Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media33780410.18565/aig.2022.284Original ArticlesОригинальные статьиResearch ArticleAntibodies to angiotensin-converting enzyme 2 in infertile patients with a history of COVID-19 and in fertile womenАнтитела к ангиотензинпревращающему ферменту 2 у пациенток с бесплодем, перенесших COVID-19, и фертильных женщинMenzhinskayaIrina V.МенжинскаяИрина Владимировна
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Leading Researcher, Laboratory of Clinical Immunology

д.м.н., в.н.с., лаборатория клинической иммунологии

i_menzinskaya@oparina4.ruErmakovaDarya M.ЕрмаковаДарья Михайловна
Russian Federation

Postgraduate Student

аспирант

daria.ermakova.97@bk.ruSyrkashevaAnastasia G.СыркашеваАнастасия Григорьевна
Russian Federation

PhD, Senior Researcher

к.м.н., с.н.с.

a_syrkasheva@oparina4.ruDrapkinaYulia S.ДрапкинаЮлия Сергеевна
Russian Federation

PhD, Researcher

к.м.н., н.с. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. профессора Б.В. Леонова

yu_drapkina@oparina4.ruDolgushinaNatalia V.ДолгушинаНаталия Витальевна
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Deputy Director for Science

д.м.н., заместитель директора по научной работе

n_dolgushina@oparina4.ruAcademician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России18042023271781604202316042023Copyright ©; 2023, Bionika MediaCopyright ©; 2023, ООО «Бионика Медиа»2023Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/337804

Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a key component of the renin-angiotensin system (RAS) that affects fertility in women. Antibodies against ACE2 have predictive value for COVID-19 and may contribute to RAS dysregulation and reproductive failure.

Objective: To investigate the prevalence and levels of anti-ACE2 autoantibodies in infertile patients with a history of COVID-19 and in fertile women.

Materials and methods: Serum anti-ACE2 autoantibodies (M, G) were determined by ELISA in infertile patients with a history of COVID-19 (group 1, n=121), without a history of COVID-19 (group 2, n=79), and in fertile women (group 3, n=80). The association between antibodies against ACE2, SARS-CoV-2, thyroid antigens, and hormones was investigated.

Results: Patients in groups 1 and 2 had higher rates of inflammatory gynecologic diseases, pelvic surgery, spontaneous miscarriages, and thyroid pathology than those in group 3. Anti-ACE2 antibodies were detected more frequently (40.5% and 38.8 %) and had higher levels in infertile patients than in fertile women (20%). Women with a history of COVID-19 were more likely to have anti-ACE2 IgG. Antibodies against ACE2 were significantly correlated with those against FSH.

Conclusion: Patients with infertility, irrespective of a history of COVID-19, have a higher prevalence and higher anti-ACE2 antibody levels than fertile women. Anti-ACE2 antibodies are associated with primary and secondary infertility, and may be involved in the pathophysiology of infertility.

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) – ключевой компонент ренин-ангиотензиновой системы (РАС), влияющей на репродуктивные процессы у женщин. Антитела к АПФ2 имеют прогностическое значение при COVID-19, могут способствовать дисрегуляции РАС и нарушениям репродуктивной функции.

Цель: Изучить распространенность и уровни аутоантител к АПФ2 у пациенток с бесплодием, перенесших СOVID-19, и у фертильных женщин.

Материалы и методы: С помощью иммуноферментного анализа определяли сывороточные антитела (M, G) к АПФ2 у пациенток с бесплодием с историей COVID-19 (группа 1, n=121) и без COVID-19 в анамнезе (группа 2, n=79), а также у фертильных женщин (группа 3, n=80). Исследовали связь между антителами к АПФ2, SARS-CoV-2, антигенам щитовидной железы и гормонам.

