Хромосомный мозаицизм эмбрионов человека: вариант нормального развития или патология?

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Цель: Анализ современных данных о хромосомном мозаицизме эмбрионов человека, механизмах его формирования и клинической значимости в контексте вспомогательных репродуктивных технологий.

Материалы и методы: Проведен систематический обзор литературы, включающий анализ результатов преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А), данных секвенирования отдельных клеток эмбрионов и исходов криопротоколов с переносом мозаичных эмбрионов.

Результаты: Современные методы диагностики выявляют хромосомный мозаицизм в широких пределах в зависимости от применяемых технологий и критериев интерпретации. Секвенирование отдельных клеток демонстрирует высокую распространенность мозаицизма в эмбрионах человека со средней долей анеуплоидных клеток 25%. Механизмы самокоррекции включают селективный апоптоз анеуплоидных клеток, контролируемый костным морфогенетическим белком (BMP4), преимущественное деление эуплоидных клеток и замедление пролиферации анеуплоидных бластомеров. Метаанализ 1106 криоциклов показал отсутствие существенных различий в репродуктивных исходах при уровне мозаицизма менее 50%. Сегментарные хромосомные нарушения ассоциированы с более благоприятными исходами, по сравнению с числовыми аномалиями. Пренатальная диагностика подтверждает нормальный фетальный кариотип в 86% случаев после переноса мозаичных эмбрионов.

Заключение: Результаты исследований указывают на недостаточную диагностическую значимость однократной биопсии трофэктодермы для оценки хромосомного статуса всего эмбриона. Высокая частота мозаицизма и способность эмбриона к самокоррекции позволяют рассматривать определенный уровень хромосомного мозаицизма, как вариант нормального эмбрионального развития, что обосновывает пересмотр критериев отбора эмбрионов для переноса в сторону большей толерантности к низкоуровневому мозаицизму.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Гузель Венеровнa Савостина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: g_savostina@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0006-8294-011X

акушер-гинеколог научно-клинического отделения ВРТ им. Ф. Паулсена, м.н.с. лаборатории прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Анжелика Владимировна Тимофеева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: a_timofeeva@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-2324-9653

к.б.н., заведующая лабораторией прикладной транскриптомики отдела системной биологии в репродукции Института трансляционной медицины

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Алексей Николаевич Екимов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: a_ekimov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-5029-0462

к.м.н., руководитель лаборатории преимплантационного генетического тестирования и генетической диагностики

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Светлана Григорьевна Перминова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: s_perminova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-4438-1354

д.м.н., профессор, в.н.с. научно-клинического отделения вспомогательных репродуктивных технологий им. Ф. Паулсена

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Татьяна Алексеевна Назаренко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: t_nazarenko@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-5823-1667

д.м.н., профессор, руководитель института репродукции, заведующая отделением вспомогательных репродуктивных технологий

Россия, 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Список литературы

  1. Boklage C.E. Survival probability of human conceptions from fertilization to term. Int. J. Fertil. 1990; 35(2): 75, 79-94.
  2. Cram D.S., Leigh D., Handyside A., Rechitsky L., Xu K., Harton G. et al. PGDIS position statement on the transfer of mosaic embryos 2019. Reprod. Biomed. Online. 2019; 39(S.1): e1-e4. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.06.012
  3. Vera-Rodríguez M., Michel C.-E., Mercader A., Bladon A.J., Rodrigo L., Kokocinski F. et al. Distribution patterns of segmental aneuploidies in human blastocysts identified by next-generation sequencing. Fertil. Steril. 2016; 105(4): 1047-55. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.12.022
  4. Rodrigo L., Clemente-Ciscar M., Campos-Galindo I., Peinado V., Simón C., Rubio C. Characteristics of the IVF cycle that contribute to the incidence of mosaicism. Genes (Basel). 2020; 11(10): 1151. https://dx.doi.org/10.3390/genes11101151
  5. Schmitz J., Watrin E., Lénárt P., Mechtler K., Peters J.M. Sororin is required for stable binding of cohesin to chromatin and for sister chromatid cohesion in interphase. Curr. Biol. 2007; 17(7): 630-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2007.02.029
  6. Kitajima T.S., Kawashima S.A., Watanabe Y. The conserved kinetochore protein shugoshin protects centromeric cohesion during meiosis. Nature. 2004; 427(6974): 510-7. https://dx.doi.org/10.1038/nature02312
  7. Webster A., Schuh M. Mechanisms of aneuploidy in human eggs. Trends Cell Biol. 2017; 27(1): 55-68. https://dx.doi.org/10.1016/j.tcb.2016.09.002
  8. Смирнова А.А., Зыряева Н.А., Аншина М.Б. Возрастные изменения и риск хромосомных аномалий в ооцитах человека (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019; 25(2): 16-26. [Smirnova A.A., Zyriaeva N.A., Anshina M.B. Age-related changes and risk of chromosomal incompetence in human oocytes (literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2019; 25(2): 16-26 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.17116/repro20192502116
  9. Harris K., Fitzgerald O., Paul R.C., Macaldowie A., Lee E., Chambers G.M. Assisted reproductive technology in Australia and New Zealand 2014. Sydney: National Perinatal Epidemiology and Statistics Unit, the University of New South Wales; 2016. 85 p. Available at: https://www.unsw.edu.au/content/dam/pdfs/medicine-health/npesu/research-reports/2023-12-npesu/2024-01-Assisted-reproductive-technology-in-Australia-and-New-Zealand-2014.pdf
  10. Moghadam A.R.E., Moghadam M.T., Hemadi M., Saki G. Oocyte quality and aging. JBRA Assist. Reprod. 2022; 26(1): 105-22. https://dx.doi.org/10.5935/1518-0557.20210026
  11. Bolton H., Graham S.J.L., Van der Aa N., Kumar P., Theunis K., Fernandez Gallardo E. et al. Mouse model of chromosome mosaicism reveals lineage-specific depletion of aneuploid cells and normal developmental potential. