Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media32970510.18565/aig.2017.6.55-63ArticlesСтатьиResearch ArticleTIME COURSE OF CHANGES IN THE SUBPOPULATION COMPOSITION OF PERIPHERAL BLOOD LYMPHOCYTES IN THE PREGRAVID PREPARATION OF WOMEN WITH RECURRENT MISCARRIAGEДИНАМИКА СУБПОПУАЯЦИОННОГО СОСТАВА ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В ПРЕДГЕСТАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКЕ ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМKrechetovaLyubov V.КречетоваЛюбовь Валентиновна

Ph.D. in medical sciences, Head of Laboratory of Clinical Immunology

к.м.н., с.н.с., зав. лабораторией лаборатории клинической иммунологии

k_l_v_@mail.ruVtorushinaValentina V.ВторушинаВалентина Валентиновна

Ph.D. in medical sciences, doctor of laboratory diagnostics in Laboratory of Clinical Immunology

к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики

vtorushina@inbox.ruGolubevaElena L.ГолубеваЕлена Львовна

Ph.D. in medical sciences, doctor of laboratory diagnostics in Laboratory of Clinical Immunology

к.м.н., врач-лаборант лаборатории клинической иммунологии

e_golubeva@oparina4.ruSaribegovaVictoria A.СарибеговаВиктория Александровна

Graduate student, Department of Pregnancy Loss Prevention and Therapy

аспирант, 2-е отделение акушерское патологии беременности

saribegova_v@rambler.ruKhachatryanNelly A.ХачатрянНелли Артуровна

Graduate student, Department of Pregnancy Loss Prevention and Therapy

аспирант, 2-е отделение акушерское патологии беременности

nelly1986@mail.ruAgadzanovaAnna AramovnaАгаджановаАнна Арамовна

Doctor of Medicine, Department of Pregnancy Loss Prevention and Therapy

aagadjanova@mail.ruTetruashviliNana K.ТетруашвилиНана Картлосовна

Doctor of Medicine, Head of the Department of Pregnancy Loss Prevention and Therapy

д.м.н., профессор, зав. 2-м отделением акушерским патологии беременности

n_tetruashvili@oparina4.ruResearch Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of RussiaФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России151220176NO6 (2017)№6 (2017)556314042023Copyright ©; 2017, Bionika MediaCopyright ©; 2017, ООО «Бионика Медиа»2017Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/329705

Pregravid preparation that may encompass both immunocytotherapy (ICT) and medical treatments (with gestagens) occupies a special place in the therapy of idiopathic recurrent abortion. Objective. To investigate the time course of changes in the subpopulation composition of peripheral blood lymphocytes after various options of immunomodulatory therapy during pregravid preparation of women with recurrent miscarriage of alloimmune genesis. Subjects and methods. A study group consisted of 51 women with an established diagnosis of recurrent miscarriage of unclear (alloimmune) genesis. A control group comprised 15 fertile women. Pregravid preparation of the women was done by three schemes: ICT with allogeneic cells from partners, ICT together with dydrogesterone, or medical treatment with dydrogesterone. The content of the main subpopulations of immunocompetent T cells (СD3+, CD4+, CD8+), B cells (CD19+), B1 cells (CD19+CD5+), NK cells (СD56+, СD16+), as well as Treg (CD4+CD25highCD127low/-). Results. After ICT, there was a significant increase in the subpopulation of lymphocytes with the CD5+CD19+ phenotype compared to the control and no changes in the level of the other subpopulations; in the ICT + dydrogesterone group, the concentration of subpopulations with the CD56,16+, CD56+, and CD3+CD56,16+ phenotypes significantly exceeded that in the control group; and the content of Treg remained unchanged. After two dydrogesterone treatment cycles, the levels of Treg, CD200+, CD19+, CD5+19+, CD3+8+, CD3+CD56,16+ cells remained unchanged; but there was a considerable increase in the concentrations of CD3-CD8+, CD3-CD16+, CD16+, CD56+, CD3-CD56,16+, and CD56,16+ subpopulations and a substantial decrease in CD3+, CD3+CD4+ ones. Conclusion. Each of therapeutic options has a certain immunomodulatory effect, the clinical significance of which remains to be estimated in further investigations conducted during pregnancy.

В терапии идиопатического привычного выкидыша особое место занимает предгестационная подготовка, которая может проводиться как путем иммуноцитотерапии (ИЦТ), так и медикаментозными методами (лечение гестагенами). Цель работы. Исследовать динамику субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови после различных вариантов иммуномодулирующей терапии в процессе предгестационной подготовки женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза. Материал и методы. Основная группа исследования состояла из 51 женщины с установленным диагнозом привычного выкидыша неясного (аллоиммунного) генеза. Контрольную группу составили 15 фертильных женщин. Предгестационная подготовка женщинам проводилась по трем схемам - ИЦТ аллогенными клетками партнеров, ИЦТ совместно с дидрогестероном, медикаментозное лечение дидрогестероном. Оценивали содержание основных субпопуляций иммунокомпетентных T-клеток (CD3+, CD4+, CD8+), В-клеток (CD19+), B1-клеток (CD19+CD5+), NK-клеток (CD56+, CD16+), а также содержание Трег (CD4+CD25highCD127low/-). Результаты. После проведения ИЦТ происходит значимое увеличение субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD5+CD19+ по отношению к контролю, изменений в содержании остальных субпопуляций не отмечено; в группе ИЦТ в сочетании с дидрогестероном превышение содержания субпопуляций с фенотипом CD56,16+, CD56+ и CD3+CD56,16+ над содержанием в контроле стало значимым, а содержание Трег осталось без изменений. После двух курсов лечения дидрогестероном - без изменений по сравнению с контролем осталось содержание Трег, CD200+, CD19+, CD5+19+, CD3+8+, CD3+CD56,16+-клеток, но значимо увеличилось содержание субпопуляций с фенотипом CD3-CD8+, CD3-CD16+, CD16+, CD56+, CD3-CD56,16+, CD56,16+ и снизилось CD3+, CD3+CD4+. Заключение. Каждый из видов терапии обладает определенным иммуномодулирующим эффектом, клиническую значимость которого предстоит оценить в последующих исследованиях, проводимых во время беременности.

