Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media63209410.18565/aig.2023.272Original ArticlesОригинальные статьиResearch ArticleMolecular genetic determinants of adenomyosisМолекулярно-генетические детерминанты внутреннего генитального эндометриозаAltukhovaOksana B.АлтуховаОксана Борисовна
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Institute

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии медицинского института

kristalinka@yandex.ruRadzinskyViktor E.РадзинскийВиктор Евсеевич
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Professor, Merited Scholar of the Russian Federation, Academician of the International Academy of Sciences of the Higher School, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, академик Международной академии наук Высшей школы, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Медицинского факультета

radzinskiy-ve@rudn.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4163-7863SirotinaSvetlana S.СиротинаСветлана Сергеевна
Russian Federation

PhD (Bio), Associate Professor at the Department of Biomedical Disciplines

к.б.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин

sirotina@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4967-2556EfremovaOlga A.ЕфремоваОльга Алексеевна
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Associate Professor, Head of the Department of Faculty Therapy of the Medical Institute

д.м.н., доцент, заведующая кафедрой факультетской терапии медицинского института

efremova@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0068-6586BatlutskayaIrina V.БатлуцкаяИрина Витальевна
Russian Federation

Dr. Bio. Sci., Associate Professor, Head of the Department of Biotechnology and Microbiology

д.б.н., доцент, заведующая кафедрой биотехнологии и микробиологии

bat@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3882-9191OrlovaValentina S.ОрловаВалентина Семеновна
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Institute

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии медицинского института

orlova@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1254-6134ChurnosovMikhail I.ЧурносовМихаил Иванович
Russian Federation

Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Biomedical Disciplines of the Medical Institute

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института

churnosov@bsu.edu.ruBelgorod State National Research UniversityФГАOУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»Peoples' Friendship University of RussiaФГAOУ ВО «Российский университет дружбы нарoдoв»17042024469741605202416052024Copyright ©; 2024, Bionika MediaCopyright ©; 2024, ООО «Бионика Медиа»2024Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/632094

Relevance: Adenomyosis is a common disease of the female reproductive system that affects 15–45% of women. One important aspect of the pathogenesis of adenomyosis is the disruption of apoptosis and immune processes, which are caused by an imbalance of growth factors (VEGF, EGF, TGFβ1, IGF1, and FGFR2). Polymorphisms in growth factor genes may influence their expression and therefore play a role in the pathophysiology of adenomyosis.

Objective: To evaluate the involvement of polymorphic loci in growth factor genes in the development of adenomyosis.

Materials and methods: This study included 102 patients with adenomyosis and 778 control women. Five polymorphic growth factor gene loci were selected for the study: rs4444903 EGF c.-382A>G and rs6214 IGF1 c.*2716G>A, rs2981582 FGFR2 c.109+906T>C, rs833061 VEGF c.-958C>T, rs1800469 TGFb1 c .-1347 T>S. The analysis was performed by real-time PCR. The APSampler program was used to assess inter-locus interactions (https://sourceforge.net/projects/apsampler/).

Results: The study results showed that the genotype GG IGF1 rs6214 (OR=2.64, p=0.01) should be considered a risk factor for the development of adenomyosis, as well as the combination of polymorphic variants G rs6214 IGF1, C rs1800469 TGFb1, A rs4444903 EGF, and T rs833061 VEGF (OR=1.88, pperm=0.0021), and the alleles G rs6214 IGF1, C rs1800469 TGFb1, T rs833061 VEGF, and C rs2981582 FGFR2 (OR=1.71, pperm=0.003).

Conclusion: The gene combinations rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2981582 FGFR2, rs833061 VEGF, and rs1800469 TGFb1 are associated with the development of adenomyosis. These results indicate the importance of interlocus interactions between growth factor genes in the development of adenomyosis. In the future, the obtained data could be used in practical medicine.

