Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media34079810.18565/aig.2023.42Guidelines for the PractitionerВ помощь практическому врачуResearch ArticleThe characteristics of pharmacokinetics and the biological effects of gonadotropin-releasing hormone agonistsОсобенности фармакокинетики и биологические эффекты агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонаhttps://orcid.org/0000-0002-3548-0468RukhliadaNikolai N.РухлядаНиколай Николаевич
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии

nickolasr@mail.ruBirukovaElena I.БирюковаЕлена Игоревна
Russian Federation

Ph.D., Head of the Department of Gynecology No. 2

к.м.н., заведующая отделением гинекологии №2

79112252131@yandex.ruSaint Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РоссииI.I. Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergence CareГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе»1804202321541581804202318042023Copyright ©; 2023, Bionika MediaCopyright ©; 2023, ООО «Бионика Медиа»2023Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/340798

This paper presents a literature review of the physiological and pharmacokinetic features of used gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists. It considers in detail the mechanism of action of drugs of this group at the level of receptors, as well as their mediated physiological effects. GnRH agonists initially stimulate and then inhibit sex hormone secretion by desensitizing pituitary GnRH receptors. There are examples of the clinical use of GnRH agonists. The latter are used to treat hormone-dependent diseases, such as endometriosis, uterine leiomyoma, pubertas precox, breast cancer, as well as in assisted reproductive technology protocols. Decreased bone mineralization due to hypoestrogenism is known to be one of the extremely negative effects of long-term use of GnRH agonists. The article discusses the ways of reducing the frequency and severity of GnRH side effects, including add-back therapy or changing the regimen of prescribing GnRH agonists.

Conclusion: The introduction of GnRH agonists was another breakthrough in gynecological practice and made it possible to successfully overcome previously unsolvable problems, such as infertility, severe endometriosis. Further joint developments by physiologists, biochemists, and clinicians suggest the increase in the efficacy of drugs and the expansion of their therapeutic abilities while reducing the risks of their use.

В данной статье представлен литературный обзор физиологических и фармакокинетических особенностей применяемых агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). В статье детально рассмотрены вопросы механизма действия препаратов данной группы на уровне рецепторов, а также физиологических эффектов, ими опосредованных. Агонисты ГнРГ первоначально стимулируют, а затем ингибируют секрецию половых гормонов путем подавления чувствительности рецепторов гипофиза к ГнРГ. Приведены примеры клинического использования агонистов ГнРГ. Агонисты ГнРГ используются в лечении гормонально-зависимых заболеваний, таких как эндометриоз, лейомиома матки, преждевременное половое созревание, рак молочной железы, а также в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий. Известно, что одним из крайне негативных эффектов длительного использования агонистов ГнРГ является снижение минерализации костей вследствие гипоэстрогении. В статье рассматриваются пути снижения частоты и выраженности побочных эффектов ГнРГ, в том числе add-back терапии или изменения режима назначения агониcтов ГнРГ.

Заключение: Внедрение агонистов ГнРГ стало очередным прорывом в гинекологической практике и позволило с успехом преодолевать ранее не решаемые проблемы, такие как бесплодие, тяжелые формы эндометриоза. Дальнейшие совместные разработки физиологов, биохимиков и клиницистов предполагают увеличение эффективности препаратов и расширение их терапевтических возможностей при снижении рисков их применения.

