Obstetrics and GynecologyObstetrics and GynecologyАкушерство и гинекология0300-90922412-5679Bionika Media65342610.18565/aig.2024.189Original ArticlesОригинальные статьиResearch ArticleExpanded genetic testing of a pregnant woman with a congenital heart defect in her fetusРасширенное генетическое обследование беременной с пороком развития сердца у плодаhttps://orcid.org/0009-0002-1444-9071PakViktoriia S.ПакВиктория Сергеевна
Russian Federation

PhD student

Аспирант

v_pak@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9201-2281TetruashviliNana K.ТетруашвилиНана Картлосовна
Russian Federation

PhD, Head of the Obstetric Department of Pregnancy Pathology No. 2

доктор медицинских наук, руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности

n_tetruashvili@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8898-9612BokerijaEkaterina L.БокерияЕкатерина Леонидовна
Russian Federation

PhD, Researcher at the Department of Pathology for Newborn and Prematurely-Born Children No. 2

доктор медицинских наук, н.с. 2-го отделения патологии новорожденных и недоношенных детей

e_bokeriya@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4383-7428ShubinaJekaterinaШубинаЕкатерина
Russian Federation

PhD in Biology, Head of the Laboratory of Genomic Data Analysis

кандидат биологических наук, заведующая лабораторией биоинформатического анализа геномных данных Института репродуктивной генетики

e_shubina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6754-3833ZaretskayaNadezhda V.ЗарецкаяНадежда Васильевна
Russian Federation

PhD, Head of the Laboratory of Clinical Genetics of the Institute of Reproductive Genetics

кандидат медицинских наук, заведующая, врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики

n_zaretskaya@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7508-0899BolshakovaAnna S.БольшаковаАнна Сергеевна
Russian Federation

MD, Geneticist, Department of Clinical Genetics of the Institute of Reproductive Genetics

врач-генетик отделения клинической генетики Института репродуктивной генетики

a_bolshakova@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5916-0672MaslennikovDmitry N.МасленниковДмитрий Николаевич
Russian Federation

MD, Geneticist at the Laboratory of Genomic Data Analysis of the Institute of Reproductive Genetics

врач-генетик лаборатории анализа геномных данных Института репродуктивной генетики

d_maslennikov@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0215-3636KochetkovaTaisiya O.КочетковаТаисия Олеговна
Russian Federation

Biologist at the Laboratory of Molecular and Genetic Methods of the Institute of Reproductive Genetics

биолог лаборатории молекулярно-генетических методов Института репродуктивной генетики

t_kochetkova@oparina4.ruhttps://orcid.org/0009-0004-3160-8737LyushninaDaria G.ЛюшнинаДарья Геннадьевна
Russian Federation

PhD student

аспирант

d_lyushnina@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1569-8486TrofimovDmitry Yu.ТрофимовДмитрий Юрьевич
Russian Federation

Dr. Bio. Sci, Professor of the RAS, Corresponding Member of the RAS, Director of the Institute of Reproductive Genetics

доктор биологических наук, профессор РАН, чл.-корр. РАН, директор Института репродуктивной генетики

d_trofimov@oparina4.ruAcademician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации151120241183890302202503022025Copyright ©; 2024, Bionika MediaCopyright ©; 2024, ООО «Бионика Медиа»2024Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/0300-9092/article/view/653426

Relevance: The prevalence of fetal heart defects varies by latitude, ranging from 4 to 50 cases per 1,000 live births. Annually, approximately 283.1 thousand children are born in the Russian Federation with congenital developmental anomalies, and approximately 30% of this population is affected by congenital heart defects (Rosstat data for 2023). In the context of antenatal fetal mortality in the Russian Federation, congenital developmental anomalies rank second, with fetal heart defects being the most common, accounting for 1.2% of stillbirths, and 16.7% of all fetal developmental anomalies.

At the V.I. Kulakov NMRC for OG&P, Ministry of Health of Russia, an algorithm for the antenatal examination of pregnant women with fetal heart defects has been developed. This algorithm includes invasive prenatal diagnostics, expanded genetic testing, and genetic counseling for couples.