Актуальность: Внутренний генитальный эндометриоз – часто встречающееся заболевание женской репродуктивной системы, которое выявляется у 15–45% женщин. Одним из важных аспектов патогенеза внутреннего генитального эндометриоза является нарушение апоптоза и иммунных процессов, в основе которых лежит дисбаланс факторов роста (VEGF, EGF, ТGFβ1, IGF1, FGFR2). Полиморфизм генов факторов роста может влиять на их экспрессию и вследствие этого иметь важное значение в патофизиологии внутреннего генитального эндометриоза.

Цель: Оценить вовлеченность полиморфных локусов генов факторов роста в формирование внутреннего генитального эндометриоза.

Материалы и методы: В исследование были включены 102 пациентки с внутренним генитальным эндометриозом и 778 женщин группы контроля. Для исследования отобраны 5 полиморфных локусов генов факторов роста: rs4444903 EGF c.-382А>G, rs6214 IGF1 c.*2716G>А, rs2981582 FGFR2 c.109+906Т>С, rs833061 VEGF c.-958С>Т, rs1800469 ТGFb1 c.-1347 Т>С . Анализ выполняли с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для оценки межлокусных взаимодействий использовали программу АРSampler (https://sourceforge.net/projects/apsampler/).

Результаты: В результате проведенного исследования установлено, что факторами риска формирования внутреннего генитального эндометриоза следует считать генотип GG IGF1 rs6214 (ОШ=2,64; p=0,01), а также сочетание полиморфных вариантов G rs6214 IGF1, С rs1800469 ТGFb1, А rs4444903 EGF и Т rs833061 VEGF (ОШ=1,88; pperm=0,0021) и аллелей G rs6214 IGF1, С rs1800469 ТGFb1, Т rs833061 VEGF и С rs2981582 FGFR2 (ОШ=1,71; pperm=0,003).

Заключение: Сочетания генов rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2981582 FGFR2, rs833061 VEGF, rs1800469 ТGFb1 ассоциированы с формированием внутреннего генитального эндометриоза. Результаты исследования свидетельствуют о важности межлокусных взаимодействий генов факторов роста в формировании внутреннего генитального эндометриоза. В перспективе полученные данные могут быть использованы в практической медицине.

