Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media62590410.18565/aig.2023.240Original ArticlesОригинальные статьиResearch ArticleParadigm shift in pharmacotherapy for late-onset preeclampsia: advantages of two-component antihypertensive therapy compared to monotherapy based on analysis of vasoactive status data in pregnant womenСмена парадигмы фармакотерапии при поздней преэклампсии: преимущество двухкомпонентной гипотензивной терапии по сравнению с однокомпонентной на основе анализа данных вазоактивного статуса беременныхhttps://orcid.org/0000-0003-1578-8403ZiganshinaMarina M.ЗиганшинаМарина Михайловна
Russian Federation

PhD (Bio), Leading Researcher at the Laboratory of Clinical Immunology, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

к.б.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

mmz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2708-4366MuminovaKamilla T.МуминоваКамилла Тимуровна
Russian Federation

PhD, Researcher at the High-Risk Pregnancy Department, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

к.м.н., н.с. 1 отделения патологии беременности, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

kamika91@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8159-3714KhodzhaevaZulfiya S.ХоджаеваЗульфия Сагдуллаевна
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Professor, Deputy Director of Obstetrics Institute, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе Института акушерства, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

zkhodjaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7044-7962ОshkhunovaMadina S.ОшхуноваМадина Султановна
Russian Federation

PhD Student at the High-risk Pregnancy Department, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

аспирант 1 отделения патологии беременности, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

madina.oshkhunova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9813-2823BaranovIgor I.БарановИгорь Иванович
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Scientific and Educational Programs, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

д.м.н., профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ департамента организации научной деятельности, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России

i_baranov@oparina4.ruAcademician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России30122023121041132301202423012024Copyright ©; 2023, Bionika MediaCopyright ©; 2023, ООО «Бионика Медиа»2023Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/625904

An important aspect of the effectiveness of antihypertensive therapy is its effect on the production of vasoactive factors that control blood pressure (BP). The most commonly used drugs, methyldopa (Dopegyt) and nifedipine (Cordaflex), have different mechanisms for reducing BP; however, their impact on the production of vasoactive factors in pregnant women with preeclampsia (PE) has not been studied.

Objective: To characterize the vasoactive status of pregnant women with late-onset PE who received different antihypertensive therapy regimens: monotherapy with Dopegyt and two-component therapy with Dopegyt and Cordaflex.

Materials and methods: The study included 47 pregnant women with a gestational age > 34 weeks. The control group comprised 18 patients with healthy pregnancies, while the study group included 29 pregnant women with PE; 15 received antihypertensive monotherapy (Dopegyt) (Group 1), and 14 received two-component therapy (Dopegyt+Cordaflex) (Group 2). Clinical assessments included the following: 1) hemodynamic status based on 24-hour ambulatory blood pressure monitoring, considering parameters characterizing changes in central aortic pressure, intracardiac hemodynamics, and arterial stiffness; 2) hemodynamic status in the fetoplacental system based on Doppler findings; and 3) factors regulating vascular tone, thrombosis, and markers of cardiovascular insufficiency in peripheral blood based on the results of the immunoassay analysis.

Results: A balance was established between vasoconstrictors and vasodilators in pregnant women with late-onset PE who received both antihypertensive regimens. Pregnant women receiving two-component therapy exhibited a more compensated hemodynamic status. An increase in antithrombin levels in the blood of pregnant women who received both regimens was noted, presumably owing to the effects of Dopegyt.

Conclusion: In late-onset PE, antihypertensive therapy provides control of the humoral regulation of vascular tone and promotes a balance between vasoconstrictors and vasodilators. The use of two antihypertensive drugs with different mechanisms of action favorably influences the cardiovascular system of pregnant women and adequately regulates the synthetic function of endothelial cells.

Важным аспектом проблемы эффективности гипотензивной терапии является ее влияние на продукцию вазоактивных факторов, контролирующих артериальное давление (АД). Наиболее часто применяемые метилдопа (Допегит) и нифедипин (Кордафлекс) имеют различные механизмы снижения АД, но их влияние на продукцию вазоактивных факторов у беременных с преэклампсией (ПЭ) не исследовано.

