Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media62588910.18565/aig.2023.221Original ArticlesОригинальные статьиResearch ArticleLysosomal storage diseases as a cause of non-immune hydrops fetalisЛизосомные болезни накопления как одна из причин неиммунной водянки плодаhttps://orcid.org/0009-0004-3160-8737LyushninaDaria G.ЛюшнинаДарья Геннадьевна
Russian Federation

PhD student, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

аспирант, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

d_lyushnina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9201-2281TetruashviliNana K.ТетруашвилиНана Картлосовна
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Head of the Obstetric Department of Pregnancy Pathology No. 2, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

д.м.н., руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

n_tetruashvili@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4383-7428ShubinaJekaterinaШубинаЕкатерина
Russian Federation

PhD (Bio), Head of the Laboratory of Genomic Data Analysis, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

к.б.н., заведующая лабораторией биоинформатического анализа геномных данных Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

e_shubina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6754-3833ZaretskayaNadezhda V.ЗарецкаяНадежда Васильевна
Russian Federation

PhD, Head of the Laboratory of Clinical Genetics of the Department of Clinical Genetics, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

к.м.н., заведующая лабораторией клинической генетики Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

znadezda@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2901-0539TolmachevaEkaterina R.ТолмачеваЕкатерина Ричардовна
Russian Federation

Researcher at the Laboratory of Genomic Data Analysis, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

н.с. лаборатории анализа геномных данных Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

tetisae@gmail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8538-2375SvirepovaKsenia A.СвиреповаКсения Александровна
Russian Federation

Clinical Pathologist at the Laboratory of Molecular and Genetic Methods of the Institute of Reproductive Genetics, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

врач клинической лабораторной диагностики лаборатории молекулярно-генетических методов Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

k_svirepova@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7508-0899BolshakovaAnna S.БольшаковаАнна Сергеевна
Russian Federation

Geneticist, Department of Clinical Genetics, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

a_bolshakova@oparina4.ruhttps://orcid.org/0009-0002-1444-9071PakViktoriia S.ПакВиктория Сергеевна
Russian Federation

PhD student, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

аспирант, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

v_pak@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8898-9612BokeriyaEkaterina L.БокерияЕкатерина Леонидовна
Russian Federation

PhD, Researcher at the Department of Pathology of Newborn and Prematurely-born children No. 2, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia

д.м.н., н.с. 2-го отделения патологии новорожденных и недоношенных детей, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

e_bokeriya@oparina4.ruTrofimovDmitry Y.ТрофимовДмитрий Юрьевич
Russian Federation

Corresponding Member of the RAS, Professor, Dr. Med. Sci., Director of the Institute of Reproductive Genetics, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

д.б.н., профессор РАН, чл.-корр. РАН, директор Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации

d_trofimov@oparina4.ruAcademician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации301220231278862201202422012024Copyright ©; 2023, Bionika MediaCopyright ©; 2023, ООО «Бионика Медиа»2023Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/625889

Objective: To determine the etiology of non-immune hydrops fetalis (NIHF) in order to improve prenatal care and provide timely counseling to parents regarding the prognosis and risk of recurrent births of children with NIHF.

Materials and methods: Two clinical observations related to rare lysosomal storage diseases (LSDs), a leading cause of prenatally diagnosed NIHF, were presented. Pregnant women with NIHF were examined using the algorithm developed at V.I. Kulakov NMRC for OG&P. DNA samples from fetuses and parents were analyzed using chromosomal microarray analysis and special examination methods, including whole-exome sequencing and Sanger sequencing for pathogenicity analysis. A joint analysis of data from whole exome sequencing of the fetus and parents (trio-whole exome sequencing) was also performed.

Results: Mucopolysaccharidosis type VII and galactosialidosis, both belonging to the LSD group, were prenatally identified. Whole exome sequencing data revealed that in two clinical cases, two probable pathogenic variants were detected in the GUSB and CTSA genes, respectively, in a compound heterozygous state. The progression of pregnancies was analyzed, and the mode of inheritance of these diseases was determined. It was found that both parents in each observation were carriers of probable pathogenic variants in the GUSB and CTSA genes associated with autosomal recessive diseases. Genetic counseling was provided to the parents, informing them about the high risk of recurrence of this pathology in subsequent pregnancies (25% adverse outcomes) and the possibility of preimplantation or prenatal diagnosis.

Conclusion: The proposed examination enables optimization of pregnancy management strategies, prediction of the risk of identified pathology in subsequent pregnancies, and expands the possibilities of genetic counseling.

Цель: Установить этиологию неиммунной водянки плода (НИВП) для оптимизации пренатального наблюдения и своевременного консультирования родителей о прогнозе и риске повторных случаев рождения ребенка с НИВП.