Objective: To describe the results of examinations of pregnant women with fetal heart defects according to an algorithm developed and implemented by V.I. Kulakov NMRC for OG&P, Ministry of Health of Russia.

Materials and methods: A pregnant woman with a fetal heart defect (coarctation of the aorta and atrial septal defect) underwent invasive antenatal diagnostics and expanded genetic testing. In the first stage, molecular karyotyping was performed using chromosomal microarray analysis of amniotic fluid, followed by sequencing of fetal and parental exomes.

Results: Extensive genetic analysis identified a potentially pathogenic variant within the NR2F2 gene in a fetus with a heart defect. This gene variant is associated with a spectrum of cardiac developmental defects, placental pathology, fetal growth restriction, and sexual developmental disorders. Subsequent Sanger family analysis confirmed that the identified NR2F2 gene variant in the fetus was de novo and not inherited from the parents, indicating a low risk of recurrence in future offspring.

Conclusion: Advanced ultrasound and genetic diagnostic modalities enable the accurate determination of the type of defect, genetic etiology (chromosomal or monogenic), and inheritance pattern during the antenatal period. Additionally, expanded prenatal counseling provides families with comprehensive information about the potential risks, complications, prognosis for disability, and survival of children with heart defects.

Актуальность: Распространенность пороков развития сердца у плода в разных географических широтах варьируется от 4 до 50 случаев на 1000 живорождений. Ежегодно в Российской Федерации (РФ) рождается порядка 283,1 тыс. детей с врожденными пороками развития (данные Росстата за 2023 г.); из них около 30% – это дети с врожденными пороками сердца. В структуре антенатальной гибели плодов в РФ врожденные аномалии развития занимают 2-е место, самыми частыми из них являются пороки развития сердца у плода – 1,2% случаев из всего числа мертворождений и 16,7% случаев из числа всех аномалий развития плодов.

В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ разработан алгоритм антенатального обследования беременных с пороками развития сердца у плода, включающий инвазивную пренатальную диагностику, расширенное генетическое обследование и генетическое консультирование семейной пары.

Цель: Описать результаты обследования беременных с пороком развития сердца у плода согласно алгоритму, разработанному и внедренному в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ.

Материалы и методы: Беременной с пороком развития сердца у плода (коарктация аорты, дефект межпредсердной перегородки) на антенатальном этапе были выполнены инвазивная пренатальная диагностика и расширенное генетическое обследование. На первом этапе проведено молекулярное кариотипирование методом хромосомного микроматричного анализа по амниотической жидкости, на втором этапе – секвенирование экзома плода и родителей.

Результаты: При расширенном генетическом обследовании обнаружен вероятно-патогенный вариант гена NR2F2 у плода с пороком развития сердца. Данный вариант в гене ассоциирован с различными видами пороков развития сердца, патологией плаценты, задержкой роста плода, нарушением формирования пола. Учитывая выявленный вероятно-патогенный вариант в гене NR2F2 в сочетании с пороком развития сердца у плода, произведено исследование семейной пары по Сэнгеру. Установлено, что выявленный вариант в гене NR2F2 у плода не наследуется от родителей, возник de novo. Риски повторений для последующих детей низкие.

Заключение: Современные методы ультразвукового и генетического исследований позволяют уже на антенатальном этапе в полной мере определить тип порока, его генетическую (хромосомную или моногенную) причину возникновения и тип наследования. Также в рамках расширенного консультирования на антенатальном этапе семья в полном объеме может получить информацию о возможных рисках, осложнениях, прогнозах инвалидизации и выживаемости детей с пороками сердца.