Цель: Характеристика вазоактивного статуса беременных с поздней ПЭ, получавших различные схемы гипотензивной терапии: однокомпонентную терапию препаратом «Допегит» и двухкомпонентную препаратами «Допегит»+«Кордафлекс».

Материалы и методы: В исследование были включены 47 беременных на сроках после 34 недель. В группу сравнения вошли 18 пациенток с физиологическим течением беременности; в основную группу – 29 беременных с ПЭ: 15 получавших однокомпонентную гипотензивную терапию (Допегит) (группа 1), 14 – двухкомпонентную (Допегит+Кордафлекс) (группа 2). У всех пациенток определяли: 1) гемодинамический статус по данным суточного мониторирования артериального давления с учетом показателей, характеризующих изменения центрального давления в аорте, внутрисердечной гемодинамики и ригидности артерий; 2) гемодинамический статус в фетоплацентарной системе по результатам УЗ-допплеровского исследования; 3) факторы, регулирующие сосудистый тонус, тромбообразование и маркер сердечно-сосудистой недостаточности в периферической крови по результатам иммуноферментного анализа.

Результаты: Установлен баланс между вазоконстрикторами/вазодилататорами у беременных с поздней ПЭ на фоне обеих схем гипотензивной терапии. При двухкомпонентной терапии гемодинамический статус беременных на фоне лечения оказался более компенсированным. При применении обеих схем терапии отмечено повышение в крови беременных антитромбина, что, по-видимому, обусловлено эффектами Допегита.

Заключение: В поздние сроки беременности при ПЭ гипотензивная терапия обеспечивает контроль гуморальной регуляции сосудистого тонуса и способствует балансу между вазоконстрикторами и вазодилататорами. Применение двух гипотензивных препаратов с разными механизмами действия более благоприятно действует на сердечно-сосудистую систему беременных и адекватно регулирует синтетическую функцию эндотелиальных клеток.