Результаты: Группы 1 и 2 отличались от группы 3 высокой частотой воспалительных гинекологических заболеваний, операций на органах малого таза, самопроизвольных выкидышей и патологий щитовидной железы. У пациенток с бесплодием антитела к АПФ2 выявлялись чаще (у 40,5 и 38,8%), чем у фертильных женщин (у 20%), а их уровень был выше. Вероятность обнаружения анти-АПФ2 IgG была выше у женщин, перенесших COVID-19. Антитела к АПФ2 выраженно коррелировали с антителами к ФСГ.

Заключение: У пациенток с бесплодием, независимо от COVID-19 в анамнезе, отмечаются более высокая распространенность и уровни антител к АПФ2, чем у фертильных женщин. Антитела к АПФ2 ассоциируются с первичным и вторичным бесплодием и могут вовлекаться в патофизиологию бесплодия.

Angiotensin-converting enzyme 2anti-ACE2 autoantibodiesinfertilityCOVID-19SARS-CoV-2ангиотензинпревращающий фермент 2анти-АПФ2 аутоантителабесплодиеCOVID-19SARS-CoV-2The study was supported by the contribution of the Future Charity Fund as part of the Stop Coronavirus Together campaign.Работа выполнена при поддержке благотворительного фонда «Вклад в будущее» в рамках программы-акции «Остановим коронавирус вместе».Gheblawi M., Wang K., Viveiros A., Nguyen Q., Zhong J.C., Turner A.J. et al. Angiotensin-сonverting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2. Circ. Res. 2020; 126(10): 1456-74. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317015.Valenzuela R., Pedrosa M.A., Garrido-Gil P., Labandeira C.M., Navarro G., Franco R. et al. Interactions between ibuprofen, ACE2, renin-angiotensin system, and spike protein in the lung. Implications for COVID-19. Clin. Transl. Med. 2021; 11: e371. https://dx.doi.org/10.1002/ctm2.371.Pedrosa M.A., Valenzuela R., Garrido-Gil P., Labandeira C.M., Navarro G., Franco R. et al. Experimental data using candesartan and captopril indicate no double-edged sword effect in COVID-19. Clin. Sci. 2021; 135(3): 465-81. https://dx.doi.org/10.1042/CS20201511.Beyerstedt S., Casaro E.B., Rangel É.B. COVID-19: angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2021; 40(5): 905-19. https://dx.doi.org/10.1007/s10096-020-04138-6.Lanza K., Perez L.G., Costa L.B., Cordeiro T.M., Palmeira V.A., Ribeiro V.T. et al. COVID-19: the renin-angiotensin system imbalance hypothesis. Clin Sci. 2020; 134(11): 1259-64. https://dx.doi.org/10.1042/CS20200492.Verdecchia P., Cavallini C., Spanevello A., Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection, Eur. J. Intern. Med. 2020; 76: 14-20. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2020.04.037.Arthur J.M., Forrest J.C., Boehme K.W., Kennedy J.L., Owens S., Herzog C., Harville T.O. Development of ACE2 autoantibodies after SARS-CoV-2 infection. PLoS One. 2021; 16(9): e0257016. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0257016.Rodriguez-Perez A.I., Labandeira C.M., Pedrosa M.A., Valenzuela R., Suarez-Quintanilla J.A., Cortes-Ayaso M. et al. Autoantibodies against ACE2 and angiotensin type-1 receptors increase severity of COVID-19. J. Autoimmun. 2021; 122: 102683. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2021.102683.Labandeira C.M., Pedrosa M.A., Suarez-Quintanilla J.A., Cortes-Ayaso M., Labandeira-García J.L., Rodríguez-Pérez A.I. Angiotensin system autoantibodies correlate with routine prognostic indicators for COVID-19 severity. Front. Med. 2022; 9: 840662. https://dx.doi.org/10.3389/fmed.2022.840662.Zhang H., Penninger J.M., Li Y., Zhong N., Slutsky A.S. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; 46(4): 586-90. https://dx.doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9.Li M.-Y., Li L., Zhang Y., Wang X.