congenital heart defectNR2F2 genechromosomal microarray analysisexome sequencing of congenital heart defect of the fetusврожденный порок сердцаген NR2F2хромосомный микроматричный анализсеквенирование экзома при врожденном пороке сердца у плодаПравительство РФ, государственное заданиеZhang L., Yang Z., Yin Y., Huang W., Yi T., Ping J. et al. Using big data to analyze the vaccination status of children with congenital heart disease in Yinzhou District, China. Hum. Vaccin. Immunother. 2024; 20(1): 2319967. https://dx.doi.org/10.1080/21645515.2024.2319967.Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Байманкулов С.С. Врожденные пороки сердца. Медицинская сестра. 2017; 7: 14-7. [Skvortsov V.V., Tumarenko A.V., Baimankulov S.S. Congenital heart diseases. Meditsinskaya sestra. 2017; (7): 14-7. (in Russian)].Linhuan H., Danlei C., Zhiming H., Shu K., Jiayi C., Jiayi P. et al. The use of high-resolution SNP arrays to detect congenital cardiac defects. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2024; 37(1): 2301831. https://dx.doi.org/10.1080/ 14767058.2024.2301831.Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России. Статистический сборник. М.; 2023. 179c. [Federal State Statistics Service (Rosstat). Healthcare in Russia. Statistical compilation. Moscow; 2023. 179p. (in Russian)].Богачевская С.А., Капитоненко Н.А., Богачевский А.Н. Эпидемиологическая характеристика врожденных пороков сердца в России и Дальневосточном федеральном округе за последние 10 лет. Дальневосточный медицинский журнал. 2016; 1: 96-101. [Bogatchevskaia S.A., Kapitonenko N.A., Bogatchevskiy A.N. The epidemiological features of congenital heart diseases in the Russian Federation and the Far Eastern Federal district for the last 10 years. Far Eastern Medical Journal. 2016; (1): 96-101. (in Russian)].Щеголев А.И., Туманова У.Н., Шувалова М.П., Фролова О.Г. Сравнительный анализ мертворождаемости в Российской Федерации в 2010 и 2012 г. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 60(3): 58-62. [Shchegolev A.I., Tumanova U.N., Shuvalova M.P., Frolova O.G. Comparative analysis of stillbirth rates in the Russian Federation in 2010 and 2012. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2015; 60(3): 58-62. (in Russian)].van Velzen C.L., Türkeri F., Pajkrt E., Clur S.A., Rijlaarsdam M.E.B., Bax C.J. et al. Pregnancy complications in singleton pregnancies with isolated fetal heart defects. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2016; 95(11): 1273-80. https:// dx.doi.org/10.1111/aogs.12955.Divanovic A., Bowers K., Michelfelder E., Jaekle R., Newman T., Marcotte M. et al. Intrauterine fetal demise after prenatal diagnosis of congenital heart disease: assessment of risk. Prenat. Diagn. 2016; 36(2): 142-7. https:// dx.doi.org/10.1002/pd.4755.Пак В.С., Тетруашвили Н.К., Бокерия Е.Л., Шубина Е., Зарецкая Н.В., Большакова А.С., Люшнина Д.Г., Кузнецова М.В., Михайловская Г.В., Саделов И.О., Трофимов Д.Ю. Роль хромосомных аномалий при врожденных пороках сердца плода. Акушерство и гинекология. 2023; 10: 86-93. [Pak V.S., Tetruashvili N.K., Bokeriya E.L., Shubina Je., Zaretskaya N.V., Bolshakova A.S., Lyushnina D.G., Kuznetsova M.V., Mikhailovskaya G.V., Sadelov I.O., Trofimov D.Yu. The role of chromosomal abnormalities in fetal congenital heart defects. Obstetrics and Gynecology. 2023; (10): 86-93. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.220.Al Turki S., Manickaraj A.K., Mercer C.L., Gerety S.S., Hitz M.-P., Lindsay S. et al. Rare variants in NR2F2 cause congenital heart defects in humans. Am. J. Hum. Genet. 2014; 94(4): 574-85. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajhg.2014.03.007.van der Bom T., Zomer A.C., Zwinderman A.H., Meijboom F.J., Bouma B.J., Mulder B.J.M. The changing epidemiology of congenital heart disease. Nat. Rev. Cardiol. 