antihypertensive therapypreeclampsiaendothelial dysfunctionvasoactive statusvasodilatorsvasoconstrictorsendothelinangiotensin IIendogenous nitric oxideinducible nitric oxide synthaseendothelial nitric oxide synthaseasymmetric dimethylarginineгипотензивная терапияпреэклампсияэндотелиальная дисфункциявазоактивный статусвазодилататорывазоконстрикторыэндотелинангиотензин IIэндогенный оксид азотаиндуцибельная синтаза оксида азотаэндотелиальная синтаза оксида азотаасимметричный диметиларгининThe study was conducted within the framework of the State Task of the Ministry of Health of the Russian Federation № 121040600435-0 «Justification of personalized approaches to antihypertensive therapy in HDP and PE».Работа выполнена в рамках Государственного задания МЗ РФ № 121040600435-0 «Обоснование персонализированных подходов к антигипертензивной терапии при ГРБ и ПЭ».Министерство здравоохранения Российской Федерации. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации. 2021. [Ministry of Health of the Russian Federation. Preeclampsia. Eclampsia. Edema, proteinuria, and hypertensive disorders during pregnancy, childbirth, and postpartum. Clinical guidelines. 2021. (in Russian)].Brown M.A., Magee L.A., Kenny L.C., Karumanchi S.A., McCarthy F.P. et al. Hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis, and management recommendations for international practice. Hypertension. 2018; 72(1): 24-43. https://dx.doi.org/10.1161/hypertensionaha.117.10803.Podjarny E., Benchetrit S., Katz B., Green J., Bernheim J. Effect of methyldopa on renal function in rats with L-NAME-induced hypertension in pregnancy. Nephron. 2001; 88(4): 354-9. https://dx.doi.org/10.1159/000046020.Xu B., Bobek G., Makris A., Hennessy A. Antihypertensive methyldopa, labetalol, hydralazine, and clonidine reversed tumour necrosis factor-α inhibited endothelial nitric oxide synthase expression in endothelial-trophoblast cellular networks. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017; 44(3): 421-7. https://dx.doi.org/10.1111/1440-1681.12712.Chen Q., Guo F., Liu S., Xiao J., Wang C., Snowise S. et al. Calcium channel blockers prevent endothelial cell activation in response to necrotic trophoblast debris: possible relevance to pre-eclampsia. Cardiovasc. Res. 2012; 96(3): 484-93. https://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvs279.Dijkhorst-Oei L.T., Rabelink T.J., Boer P., Koomans H.A. Nifedipine attenuates systemic and renal vasoconstriction during nitric oxide inhibition in humans. Hypertension. 1997; 29(5): 1192-8. https://dx.doi.org/10.1161/ 01.hyp.29.5.1192.Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Горина К.А., Шмаков Р.Г., Зиганшина М.М. Сравнительный анализ влияния двух схем гипотензивной терапии на гемодинамические показатели матери при преэклампсии с ранним и поздним началом. Акушерство и гинекология. 2023; 1: 55-66. [Muminova K.T., Khodzhaeva Z.S., Gorina K.A., Shmakov R.G., Ziganshina M.M. Comparative analysis of the effect of two antihypertensive therapy regimens on maternal hemodynamic parameters in early-and late-onset preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2023; (1): 55-66. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.290.Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Яроцкая Е.Л., Зиганшина М.М. Анализ факторов, отражающих развитие стерильного воспаления, на фоне различных схем гипотензивной терапии у беременных с преэклампсией. Медицинская иммунология. 2023; 25(5): 1183-90. [Muminova K.Т., Khodzhaeva Z.S., Yarotskaya E.L., Ziganshina M.M. Analysis of factors associated with sterile inflammation in women with pe receiving different antihypertensive treatment strategies. Medical Immunology. 2023; 25(5): 1183-90. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-AOF-2809.Муминова К.Т., Зиганшина М.М., Ходжаева З.С. Оценка влияния различных схем гипотензивной терапии на состояние эндотелиального гликокаликса системы кровообращения у пациенток с преэклампсией. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022; 85(10): 4-10. [Muminova K.T., Ziganshina M.M., Khodzhaeva Z.S. Evaluation of the effect of different strategies of antihypertensive treatment on endothelial glycocalyx in patients with preeclampsia. Experimental and Clinical Pharmacology. 2022; 85(10): 4-10. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.30906/ 0869-2092-2022-85-10-4-10.Pillinger N.L., Kam P. Endothelial glycocalyx: basic science and clinical implications. Anaesth. Intensive Care. 2017; 45(3): 295-307. https://dx.doi.org/10.1177/0310057X1704500305.Zeng Y., Zhang X. F., Fu B.M., Tarbell J.M. The role of endothelial surface gycocalyx in mechanosensing and transduction. Adv. Exp. Med. Biol. 2018; 1097: 1-27. https://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-96445-4_1.Ziganshina M.M., Muminova K.T., Khasbiullina N.R., Khodzhaeva Z.S., Yarotskaya E.L., Sukhikh G.T. Characterization of vascular patterns associated with endothelial glycocalyx damage in early- and late-onset preeclampsia. Biomedicines. 