adenomyosisgene polymorphismgrowth factorsвнутренний генитальный эндометриозполиморфизм геновфакторы ростаChapron C., Marcellin L., Borghese B., Santulli P. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis. Nat. Rev. Endocrinol. 2019; 15(11): 666-82. https://dx.doi.org/10.1038/s41574-019-0245-z.Самойлова А.В., Гунин А.Г., Сидоров А.Е., Денисова Т.Г., Чернышов В.В., Смирнова Т.Л. Современные направления изучения этиологии и патогенеза эндометриоза (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2020; 26(5): 118-32. [Samoilova A.V., Gunin A.G., Sidorov A.E., Denisova T.G., Chernyshov V.V., Smirnova T.L. Actual research trends in etiology and pathogenesis of endometriosis (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2020; 26(5): 118-32. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro202026051118.Taylor H.S., Kotlyar A.M., Flores V.A. Endometriosis is a chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations. Lancet. 2021; 397(10276): 839-52. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00389-5.Андреев А.Е., Клейменова Т.С., Дробинцева А.О., Полякова В.О., Кветной И.М. Сигнальные молекулы, вовлеченные в образование новых нервных окончаний при эндометриозе (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019; 5(1): 94-107. [Andreev A.E., Kleimenova T.S., Drobintseva A.O., Polyakova V.O., Kvetnoy I.M. Signal molecules involved in the formation of new nerve endings in endometriosis (review). Research Results in Biomedicine. 2019; 5(1): 94-107. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-7.Головченко И.О. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023; 9(1): 5-21. [Golovchenko I.O. Genetic determinants of sex hormone levels in endometriosis patients. Research Results in Biomedicine. 2023; 9(1): 5-21. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18413/ 2658-6533-2023-9-1-0-1.Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 66-72. [Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Association of ESR2 rs4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. Obstetrics and Gynecology. 2019; (4): 66-72. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2019.4.66-72.Алтухова О.Б., Радзинский В.Е., Сиротина С.С., Чурносов М.И. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов рецепторов эстрогенов и прогестерона с развитием генитального эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2021; 9: 93-9. [Altukhova O.B., Radzinsky B.E., Sirotina S.S., Churnosov M.I. Analysis of the association between the polymorphic variants of estrogen and progesterone receptor genes and genital endometriosis. Obstetrics and Gynecology. 2021; (9): 93-9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.9.93-99.Алтухова О.Б., Радзинский В.Е., Полякова И.С., Сиротина С.С., Батлуцкая И.В., Орлова В.С., Ефремова О.А., Чурносов М.И. Роль генов хемокинов в развитии внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия. Акушерство и гинекология. 2022; 8: 76-84. [Altukhova O.B., Radzinsky V.E., Polyakova I.S., Sirotina S.S., Batlutskaya I.V., Orlova V.S., Efremova O.A., Churnosov M.I. The role of chemokine genes in the development of adenomyosis with concurrent endometrial hyperplastic processes. Obstetrics and Gynecology. 2022; (8): 76-84 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.76-84.Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Молекулярные механизмы и факторы риска развития эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2019; 3: 26-31. [Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Molecular mechanisms of and risk factors for endometriosis. Obstetrics and Gynecology. 2019; (3): 26-31. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.3.26-31.Méar L., Herr M., Fauconnier A., Pineau C., Vialard F. Polymorphisms and endometriosis: a systematic review and meta-analyses. Hum. Reprod. Update. 2020; 26(1): 73-102. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmz034.Kim H., Ku S.Y., Kim S.H., Choi Y.M., Kim J.G. Association between endometriosis and polymorphisms in insulin-like growth factor binding protein genes in Korean women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012; 162(1): 96-101. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2012.01.022.Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019; 5(1): 4-21. [Ponomarenko I.V. Using the method of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and its modifications for analysis of gene-gene and gene-environment interactions in genetic-epidemiological studies (review). Research Results in Biomedicine. 2019; 5(1): 4-21. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.Радзинский В.Е., Алтухова О.Б. Молекулярно-генетические детерминанты бесплодия при генитальном эндометриозе. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018; 4(3): 28-37. [Radzinsky V.E., Altuchova O.B. Molecular-genetic determinants of infertility in genital endometryosis. Research Results in Biomedicine. 2018; 4(3): 28-37. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-3.Hossein Razi M., Eftekhar M., Ghasemi N., Hasan Sheikhha M., Dehghani Firoozabadi A. Expression levels of circulatory mir-185-5p, vascular endothelial growth factor, and platelet-derived growth factor target genes in endometriosis. Int. J. Reprod. Biomed. 2020; 18(5): 347-58. https://dx.doi.org/ 10.18502/ijrm.v13i5.7155.Xu G.P., Chen W.X., Xie W.Y., Wu L.F. The association between IGF1 Gene 3'-UTR polymorphisms and cancer risk: A Meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018; 97(51): e13829. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000013829.Rahmioglu N., Mortlock S., Ghiasi M., Møller P.L., Stefansdottir L., Galarneau G. et al. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions. Nat. Genet. 2023; 55(3): 423-36. https://dx.doi.org/10.1038/s41588-023-01323-z.Yilmaz B.D., Bulun S.E. Endometriosis and nuclear receptors. Hum. Reprod. Update. 2019; 25(4): 473-85. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmz005.Smolarz B., Szyłło K., Romanowicz H. Endometriosis: epidemiology, classification, pathogenesis, treatment and genetics (review of literature). Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(19): 10554. https://dx.doi.org/10.3390/ijms221910554.Vlasova-St. Louis I., Bohjanen P.R. Post-transcriptional regulation of cytokine and growth factor signaling in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2017; 33: 83-93. https://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2016.11.004.Gross S.M., Rotwein P. Quantification of growth factor signaling and pathway cross talk by live-cell imaging. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2017; 312(3): C328-C340. https://dx.doi.org/10.1152/ajpcell.00312.2016.