Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media62468310.18565/aig.2023.220Original ArticlesОригинальные статьиResearch ArticleThe role of chromosomal abnormalities in fetal congenital heart defectsРоль хромосомных аномалий при врожденных пороках сердца плодаhttps://orcid.org/0009-0002-1444-9071PakViсtoriia S.ПакВиктория Сергеевна
Russian Federation

post-graduate student

аспирант

v_pak@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9201-2281TetruashviliNana K.ТетруашвилиНана Картлосовна
Russian Federation

PhD, Head of the Obstetric Department of Pregnancy Pathology No. 2

д.м.н., руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности

n_tetruashvili@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8898-9612BokeriyaEkaterina L.БокерияЕкатерина Леонидовна
Russian Federation

PhD, Researcher at the Department of Patology of Newborn and Prematurely-Born Children No. 2

д.м.н., научный сотрудник 2-го отделения патологии новорожденных и недоношенных детей

e_bokeriya@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4383-7428ShubinaJekaterinaШубинаЕкатерина
Russian Federation

PhD (Bio.), Head of the Laboratory of Genomic Data Analysis

к.б.н., заведующая лабораторией биоинформатического анализа геномных данных Института репродуктивной генетики

e_shubina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6754-3833ZaretskayaNadezhda V.ЗарецкаяНадежда Васильевна
Russian Federation

PhD, Head of the Laboratory of Clinical Genetics of the Institute of Reproductive Genetics

к.м.н., заведующая, врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики

n_zaretskaya@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7508-0899BolshakovaAnna S.БольшаковаАнна Сергеевна
Russian Federation

geneticist, Department of Clinical Genetics of the Institute of Reproductive Genetics

врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики

a_bolshakova@oparina4.ruhttps://orcid.org/0009-0004-3160-8737LyushninaDaria G.ЛюшнинаДарья Геннадьевна
Russian Federation

post-graduate student

аспирант

d_lyushnina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3790-0427KuznetsovaMaria V.КузнецоваМария Владимировна
Russian Federation

PhD (Bio.), Senior Researcher at the Laboratory of Molecular and Genetic Methods of the Institute of Reproductive Genetics

к.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетически методов Института репродуктивной генетики

mkarja@mail.ruMikhailovskayaGalina V.МихайловскаяГалина Валентиновна
Russian Federation

biologist at the Laboratory of Molecular and Genetic Methods of the Institute of Reproductive Genetics

биолог лаборатории молекулярно-генетически методов Института репродуктивной генетики

g_mikhailovskaia@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5144-6307SadelovIgor O.СаделовИгорь Олегович
Russian Federation

geneticist, Laboratory of Genomic Data Analysis

врач-генетик лаборатории биоинформатического анализа геномных данных Института репродуктивной генетики

a_sadelov@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1569-8486TrofimovDmitriy Yu.ТрофимовДмитрий Юрьевич
Russian Federation

Dr. Bio. Sci., Professor of the RAS, Corresponding Member of the RAS, Director of the Institute of Reproductive Genetics

д.б.н., профессор РАН, чл.-корр. РАН, директор Института репродуктивной генетики

d_trofimov@oparina4.ruAcademician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации301020231086931512202315122023Copyright ©; 2023, Bionika MediaCopyright ©; 2023, ООО «Бионика Медиа»2023Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/624683

Objective: The objective of this study was to investigate the frequency of chromosomal abnormalities in various nosological forms of fetal congenital heart defects (CHDs).

Materials and methods: The study included 72 pregnant women who received a prenatal diagnosis of fetal CHD. Between 15 and 30 weeks of pregnancy, the women underwent invasive prenatal diagnostic procedures. Fetal DNA testing was performed in two stages. The first stage was detection of abnormalities in chromosomes 13, 18, 21, X, and Y using polymerase chain reaction analysis of short-tandem repeat (STR) markers (STR-PCR). The second stage was chromosomal microarray analysis (CMA).