Материалы и методы: Представлены 2 клинических наблюдения, относящиеся к редким лизосомным болезням накопления (ЛБН), которые являются одной из ведущих причин антенатально диагностированной НИВП. Проведено обследование беременных с НИВП по разработанному алгоритму в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Образцы ДНК плодов и родителей изучены с помощью метода хромосомного микроматричного анализа и специальных методов обследования: полноэкзомного секвенирования, секвенирования по Сэнгеру, в том числе для анализа патогенности выполнен совместный анализ данных полноэкзомного секвенирования плода и родителей – полноэкзомное секвенирование «трио».

Результаты: В результате исследования антенатально выявлены мукополисахаридоз VII типа и галактосиалидоз, относящиеся к группе ЛБН. Согласно данным полноэкзомного секвенирования, в двух клинических наблюдениях были обнаружены по 2 вероятно патогенных варианта в генах GUSB и CTSA соответственно, в компаунд-гетерозиготном состоянии. Проанализировано течение беременности, установлен тип наследования данных заболеваний. Установлено, что оба родителя в каждом наблюдении являются носителями вероятно патогенных вариантов в генах GUSB и CTSA, ассоциированных с аутосомно-рецессивными заболеваниями. Проведены генетическое консультирование родителей, информирование о высоком риске повторения данной патологии в последующие беременности (25% – неблагоприятный исход), о возможности преимплантационной или пренатальной диагностики.

Заключение: Предложенное обследование позволяет оптимизировать тактику ведения беременности, прогнозировать риск выявленной патологии при последующих беременностях и расширить возможности генетического консультирования.

