Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media64190310.18565/aig.2024.196Original ArticlesОригинальные статьиResearch ArticleDiagnosis of Noonan syndrome in pregnant women with nonimmune hydrops fetalis: tactics, outcomes, counselingДиагностика синдрома Нунан у беременных с неиммунной водянкой плода: тактика, исходы, консультированиеhttps://orcid.org/0009-0004-3160-8737LyushninaDaria G.ЛюшнинаДарья Геннадьевна
Russian Federation

PhD Student

аспирант

d_lyushnina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4383-7428ShubinaEkaterina S.ШубинаЕкатерина Сергеевна
Russian Federation

PhD in Biology, Head of the Laboratory of Genomic Data Analysis

к.б.н., заведующая лабораторией анализа геномных данных Института репродуктивной генетики

e_shubina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9201-2281TetruashviliNana K.ТетруашвилиНана Картлосовна
Russian Federation

PhD, Head of the Obstetric Department of Pregnancy Pathology No. 2

д.м.н., руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности

n_tetruashvili@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6754-3833ZaretskayaNadezhda V.ЗарецкаяНадежда Васильевна
Russian Federation

PhD, Head of the Laboratory of Clinical Genetics of the Department of Clinical Genetics

к.м.н., заведующая лабораторией клинической генетики Института репродуктивной генетики

znadezda@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7508-0899BolshakovaAnna S.БольшаковаАнна Сергеевна
Russian Federation

MD, Geneticist at the Department of Clinical Genetics

врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики

a_bolshakova@oparina4.ruhttps://orcid.org/0009-0002-1444-9071PakViktoria S.ПакВиктория Сергеевна
Russian Federation

PhD Student

аспирант

v_pak@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3790-0427KuznetsovaMaria V.КузнецоваМария Владимировна
Russian Federation

PhD in Biology, Senior Researcher at the Laboratory of Molecular and Genetic Methods of the Institute of Reproductive Genetics

к.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетически методов Института репродуктивной генетики

mkarja@mail.ruMikhailovskayaGalina V.МихайловскаяГалина Валентиновна
Russian Federation

Biologist at the Laboratory of Molecular and Genetic Methods of the Institute of Reproductive Genetics

биолог лаборатории молекулярно-генетически методов Института репродуктивной генетики

g_mikhailovskaia@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8898-9612BokeriyaEkaterina L.БокерияЕкатерина Леонидовна
Russian Federation

PhD, Researcher at the Department of Pathology for Newborn and Prematurely-Born Children No. 2

д.м.н., н.с. 2-го отделения патологии новорожденных и недоношенных детей

e_bokeriya@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1569-8486TrofimovDmitry Yu.ТрофимовДмитрий Юрьевич
Russian Federation

PhD in Biology, Head of the Department of Clinical Genetics

д.б.н., профессор РАН, чл.-корр. РАН, директор Института репродуктивной генетики

d_trofimov@oparina4.ruAcademician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации161020241034401411202414112024Copyright ©; 2024, Bionika MediaCopyright ©; 2024, ООО «Бионика Медиа»2024Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/641903

Relevance: Conducting extended genetic testing based on whole exome sequencing allows for the diagnosis of Noonan syndrome in pregnant women with nonimmune hydrops fetalis (NIHF). The data obtained may help to revise the management strategy for the current pregnancy and assist in determining the risk of recurrence of Noonan syndrome in this parental couple.

Materials and methods: Pregnant women with NIHF underwent invasive prenatal diagnostics, followed by genetic testing using molecular karyotyping on DNA microarrays and whole exome sequencing.

Results: The study presents the clinical observations of three cases of NIHF associated with Noonan syndrome in the fetus. Married couples were examined and the inheritance pattern of variants associated with Noonan syndrome was determined. Genetic counseling was provided to the families, and a method for planning subsequent pregnancies was established.

Conclusion: Whole exome sequencing enables the diagnosis of Noonan syndrome in patients with NIHF, provides an estimation of fetal prognosis, and expands the scope of genetic counseling for the couple.

Актуальность: Проведение расширенного генетического тестирования на основании полноэкзомного секвенирования позволяет диагностировать синдром Нунан у беременных с неиммунной водянкой плода (НИВП). Полученные данные могут способствовать изменению тактики ведения текущей беременности у пациентки и определить риски рецидива синдрома Нунан у данной родительской пары.

Материалы и методы: Беременным с НИВП была проведена инвазивная пренатальная диагностика с последующим генетическим тестированием методами молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах и полноэкзомного секвенирования.

Результаты: Представлены клинические наблюдения 3 случаев НИВП, связанных с синдромом Нунан у плода. Обследованы семейные пары и определен характер наследования вариантов, ассоциированных с синдромом Нунан. Проведено генетическое консультирование семьям, определен способ планирования следующей беременности.

Заключение: Проведение полноэкзомного секвенирования позволяет диагностировать синдром Нунан при НИВП, определить прогноз для плода и расширить возможности генетического консультирования семейной пары.