Results: Among 72 women, congenital heart defects were found in combination with chromosomal abnormalities in 16 сases (22.2% of total cases). Of them, trisomy 21 was identified in 4 cases (5.6%), trisomy 18 in 2 cases (2.8%), microdeletion from chromosome 22 in 8 cases (11.1%), microdeletion from chromosome 12 in 1 case (1.4%), microdeletion from chromosome 1 in 1 case (1.4%). Additionally, aneuploidies were detected in 6 cases (8.3%) using quantitative fluorescent polymerase chain reaction (QF-PCR), and all copy number variations were confirmed by chromosomal microarray analysis (CMA) in 10 cases (13.9%).

Conclusion: The study found that fetal congenital heart defects were associated with chromosomal abnormalities in 22% of cases (in 16 cases out of 72). The majority of abnormalities were related to pathogenic gene copy number variants in 62.5% of cases (in 10 cases out of 16). Based on the findings, the preferred invasive method of prenatal diagnostics should be considered to be chromosomal microarray analysis, as it provides comprehensive genetic information.

Цель: Изучить частоту встречаемости хромосомных аномалий при различных нозологических формах врожденных пороков сердца (ВПС) плода.

Материалы и методы: В исследование включено 72 пациентки с ВПС плода. На сроке от 15 до 30 недель пациенткам была проведена инвазивная пренатальная диагностика. Исследование ДНК материала плодов проводилось в 2 этапа: 1-й – выявление аномалий хромосом 13, 18, 21, Х, Y с помощью STR маркеров методом ПЦР, 2-й – хромосомный микроматричный анализ (ХМА).

Результаты: ВПС в сочетании с хромосомной патологией выявлен в 16/72 (22,2%) случаях, из них: трисомия хромосомы 21 – 4/72 (5,6%), трисомия хромосомы 18 – 2/72(2,8%), микроделеция хромосомы 22 – 8/72 (11,1%), микроделеция хромосомы 12 – 1/72(1,4%), микроделеция хромосомы 1 – 1/72 (1,4%). Анеуплоидии в 6/72 (8,3%) случаях были выявлены методом QF-ПЦР, все вариации числа копий были определены методом ХМА 10/72 (13,9%).

Заключение: ВПС плода сопряжены с хромосомными аномалиями в 22% (16/72) случаев, большая часть из них относится к патогенным вариациям числа копий генов (62,5%, 10/16). Методом выбора при проведении инвазивной пренатальной диагностики является ХМА.