2022; 10(11): 2790. https://dx.doi.org/10.3390/biomedicines10112790.Зиганшина М.М., Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Баранов И.И., Сухих Г.Т. Патогенетическое обоснование неэффективности гипотензивной терапии на основании анализа «вазоактивного статуса» у пациенток с ранней преэклампсией. Акушерство и гинекология. 2023; 11: 60-70. [Ziganshina M.M., Muminova K.T., Khodzhaeva Z.S., Baranov I.I., Sukhikh G.T. Pathogenetic rationale for the ineffectiveness of antihypertensive therapy based on vasoactive status analysis in patients with early-onset preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2023; (11): 60-70 (in Russian)]. https://doi.org/10.18565/aig.2023.231.Sandrim V.C., Palei A.C., Metzger I.F., Gomes V.A., Cavalli R.C., Tanus-Santos J.E. Nitric oxide formation is inversely related to serum levels of antiangiogenic factors soluble fms-like tyrosine kinase-1 and soluble endogline in preeclampsia. Hypertension. 2008; 52(2): 402-7. https://dx.doi.org/10.1161/hypertensionaha.108.115006.Sutton E.F., Gemmel M., Powers R.W. Nitric oxide signaling in pregnancy and preeclampsia. Nitric Oxide. 2020; 95: 55-62. https://dx.doi.org/10.1016/ j.niox.2019.11.006.Hodžić J., Izetbegović S., Muračević B., Iriškić R., Štimjanin Jović H. Nitric oxide biosynthesis during normal pregnancy and pregnancy complicated by preeclampsia. Med. Glas (Zenica). 2017; 14(2): 211-17. https://dx.doi.org/ 10.17392/915-17.Rezeck Nunes P., Cezar Pinheiro L., Zanetoni Martins L., Alan Dias-Junior C., Carolina Taveiros Palei A., Cristina Sandrim V. A new look at the role of nitric oxide in preeclampsia: Protein S-nitrosylation. Pregnancy Hypertens. 2022; 29: 14-20. https://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2022.05.008.Sankaralingam S., Xu H., Davidge S.T. Arginase contributes to endothelial cell oxidative stress in response to plasma from women with preeclampsia. Cardiovasc. Res. 2010; 85(1): 194-203. https://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvp277.Speer P.D., Powers R.W., Frank M.P., Harger G., Markovic N., Roberts J.M. Elevated asymmetric dimethylarginine concentrations precede clinical preeclampsia, but not pregnancies with small-for-gestational-age infants. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(1): 112.e1-112.e1127. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajog.2007.05.052.Osol G., Ko N.L., Mandalà M. Altered Endothelial Nitric oxide Signaling as a Paradigm for Maternal Vascular Maladaptation in Preeclampsia. Curr. Hypertens Rep. 2017; 19(10): 82. https://doi.org/10.1007/ s11906-017-0774-6.Черний В.И., Костенко В.С., Кабанько Т.П., Бернадинер Е.А., Стецик В.Ю. Коррекция артериальной гипертензии у пациенток с преэклампсией тяжелой степени. Медицина неотложных состояний. 2014; 57(2): 13-6. [Cherniy V.I., Kostenko V.S., Kabanko T.P., Bernadiner Ye.A., Stetsik V.Yu. Correction of hypertension in patients with severe preeclampsia. Emergency Medicine. 2014; 57(2): 13-6. (in Russian)].Гуманова Н.Г. Оксид азота и его циркулирующие метаболиты NOx, их роль в функционировании человеческого организма и прогнозе риска сердечно-сосудистой смерти (Часть II). Профилактическая медицина. 2021; 24(10): 119-25. [Gumanova N.G. Nitrogen oxide and its circulating NOx metabolites, their role in human body functioning and cardiovascular death risk prediction (Part II). Profilakticheskaya meditsina. 2021; 24(10): 119-25. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/profmed202124101119.Isenberg J.S., Wink D.A., Roberts D.D. Thrombospondin-1 antagonizes nitric oxide-stimulated vascular smooth muscle cell responses. Cardiovasc. Res. 2006; 71(4): 785-93. https://dx.doi.org/10.1016/j.cardiores.2006.05.024.Tashie W., Fondjo L.A., Owiredu W.K.B.A., Ephraim R.K.D., Asare L., Adu-Gyamfi E.A., Seidu L. Altered bioavailability of nitric oxide and L-Arginine is a key determinant of endothelial dysfunction in preeclampsia. Biomed. Res. Int. 2020; 3251956. https://dx.doi.org/10.1155/2020/3251956.Хлестова Г.В., Карапетян А.О., Шакая М.Н., Романов А.Ю., Баев О.Р. Материнские и перинатальные исходы при ранней и поздней преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2017; 6: 41-7. [Khlestova G.V., Karapetyan A.O., ShakayaM.N., Romanov A.Yu., Baev O.R. Maternal and perinatal outcomes in early and late preeclampsia. Obstetrics and Gynecology. 2017; (6): 41-7. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.6.41-7.Ахмадеев Н.Р., Фаткуллин И.Ф., Фаткуллина Л.С. Сердечно-сосудистые последствия больших акушерских синдромов. Акушерство и гинекология. 2023; 4: 5-11. [Akhmadeev N.R., Fatkullin I.F., Fatkullina L.S. Cardiovascular consequences of great obstetrical syndromes.Obstetrics and Gynecology. 2023; (4): 5-11. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.287.