pregnancynonimmune hydrops fetalisNoonan syndromeRASopathyRIT1PTPN11LZTR1whole-exome sequencingascitesgeneralized edemacystic hygromapolyhydramniosбеременностьнеиммунная водянка плодасиндром НунанRAS-патияRIT1PTPN11LZTR1полноэкзомное секвенированиеасцитгенерализованный отеккистозная гигромамноговодиеState assignment on the topic: "Development of a test system for prenatal diagnostics of fetal cardiopathology"Государственное задание по теме: «Разработка тест-системы для пренатальной диагностики кардиопатологии плода»Roberts A.E., Allanson J.E., Tartaglia M., Gelb B.D. Noonan syndrome. Lancet. 2013; 381(9863): 333-42. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61023-X.Zenker M., Edouard T., Blair J.C., Cappa M. Noonan syndrome: improving recognition and diagnosis. Arch. Dis. Child. 2022; 107(12): 1073-8. https://dx.doi.org/10.1136/archdischild-2021-322858.Sparks T.N., Lianoglou B.R., Adami R.R., Pluym I.D., Holliman K., Duffy J. et al.; University of California Fetal-Maternal Consortium; University of California, San Francisco Center for Maternal-Fetal Precision Medicine. Exome sequencing for prenatal diagnosis in nonimmune hydrops fetalis. N. Engl. J. Med. 2020; 383(18): 1746-56. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2023643.Carcavilla A., Suárez-Ortega L., Rodríguez Sánchez A., Gonzalez-Casado I., Ramón-Krauel M., Labarta J.I. et al. Síndrome de Noonan: actualización genética, clínica y de opciones terapéuticas [Noonan syndrome: genetic and clinical update and treatment options]. An. Pediatr. (Engl. Ed.). 2020; 93(1): 61.e1-61.e14. (in Spanish). https://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2020.04.008.Tajan M., Paccoud R., Branka S., Edouard T., Yart A. The RASopathy family: consequences of germline activation of the RAS/MAPK pathway. Endocr. Rev. 2018; 39(5): 676-700. https://dx.doi.org/10.1210/er.2017-00232.Grant A.R., Cushman B.J., Cavé H., Dillon M.W., Gelb B.D., Gripp K.W. et al. Assessing the gene-disease association of 19 genes with the RASopathies using the ClinGen gene curation framework. Hum. Mutat. 2018; 39(11): 1485-93. https://dx.doi.org/10.1002/humu.23624.Capri Y., Flex E., Krumbach O.H.F., Carpentieri G., Cecchetti S., Lißewski C. et al. Activating mutations of RRAS2 are a rare cause of Noonan syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2019; 104(6): 1223-32. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajhg.2019.04.013.Myers A., Bernstein J.A., Brennan M.L., Curry C., Esplin E.D., Fisher J. et al. Perinatal features of the RASopathies: Noonan syndrome, cardiofaciocutaneous syndrome and Costello syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2014; 164A(11): 2814-21. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.36737.Stuurman K.E., Joosten M., van der Burgt I., Elting M., Yntema H.G., Meijers-Heijboer H. et al. Prenatal ultrasound findings of rasopathies in a cohort of 424 fetuses: update on genetic testing in the NGS era. J. Med. Genet. 2019; 56(10): 654-61. https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105746.Al-Kouatly H.B., Shivashankar K., Mossayebi M.H., Makhamreh M., Critchlow E., Gao Z. et al. Diagnostic yield from prenatal exome sequencing for non-immune hydrops fetalis: a systematic review and meta-analysis. Clin. Genet. 2023; 103(5): 503-12. https://dx.doi.org/10.1111/cge.14309.Гандаева Л.А., Каверина В.Г., Басаргина Е.Н., Пушков А.А., Савостьянов К.В. Редкий случай синдрома Нунан, обусловленный биаллельными вариантами в гене LZTR1. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2023; 4(3): 120-9. [Gandaeva L.A., Kaverina V.G., Basargina E.N., Pushkov A.A., Savost’yanov K.V. A rare case of Noonan syndrome associated with biallelic variants in the LZTR1. Neurological Journal named after L.O. Badalyan. 2023; 4(3): 120-9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.46563/ 2686-8997-2023-4-3-120-129.Menashe M., Arbel R., Raveh D., Achiron R., Yagel S. Poor prenatal detection rate of cardiac anomalies in Noonan syndrome. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002; 19(1): 51-5. https://dx.doi.org/10.1046/j.0960-7692.2001.00485.x.Emms A., Castleman J., Allen S., Williams D., Kinning E., Kilby M. Next generation sequencing after invasive prenatal testing in fetuses with congenital malformations: prenatal or neonatal investigation. Genes (Basel). 2022; 13(9): 1517. https://dx.doi.org/10.3390/genes13091517.Tano S., Kotani T., Yoshihara M., Nakamura N., Matsuo S., Ushida T. et al. A case of non-immune hydrops fetalis with maternal mirror syndrome diagnosed by trio-based exome sequencing: an autopsy case report and literature review. Mol. Genet. Metab. Rep. 2022; 33: 100925. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ymgmr.2022.100925.Bhambhani V., Muenke M. Noonan syndrome. Am. Fam. Physician. 2014; 89(1): 37-43.Quinn A.M., Valcarcel B.N., Makhamreh M.M., Al-Kouatly H.B., Berger S.I. A systematic review of monogenic etiologies of nonimmune hydrops fetalis. Genet. Med. 2021; 23(1): 3-12. https://dx.doi.org/10.1038/s41436-020-00967-0.Глотов О.С., Чернов А.Н., Глотов А.С., Баранов В.С. Перспективы применения экзомного секвенирования для решения проблем в репродукции человека (часть II). Акушерство и гинекология. 2022; 12: 40-5. [Glotov O.S., Chernov A.N., Glotov A.S., Baranov V.S. Prospects for using exome sequencing to solve problems in human reproduction (Part II). Obstetrics and Gynecology. 2022; (12): 40-5 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.220.Глотов О.С., Чернов А.Н., Глотов А.С., Баранов В.С. Перспективы применения экзомного секвенирования для решения проблем в репродукции человека (часть I). Акушерство и гинекология. 2022; 12: 34-9. [Glotov O.S., Chernov A.N., Glotov A.S., Baranov V.S. Prospects for using exome sequencing to solve problems in human reproduction (Part I). Obstetrics and Gynecology. 2022; (12): 34-9. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2022.221.