2011; 8(1): 50-60. https://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2010.166.Sun R., Liu M., Lu L., Zheng Y., Zhang P. Congenital heart disease: causes, diagnosis, symptoms, and treatments. Cell. Biochem. Biophys. 2015; 72(3): 857-60. https://dx.doi.org/10.1007/s12013-015-0551-6.Geddes G.C., Przybylowski L.F., Ware S.M. Variants of significance: medical genetics and surgical outcomes in congenital heart disease. Curr. Opin. Pediatr. 2020; 32(6): 730-8. https://dx.doi.org/10.1097/MOP.0000000000000949.De Backer J., Bondue A., Budts W., Evangelista A., Gallego P., Jondeau G. et al. Genetic counselling and testing in adults with congenital heart disease: A consensus document of the ESC Working Group of Grown-Up Congenital Heart Disease, the ESC Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Disease and the European Society of Human Genetics. Eur. J. Prev. Cardiol. 2020; 27(13): 1423-35. https://dx.doi.opg/10.1177/2047487319854552.Shikany A.R., Landis B.J., Parrott A., Miller E.M., Coyan A., Walters L. et al. A comprehensive clinical genetics approach to critical congenital heart disease in infancy. J. Pediatr. 2020; 227: 231-8.e14. https://dx.doi.org/10.1016/ j.jpeds.2020.07.065.Planchais J., Boutant M., Fauveau V., Qing L.D., Sabra-Makke L., Bossard P. et al. The role of chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II in the regulation of hepatic fatty acid oxidation and gluconeogenesis in newborn mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015; 308(10): E868-78. https://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00433.2014.Dougherty E.J., Chen L.-Y., Awad K.S., Ferreyra G.A., Demirkale C.Y., Keshavarz A. et al. Inflammation and DKK1-induced AKT activation contribute to endothelial dysfunction following NR2F2 loss. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2023; 324(6): L783-98. https://dx.doi.org/10.1152/ajplung.00171.2022.Xiaodi L., Ming Y., Hongfei X., Yanjie Z., Ruoyi G., Ma X. et al. DNA methylation at CpG island shore and RXRα regulate NR2F2 in heart tissues of tetralogy of Fallot patients. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020; 529(4): 1209-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.06.110.Ganapathi M., Matsuoka L.S., March M., Li D., Brokamp E., Benito-Sanz S. et al. Heterozygous rare variants in NR2F2 cause a recognizable multiple congenital anomaly syndrome with developmental delays. Eur. J. Hum. Genet. 2023; 31(10): 1117-24. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-023-01434-5.Bashamboo A., Eozenou C., Jorgensen A., Bignon-Topalovic J., Siffroi J.P., Hyon C. et al. Loss of function of the nuclear receptor NR2F2, encoding COUP-TF2, causes testis development and cardiac defects in 46, XX children. Am. J. Hum. Genet. 2018; 102(3): 487-93. https://dx.doi.org/10.1016/ j.ajhg.2018.01.021.Mahadevan A., Tipler A., Jones H. Shared developmental pathways of the placenta and fetal heart. Placenta. 2023; 141: 35-42. https://dx.doi.org/10.1016/ j.placenta.2022.12.006.Leon R.L., Sharma K., Mir I.N., Herrera C.L., Brown S.L., Spong C.Y. et al. Placental vascular malperfusion lesions in fetal congenital heart disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(4): 620.e1-620.e8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.05.038.O’Hare C.B., Mangin-Heimos K.S., Gu H., Edmunds M., Bebbington M., Lee C.K. et al. Placental delayed villous maturation is associated with fetal congenital heart disease. Am. J. Obstet. Gynecol. 2023; 228(2): 231.e1-231.e11. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.08.013.Petit F.G., Jamin S.P., Kurihara I., Behringer R.R., DeMayo F.J., Tsai M.J. et al. Deletion of the orphan nuclear receptor COUP-TFII in uterus leads to placental deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007; 104(15): 6293-8. https:// dx.doi.org/10.1073/pnas.0702039104.