-S. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect. Dis. Poverty. 2020; 9(1): 45. https://dx.doi.org/10.1186/s40249-020-00662-x.Jing Y., Run-Qian L., Hao-Ran W., Hao-Ran C., Ya-Bin L., Yang G., Fei C. Potential influence of COVID-19/ACE2 on the female reproductive system. Mol. Hum. Reprod. 2020; 26(6): 367-73. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gaaa030.Zeng L., Xia S., Yuan W., Yan K., Xiao F., Shao J., Zhou W. Neonatal early-onset infection with SARS-CoV-2 in 33 neonates born to mothers with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020; 174(7): 722-5. https://dx.doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.0878.Cavallo I.K., Dela Cruz C., Oliveira M.L., Del Puerto H.L., Dias J.A., Lobach V.N. et al. Angiotensin-(1-7) in human follicular fluid correlates with oocyte maturation. Hum. Reprod. 2017; 32(6): 1318-24. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex072.Reis F.M., Bouissou D.R., Pereira V.M., Camargos A.F., dos Reis A.M., Santos R.A. Angiotensin-(1-7), its receptor Mas, and the angiotensin-converting enzyme type 2 are expressed in the human ovary. Fertil. Steril. 2011; 95(1): 176-81. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.06.060.Menzhinskaya I.V., Gladkova K.A., Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Antiprogesterone antibodies in clinic of habitualloss pregnancy. Immunology. 2008; 29(1): 34-7 (in Russian).Менжинская И.В., Гладкова К.А., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Антипрогестероновые антитела в клинике привычной потери беременности. Иммунология. 2008; 29(1): 34-7.Menzhinskaya I.V., Kashentseva M.M., Vanko L.V., Sukhikh G.T. Immunochemical properties of autoantibodies aganst chorionic gonadotropin in women with pregnancy loss. Immunology. 2015; 36(1): 30-5. (in Russian).Менжинская И.В., Кашенцева М.М., Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Иммунохимические свойства аутоантител к хорионическому гонадотропину у женщин с невынашиванием беременности. Иммунология. 2015; 36(1): 30-5.Soro-Paavonen A., Gordin D., Forsblom C., Rosengard-Barlund M., Waden J., Thorn L. et al. Circulating ACE2 activity is increased in patients with type 1 diabetes and vascular complications. J. Hypertens. 2012; 30(2): 375-83. https://dx.doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834f04b6.Varagic J., Ahmad S., Nagata S., Ferrario C.M. ACE2: angiotensin II/angiotensin-(1–7) balance in cardiac and renal injury. Curr. Hypertens. Rep. 2014; 16(3): 420. https://dx.doi.org/10.1007/s11906-014-0420-5.Park S.E., Kim W.J., Park S.W., Park J.W., Lee N., Park C.Y., Youn B.S. High urinary ACE2 concentrations are associated with severity of glucose intolerance and microalbuminuria. Eur. J. Endocrinol. 2013; 168(2): 203-10. https://dx.doi.org/10.1530/EJE-12-0782.Takahashi Y., Haga S., Ishizaka Y., Mimori A. Autoantibodies to angiotensin-converting enzyme 2 in patients with connective tissue diseases. Arthritis Res. Ther. 2010; 12(3): R85. https://dx.doi.org/10.1186/ ar3012.Pour S.K., Scoville C., Susan S. Tavernier S.S., Aghazadeh-Habashi A. Plasma angiotensin peptides as biomarkers of rheumatoid arthritis are correlated with anti-ACE2 auto-an https://dx.doi.org/tibodies level and disease intensity. Inflammopharmacology. 2022; 30(4): 1295-302. https://dx.doi.org/10.1007/s10787-022-01008-9.Pereira V.M., Reis F.M., Santos R.A.S., Cassali G.D., Santos S.H.S., Honorato-Sampaio K., dos Reis A.M. Gonadotropin Stimulation Increases the Expression of Angiotensin-(1–7) and Mas Receptor in the Rat Ovary. Reprod. Sci. 2009; 16(12): 1165-74. https://dx.doi.org/10.1177/1933719109343309.