pregnancynon-immune hydrops fetalislysosomal storage diseaseasciteswhole exome sequencinggalactosialidosismucopolysaccharidosisбеременностьнеиммунная водянка плодализосомные болезни накопленияасцитполноэкзомное секвенированиегалактосиалидозмукополисахаридозThe study was performed within the framework of the State Assignment on the theme: «Development of a test system for prenatal diagnostics of fetal cardiopathology», 2-A21.Исследование выполнено в рамках Государственного задания по теме: «Разработка тест-системы для пренатальной диагностики кардиопатологии плода», 2-А21.Swearingen C., Colvin Z.A., Leuthner S.R. Nonimmune hydrops fetalis. Clin. Perinatol. 2020; 47(1): 105-21. https://dx.doi.org/10.1016/j.clp.2019.10.001.Kontomanolis E.N., Fasoulakis Z. Hydrops fetalis and the parvovirus B-19. Curr. Pediatr. Rev. 2018; 14(4):239-52. https://dx.doi.org/10.2174/1573396314666180820154340.Кадырбердиева Ф.З., Шмаков Р.Г., Бокерия Е.Л., Тетруашвили Н.К., Костюков К.В., Донников А.Е., Белоусов Д.М. Неиммунная водянка плода: основные причины. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 186-91. [Kadyrberdieva F.Z., Shmakov R.G., Bockeria E.L., Tetruashvili N.K., Kostyukov K.V., Donnikov A.E., Belousov D.M. Nonimmune hydrops fetalis: main causes. Obstetrics and Gynecology. 2019; (11): 186-91. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.11.186-191.Bellini C., Hennekam R.C.M., Fulcheri E., Rutigliani M., Morcaldi G., Boccardo F. et al. Etiology of nonimmune hydrops fetalis: a systematic review. Am. J. Med. Genet. A. 2009; 149A(5):844-51. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.32655.Nagpal R., Goyal R.B., Priyadarshini K., Kashyap S., Sharma M., Sinha R. et al. Mucopolysaccharidosis: A broad review. Indian J. Ophthalmol. 2022; 70(7):2249-61. https://dx.doi.org/10.4103/ijo.IJO_425_22.Kubaski F., de Oliveira Poswar F., Michelin-Tirelli K., Burin M.G., Rojas-Málaga D., Brusius-Facchin A.C. et al. Diagnosis of mucopolysaccharidoses. Diagnostics (Basel, Switzerland). 2020; 10(3): 172. https://dx.doi.org/10.3390/diagnostics10030172.Poswar F.O., Henriques Nehm J., Kubaski F., Poletto E., Giugliani R. Diagnosis and emerging treatment strategies for mucopolysaccharidosis VII (Sly Syndrome). Ther. Clin. Risk Manag. 2022; 18: 1143-55. https://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S351300.Holtz M., Montaño A.M., Sly W.S. Association between mucopolysaccharidosis type VII and hydrops fetalis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2020; 55(3): 416-7. https://dx.doi.org/10.1002/uog.20371.Montaño A.M., Lock-Hock N., Steiner R.D., Graham B.H., Szlago M., Greenstein R. et al. Clinical course of Sly syndrome (mucopolysaccharidosis type VII). J. Med. Genet. 2016; 53(6): 403-18. https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103322.Platt F.M., D’Azzo A., Davidson B.L., Neufeld E.F., Tifft C.J. Lysosomal storage diseases. Nat. Rev. Dis. Prim. 2018; 4(1): 27. https://dx.doi.org/10.1038/s41572-018-0025-4.Ferreira C.R., Gahl W.A. Lysosomal storage diseases. Transl. Sci. Rare Dis. 2017; 2(1-2): 1-71. https://dx.doi.org/10.3233/TRD-160005.Mardy A.H., Chetty S.P., Norton M.E., Sparks T.N. A system-based approach to the genetic etiologies of non-immune hydrops fetalis. Prenat. Diagn. 2019; 39(9): 732-50. https://dx.doi.org/10.1002/pd.5479.Neufeld E., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C., Beaudet A., Sly W., Valle D., editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001: 3421-52.Мукополисахаридоз у детей. Клинические протоколы МЗ РК - 2019 (Казахстан). [Mucopolysaccharidosis in children. Clinical Protocols of the Ministry of Health of the Republic of Kazakhstan - 2019 (Kazakhstan) (in Russian)].Wraith J.E., Clarke J.T. The Mucopolysaccharidoses. In: Blau N., Leonard J., Hoffmann G.F., Clarke J.T.R., eds. Physician’s guide to the treatment and follow-up of metabolic diseases. Berlin, Heidelberg: Springer; 2006: 195-203. https://dx.doi.org/10.1007/3-540-28962-3_20.Tomatsu S., Pitz S., Hampel U. Ophthalmological findings in Mucopolysaccharidoses. J. Clin. Med. 2019; 8(9): 1467. https://dx.doi.org/ 10.3390/jcm8091467.Caciotti A., Catarzi S., Tonin R., Lugli L., Perez C.R., Michelakakis H. et al. Galactosialidosis: review and analysis of CTSA gene mutations. Orphanet. J. Rare Dis. 2013; 8: 114. https://dx.doi.org/10.1186/1750-1172-8-114.Кадырбердиева Ф.З., Шмаков Р.Г., Бокерия Е.Л., Костюков К.В., Тетруашвили Н.К. Сравнительный анализ активной и выжидательной тактики ведения беременных с неиммунной водянкой плода. Акушерство и гинекология. 2021; 2: 55-60. [Kadyberdieva F.Z., Shmakov R.G., Bockeria E.L., Kostyukov K.V., Tetruashvili N.K. Comparison of active and expectant management of pregnant women with non-immune fetal hydrops. Obstetrics and Gynecology. 2021; (2): 55-60 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.2.55-60.Кадырбердиева Ф.З., Шмаков Р.Г., Бокерия Е.Л. Неиммунная водянка плода: современные принципы диагностики и лечения. Акушерство и гинекология. 2019; 10:28-34. [Kadyrberdieva F.Z., Shmakov R.G., Bokeria E.L. Nonimmune hydrops fetalis: modern principles of diagnosis and treatme. Obstetrics and Gynecology. 2019; (10): 28-34. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.10.28-34.Кадырбердиева Ф.