gonadotropin-releasing hormone (GnRH)GnRH agonistsGnRH receptorsгонадотропин-рилизинг-гормонагонисты ГнРГрецепторы ГнРГEsencan E., Taylor H.S. Gonadotropin-releasing hormone antagonists revolutionizing gynecology. Obstet. Gynecol. 2022; 140(6): 917-9. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0000000000005012.Knobil E. The neuroendocrine control of menstrual cycle. Recent. Prog. Horm. Res. 1980; 36: 53-88. https://dx.doi.org/10.1016/b978-0-12-571136-4.50008-5.Tzoupis H., Nteli A., Androutsou M.E., Tselios T. Gonadotropin-releasing hormone and GnRH receptor: structure, function and drug development. Curr. Med. Chem. 2020; 27(36): 6136-58. https://dx.doi.org/10.2174/ 0929867326666190712165444.Burlev V.A., Kuz'michev L.N., Onishchenko A.C., Il'iasova N.A., Shchetinina N.C. Endometrial functional activity and the results of IVF: molecular mechanisms. Russian Journal of Human Reproduction. 2010; 16(2): 41-52. (in Russian).Бурлев B.A., Кузьмичев Л.Н., Онищенко A.C., Ильясова Н.А., Щетинина Н.С. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности. Проблемы репродукции. 2010; 16(2): 41-52.Newton C.L., Riekert C., Millar R.P. Gonadotropin-releasing hormone analog therapeutics. Minerva Ginecol. 2018; 70(5): 497-515. https://dx.doi.org/10.23736/S0026-4784.18.04316-2.Pratap A., Garner K.L., Voliotis M., Tsaneva-Atanasova K., McArdle C.A. Mathematical modeling of gonadotropin-releasing hormone signaling. Mol. Cell. Endocrinol. 2017; 449: 42-55. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2016.08.022.Tavaniotou A., Smitz J., Bourgain С., Devroey P. Ovulation induction disrupts phase function. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001; 943: 55-63. https://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2001.tb03790.x.Voliotis M., Garner K.L., Alobaid H., Tsaneva-Atanasova K., McArdle C.A. Gonadotropin-releasing hormone signaling: An information theoretic approach. Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 463: 106-15. https://dx.doi.org/10.1016/ j.mce.2017.07.028.Al-Sheyyab R.Y., Al-Taani B.M., Obeidat R.M., Alsmadi M.M., Masaedeh R.K., Sabat R.N. Delivery of peptidic gonadotropin releasing hormone antagonists. Curr. Drug Deliv. 2018; 15(5): 602-9. https://dx.doi.org/10.2174/ 1567201815666180214142300.De Sanctis V., Soliman A.T., Di Maio S., Soliman N., Elsedfy H. Long-term effects and significant Adverse Drug Reactions (ADRs) associated with the use of gonadotropin-releasing hormone analogs (GnRHa) for central precocious puberty: a brief review of literature. Acta Biomed. 2019; 90(3): 345-59. https://dx.doi.org/10.23750/abm.v90i3.8736.Lessey B.A. The role of the endometrium during embryo implantation. Hum. Reprod. 2000; 15(Suppl. 6): 39-50.Pirard C., Donnez J., Loumaye E. GnRH agonist as novel luteal support: results of a randomized, parallel group, feasibility study using intranasal administration of buserelin. Hum. Reprod. 2005; 20(7): 1798-804. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deh830.Gallyamova E.M., Perminova S.G., Mityurina E.V., Strelchenko D.A. Impact of luteal-phase support with a GnRH agonist on the outcomes of IVF programs. Obstetrics and Gynecology. 2015; (7): 48-55. (in Russian).Галлямова Е.М., Перминова С.Г., Митюрина Е.В., Стрельченко Д.А. Влияние поддержки лютеиновой фазы цикла агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на исходы программы ЭКО. Акушерство и гинекология. 2015; 7: 48-55.Perminova S.G., Mityurina E.V., Savelyeva E.M. Opportunities for using gonadotropin-releasing hormone agonist for luteal phase support in the in vitro fertilization program. Obstetrics and Gynecology. 2018; (10): 72-9. (in Russian). https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.10.72-79.Перминова С.Г., Митюрина Е.В., Савельева Е.М. Возможности использования агониста ГнРг для поддержания лютеиновой фазы в программе ЭКО. Акушерство и гинекология. 2018; 10: 72-9. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.10.72-79.Della Corte L., Barra F., Mercorio A., Evangelisti G., Rapisarda A.M.C., Ferrero S., Bifulco G., Giampaolino P. Tolerability considerations for gonadotropin-releasing hormone analogues for endometriosis. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2020; 16(9): 759-68. https://dx.doi.org/10.1080/17425255.2020.1789591.Kosheleva N.M., Perminova S.G., Vlasova G.A., Kirillova A.O. Application of assisted reproductive technology programs in a female patient with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Obstetrics and Gynecology. 2020; (4): 224-9. (in Russian). https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2020.4.224-229.Кошелева Н.М., Перминова С.Г., Власова Г.А., Кириллова А.О. Применение программы вспомогательных репродуктивных технологий у пациентки с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом. Акушерство и гинекология. 2020; 4: 224-9. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2020.4.224-229.Bourgain C., Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF. Hum. Reprod. Update. 2003; 9(6): 515-22. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmg045.