CD200recurrent miscarriagealloimmune genesispregravidpreparationimmunocytotherapydydrogesteronegestagensperipheral blood lymphocyte phenotypeCD200regulatory T cellsпривычный выкидышаллоиммунный генезпредгестационная подготовкаиммуноцитотерапиядидрогестеронгестагеныфенотип лимфоцитов периферической кровиТ-регуляторные клеткиSaraswat L., Bhattacharya S., Maheshwari A., Bhattacharya S. Maternal and perinatal outcome in women with threatened miscarriage in the first trimester: a systematic review. BJOG. 2010; 117(3): 245-57.van Oppenraaij R.H., Jauniaux E., Christiansen O.B., Horcajadas J.A., Farquharson R.G., Exalto N.; ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Hum. Reprod. Update. 2009; 15(4): 409-21.Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: МИА; 2011. 516с.Carp Howard J.A., ed. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. Informa UK ltd.; 2007. 290p.Chong P.J., Matzner W.L., Ching W.T. Benefit of leukocyte immunizations? Fertil. Steril. 1993; 59(1): 247-9.ChongP.J., Matzner W.L., Ching W.T. Controversy about immunotherapy. Fertil. Steril. 1993; 59(5): 1138-9.Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН; 2003. 400с.Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: «Изд-во Иваново»; 2008. 240с.Петросян Л.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра: автореф. дисс.. канд. мед. наук. М.; 2009. 24с.Khonina N.A., Broitman E.V., Shevela E.Y., Pasman N.M., Chernykh E.R. Mixed lymphocyte reaction blocking factors (MLR-Bf) as potential biomarker for indication and efficacy of paternal lymphocyte immunization in recurrent spontaneous abortion. Arch. Gynecol. Obstet. 2013; 288(4): 933-7.Nonaka T., Takakuwa K., Ooki I., Akashi M., Yokoo T., Kikuchi A, Tanaka K. Results of immunotherapy for patients with unexplained primary recurrent abortions--prospective non-randomized cohort study. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58(6): 530-6.Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group. Worldwide collaborative observational study and meta-analysis on allogenic leukocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod Immunol. 1994; 32(3): 255.Raghupathy R., Al-Mutawa E., Al-Azemi M., Makhseed M., Azizieh F., Szekeres-Bartho J. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage or preterm delivery. J. Reprod. Immunol. 2009; 80(1-2): 91-9.Arck P., Hansen P.J., Mulac Jericevic B., Piccinni M.P., Szekeres-Bartho J. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58(3): 268-79.Check J.H., Szekeres-Bartho J., O’Shaughnessy A. Progesterone induced blocking factor seen in pregnancy lymphocytes soon after implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 1996; 35(3): 277-80.Ku C.W., Allen J.C. Jr., Malhotra R., Chong H.C., Tan N.S., 0stbye T. et al. How can we better predict the risk of spontaneous miscarriage among women experiencing threatened miscarriage? Gynecol. Endocrinol. 2015; 31(8): 647-51.Hudić I., Stray-Pedersen B., Szekeres-Bartho J., Fatusić Z., Dizdarević-Hudić L., Tomić V. et al. Maternal serum progesterone-induced blocking factor (PIBF) in the prediction of preterm birth. J. Reprod. Immunol. 2015; 109: 36-40.Szekeres-Bartho J., Weill B.J., Mike G., Houssin D., Chaouat G. Progesterone receptors in lymphocytes of liver-transplanted and transfused patients. Immunol. Lett. 1989; 22(4): 259-61.Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические рекомендации. М.: МЕДпресс-информ; 2011. 224сChaouat G. Inflammation, NK cells and implantation: friend and foe (the good, the bad and the ugly?): replacing placental viviparity in an evolutionary perspective. J. Reprod. Immunol. 2013; 97(1): 2-13.Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J. Assist. Reprod. Genet. 2007; 24(9): 379-86.Williams Zev. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med. 2012; 367(12): 1159-61.Vacca P., Cantoni C., Vitale M., Prato C., Canegallo F., Fenoglio D. et al. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(26): 11918-23.Trabanelli S., Ocadlikova D., Evangelist C., Parisi S., Curti A. Induction of regulatory T Cells by dendritic cells through indoleamine 2,3-dioxygenase: a potent mechanism of acquired peripheral tolerance. Curr. Med. Chem. 2011; 18(15): 2234-9.Clark D.A., Wong K., Banwatt D., Chen Z., Liu J., Lee L. et al. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG. J. Assist. Reprod. Genet. 2008; 25(2-3): 67-72.Clark D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2009; 61: 75-84.Krechetova L.V., Nikolaeva M.A., Van’ko L.V., Ziganshina M.M., Golubeva E.L., Stepanova E.O., Sukhikh G.T. Optimal detection of serum antipaternal antileukocytic antibodies after injection of allogenic lymphocytes in woman with habitual abortions. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012; 153(5): 726-9.