З., Шмаков Р.Г., Бокерия Е.Л., Костюков К.В., Тетруашвили Н.К. Эффективность применения алгоритма обследования на антенатальном этапе при неиммунной водянке плода. Акушерство и гинекология. 2020; 7: 71-8. [Kadyrberdieva F.Z., Shmakov R.G., Bokeriya E.L., Kostyukov K.V., Tetruashvili N.K. The effectiveness of the antenatal examination algorithm for nonimmune hydrops fetalis. Obstetrics and Gynecology. 2020; 7: 71-8 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.7.71-78.Green R.C., Berg J.S., Grody W.W., Kalia S.S., Korf B.R., Martin C.L. et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet. Med. 2013; 15(7): 565-74. https://dx.doi.org/10.1038/gim.2013.73.Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(2): 3-23. [Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B., Konovalov F.A., Maslennikov A.B., Stepanov V.A., Afanasyev A.A., Zaklyazminskaya E.V., Rebrikov D.V., Savostianov K.V., Glotov A.S., Kostareva A.A., Pavlov A.E., Golubenko M.V., Polyakov A.V., Kutsev S.I. Medical Genetics. 2019; 18(2): 3-23. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.Nykamp K., Anderson M., Powers M., Garcia J., Herrera B., Ho Y.-Y. et al. Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG-AMP variant classification criteria. Genet. Med. 2017; 19(10): 1105-17. https://dx.doi.org/10.1038/gim.2017.37.Miller D.T., Lee K., Gordon A.S., Amendola L.M., Adelman K., Bale S.J. et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2021 update: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet. Med. 2021; 23(8): 1391-8. https://dx.doi.org/10.1038/s41436-021-01171-4.McGurk K.A., Zheng S.L., Henry A., Josephs K., Edwards M., de Marvao A. et al. Correspondence on “ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)” by Miller et al. Genet. Med. 2022; 24(3): 744-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2021.10.020.Ganesh A., Bruwer Z., Al-Thihli K. An update on ocular involvement in mucopolysaccharidoses. Curr. Opin. Ophthalmol. 2013; 24(5): 379-88. https://dx.doi.org/10.1097/ICU.0b013e3283644ea1.Muenzer J. Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2011; 50 Suppl 5: v4-12. https://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/ker394.Sly W.S., Quinton B.A., McAlister W.H., Rimoin D.L. Beta glucuronidase deficiency: report of clinical, radiologic, and biochemical features of a new mucopolysaccharidosis. J. Pediatr. 1973; 82(2): 249-57. https://dx.doi.org/10.1016/s0022-3476(73)80162-3.Vijay S., Wraith J.E. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr. 2005; 94(7): 872-7. https://dx.doi.org/10.1111/j.1651-2227.2005.tb02004.x.Tomatsu S., Montaño A.M., Dung V.C., Grubb J.H., Sly W.S. Mutations and polymorphisms in GUSB gene in mucopolysaccharidosis VII (Sly Syndrome). Hum. Mutat. 2009; 30(4): 511-9. https://dx.doi.org/10.1002/humu.20828.Vianey-Saban C., Acquaviva C., Cheillan D., Collardeau-Frachon S., Guibaud L., Pagan C. et al. Antenatal manifestations of inborn errors of metabolism: biological diagnosis. J. Inherit. Metab. Dis. 2016; 39(5): 611-24. https://dx.doi.org/10.1007/s10545-016-9947-8.Federhen A., Pasqualim G., de Freitas T.F., Gonzalez E.A., Trapp F., Matte U. et al. Estimated birth prevalence of mucopolysaccharidoses in Brazil. Am. J. Med. Genet. A. 2020; 182(3): 469-83. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.61456.Orphanet. Mucopolysaccharidosis type 7. https://www.orpha.net/consor/ cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=584 (last update: 2019-05-01).Giugliani R., Barth A.L., Dumas M.R.C., da Silva Franco J.F., de Rosso Giuliani L., Grangeiro C.H.P. et al. Mucopolysaccharidosis VII in Brazil: natural history and clinical findings. Orphanet. J. Rare Dis. 2021; 16(1): 238. https://dx.doi.org/10.1186/s13023-021-01870-w.Lehman A., Mattman A., Sin D., Pare P., Zong Z., D’Azzo A. et al. Emphysema in an adult with galactosialidosis linked to a defect in primary elastic fiber assembly. Mol. Genet. Metab. 2012; 106(1): 99-103. https://dx.doi.org/10.1016/j.ymgme.2012.02.004.Seyrantepe V., Hinek A., Peng J., Fedjaev M., Ernest S., Kadota Y. et al. Enzymatic activity of lysosomal carboxypeptidase (cathepsin) A is required for proper elastic fiber formation and inactivation of endothelin-1. Circulation. 2008; 117(15): 1973-81. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.733212.Al-Kouatly H.B., Felder L., Makhamreh M.M., Kass S.L., Vora N.L., Berghella V. et al. Lysosomal storage disease spectrum in nonimmune hydrops fetalis: a retrospective case control study. Prenat. Diagn. 2020; 40(6): 738-45. https://dx.doi.org/10.1002/pd.5678.Iyer N.S., Gimovsky A.C., Ferreira C.R., Critchlow E., Al-Kouatly H.B. Lysosomal storage disorders as an etiology of nonimmune hydrops fetalis: A systematic review. Clin. Genet. 2021; 100(5): 493-503. https://dx.doi.org/10.1111/cge.14005.Глотов О.С., Чернов А.Н., Глотов А.С., Баранов В.С. Перспективы применения экзомного секвенирования для решения проблем в репродукции человека (часть II). Акушерство и гинекология. 2022; 12: 40-5. [Glotov O.S., Chernov A.N., Glotov A.S., Baranov V.S. Prospects for using exome sequencing to solve problems in human reproduction (Part II). Obstetrics and Gynecology. 2022; (12): 40-5 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.220.