spontaneous and iatrogenic syndrome? Hum. Reprod. 2004; 19(3): 486-9.Guvenal F., Guvenal T., Timuroglu Y., Timuroglu T., Cetin M. Spontaneous ovarian hyperstimulation-like reaction caused by primary hypothyroidism. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2006; 85(1): 124-5.Taher B.M., Ghariabeh R.A., Jarrah N.S., Hadidy A.M., Radaideh A.M., Ajlouni K.M. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome caused by hypothyroidism in an adult. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 112(1): 107-9.Edwards-Silva R.N., Han C.S., Hoang Y., Kao L.C. Spontaneous ovarian hyperstimulation in a naturally conceived pregnancy with uncontrolled hypothyroidism. Obstet. Gynecol. 2008; 111(2, Pt 2): 498-501.Фадеев В.В., Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Корнеева И.Е., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция женщины. Пособие для врачей. М.: МАИ-ПРИНТ; 2009. [Fadeev V.V., Perminova S.G., Nazarenko T.A., Korneeva I.E., Melnichenko G.A., Dedov I.I. Diseases of the thyroid gland and reproduc tive function of women. Manual for physicians. Moscow: MAI-PRINT; 2009. (in Russian)]Ashrafi M., Bahmanabadi A., Akhond M.R., Arabipoor A. Predictive factors of early moderate/severe ovarian hyperstimulation syndrome in non-polycystic ovarian syndrome patients: a statistical model. Arch. Gynecol. Obstet. 2015; 292(5): 1145-52.Dewailly D., Andersen C.Y., Balen A., Broekmans F., Dilaver N., Fanchin R. et al. The physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in women. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(3): 370-85.Brodin T., Hadziosmanovic N., Berglund L., Olovsson M., Holte J. Comparing four ovarian reserve markers - associations with ovarian response and live births after assisted reproduction. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015; 94(10): 1056-63.