congenital heart defectchromosomal abnormality22q11.2 deletion syndromechromosomal microarray analysisврожденный порок сердцахромосомная патологиясиндром делеции хромосомы 22хромосомный микроматричный анализFunding: The study was carried out within the frames of the State Assignment on the topic “Development of test-system for prenatal diagnostics of fetal cardiac pathology”Государственное задание по теме «Разработка тест-системы для пренатальной диагностики кардиопатологии плода»Саперова Е.В., Вахлова И.В. Врожденные пороки сердца у детей: распространенность, факторы риска, смертность. Вопросы современной педиатрии. 2017; 16(2): 126-33. [Saperova E.V., Vakhlova I.V. Congenital heart diseases in children: incidence, risk factors, mortality. Current Pediatrics. 2017; 16(2): 126-33. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.15690/ vsp.v16i2.1713.Taylor K., Elhakeem A., Nader J.L.T., Yang T., Isaevska E., Richiardi L. et al. The effect of maternal pre-/early-pregnancy BMI and pregnancy smoking and alcohol on congenital heart diseases: a parental negative control study. medRxiv. 2020; 2020.09.29.20203786. https://dx.doi.org/10.1101/ 2020.09.29.20203786.Cloete E., Bloomfield F.H., Sadler L., de Laat M.W.M., Finucane A.K., Gentles T.L. Antenatal detection of treatable critical congenital heart disease is associated with lower morbidity and mortality. J. Pediatr. 2019; 204: 66-70. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.08.056.Бокерия Е.Л. Перинатальная кардиология: настоящее и будущее. Часть I: врожденные пороки сердца. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019; 64(3): 5-10. [Bokerija E.L. Perinatal cardiology: the present and the future. Part I: congenital heart disease. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2019; 64(3): 5-10. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.21508/ 1027-4065-2019-64-3-5-10.Министерство здравоохранения Российской Федерации, Союз педиатров России, Ассоциация детских кардиологов России. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с врожденными пороками сердца. М.; 2015. [Ministry of Health of the Russian Federation, Union of Pediatricians of Russia, Association of Pediatric Cardiologists of Russia. Federal clinical guidelines for providing medical care to children with congenital heart disease. Moscow; 2015. (in Russian)].Qiao F., Wang Y., Zhang C., Zhou R., Wu Y., Wang C. et al. Comprehensive evaluation of genetic variants using chromosomal microarray analysis and exome sequencing in fetuses with congenital heart defect. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021; 58(3): 377-87. https://dx.doi.org/10.1002/uog.23532.Botto L.D., Lin A.E., Riehle-Colarusso T., Malik S., Correa A.; National Birth Defects Prevention Study. Seeking causes: Classifying and evaluating congenital heart defects in etiologic studies. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2007; 79(10): 714-27. https://dx.doi.org/10.1002/bdra.20403.Cowan J.R., Ware S.M. Genetics and genetic testing in congenital heart disease. Clin. Perinatol. 2015; 42(2): 373-93, ix. https://dx.doi.org/10.1016/ j.clp.2015.02.009.Lin A.E., Santoro S., High F.A., Goldenberg P., Gutmark-Little I. Congenital heart defects associated with aneuploidy syndromes: New insights into familiar associations. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2020; 184(1): 53-63. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.c.31760.Yates A.R., Hoffman T.M., Shepherd E., Boettner B., McBride K.L. Pediatric sub-specialist controversies in the treatment of congenital heart disease in trisomy 13 or 18. J. Genet. Couns. 2011; 20(5): 495-509. https://dx.doi.org/10.1007/s10897-011-9373-x.Dimopoulos K., Constantine A., Clift P., Condliffe R., Moledina S., Jansen K. et al. Cardiovascular complications of down syndrome: scoping review and expert consensus. Circulation. 2023; 147(5): 425-41. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059706.Huang A.C., Olson S.B., Maslen C.L. A review of recent developments in turner syndrome research. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2021; 8(11): 138. https://dx.doi.org/10.3390/jcdd8110138.Lee M.Y., Won H.S., Baek J.W., Cho J.H., Shim J.Y., Lee P.R. et al. Variety of prenatally diagnosed congenital heart disease in 22q11.2 deletion syndrome. Obstet. Gynecol. Sci. 2014; 57(1): 11-6. https://dx.doi.org/10.5468/ogs.2014.57.1.11.Wang H., Lin X., Lyu G., He S., Dong B., Yang Y. Chromosomal abnormalities in fetuses with congenital heart disease: a meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2023; 308(3): 797-811. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-023-06910-3.Mone F., Eberhardt R.Y., Morris R.K., Hurles M.E., McMullan D.J., Maher E.R. et al. Congenital heart disease and the Diagnostic yield with Exome sequencing (CODE) study: prospective cohort study and systematic review. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021; 57(1) :43-51. https://dx.doi.org/10.1002/ uog.22072.Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Новые возможности генетической пренатальной диагностики. Журнал акушерства и женских болезней. 2015; 64(2): 4-12. [Baranov V.S., Kuznetzova T.V. Novel options in Prenatal Genetic Diagnostic. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2015; 64(2): 4-12. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17816|/JOWD6424-12.Нагорнева С.В., Прохорова В.С., Шелаева Е.В., Худовекова А.М. Анализ частоты выявления врожденных пороков развития у плодов за последние 5 лет (2013-2017). Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67(3): 44-8. [Nagorneva S.V., Prokhorova V.S., Shelaeva E.V., Khudovecova A.M. The prevalence of congenital fetal anomalies for the past 5 years (2013-2017). Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2018; 67(3): 44-8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17816/JOWD67344-48.https://acmgen.org/wp-content/uploads/2019/11/Tech.Pierpont M.E., Brueckner M., Chung W.K., Garg V., Lacro R.V., McGuire A.L. et al. Genetic basis for congenital heart disease: Revisited: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2018; 138(21): e653-711. https://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000606.Asim A., Agarwal S. Congenital heart defects among Down’s syndrome cases: an updated review from basic research to an emerging diagnostics technology and genetic counselling. J. Genet. 2021; 100: 45.Mollo N., Scognamiglio R., Conti A., Paladino S., Nitsch L., Izzo A. Genetics and molecular basis of congenital heart defects in Down syndrome: role of extracellular matrix regulation. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(3): 2918. https://dx.doi.org/10.3390/ijms24032918.Kloesel B., DiNardo J.A., Body S.C. Cardiac embryology and molecular mechanisms of congenital heart disease: a primer for anesthesiologists. Anesth. Analg. 2016; 123(3): 551-69. https:/dx./doi.org/10.1213/ANE.0000000000001451.Ярыгина Т.А., Гасанова Р.М., Большакова А.С., Марзоева О.В., Сыпченко Е.В., Гус А.И. Кардиальная патология в случаях монозиготных двоен с синдромом делеции хромоcомы 22 (22q11DS). Акушерство и гинекология. 2022; 6: 140-51. [Yarygina T.A., Gasanova R.M., Bolshakova A.S., Marzoeva O.V., Sypchenko E.V., Gus A.I. Cardiac pathology in cases of monozygotic twins with chromosome 22 deletion syndrome (22q11DS). Obstetrics and Gynecology. 2022; (6): 140-51. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2022.6.140-151.Goldmuntz E. 22q11.2 deletion syndrome and congenital heart disease. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2020; 184(1):64-72. https://doi.org/ 10.1002/ajmg.c.31774.Винокурова Е.А., Скрябин Е.Г., Белов В.П. Возможности современной пренатальной диагностики микроделеционного синдрома 22q11.2 (синдрома Ди Джорджи). Российский вестник акушера-гинеколога. 2022; 22(4):39-46. [Vinokurova E.A., Skryabin E.G., Belov V.P. Possibilities of modern prenatal diagnosis of microdeletion syndrome 22q11.2 (DiGeorge syndrome). Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022;22(4):39-46. (in Russian)]. https://doi.org/10.17116/rosakush20222204139.Óskarsdóttir S., Boot E., Crowley T.B., Loo J.C.Y., Arganbright J.M., Armando M. et al. Updated clinical practice recommendations for managing children with 22q11.2 deletion syndrome. Genet. Med. 2023; 25(3):100338. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.11.006.Biggs S.E., Gilchrist B., May K.R. Chromosome 22q11.2 deletion (DiGeorge Syndrome): immunologic features, diagnosis, and management. Curr. Allergy Asthma Rep. 2023; 23(4):213-22. https://doi.org/10.1007/ s11882-023-01071-4.Boyarchuk O., Volyanska L., Dmytrash L. Clinical variability of chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Cent. Eur. J. Immunol. 2017; 42(4):412-7. https://doi.org/10.5114/ceji.2017.72818.Brenner M.K., Clarke S., Mahnke D.K., Simpson P., Bercovitz R.S., Tomita-Mitchell A. et al. Effect of 22q11.2 deletion on bleeding and transfusion utilization in children with congenital heart disease undergoing cardiac surgery. Pediatr. Res. 2016; 79(2):318-24. https://doi.org/10.1038/ pr.2015.216.Maggadottir S.M., Sullivan K.E. The diverse clinical features of chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome). J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013; 1(6):589-94. https://doi.org/10.1016/ j.jaip.2013.08.003.Mustafa H.J., Jacobs K.M., Tessier K.M., Narasimhan S.L., Tofte A.N., McCarter A.R. et al. Chromosomal microarray analysis in the investigation of prenatally diagnosed congenital heart disease. Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2020; 2(1):100078. https://doi.org/10.1016/ j.ajogmf.2019.100078.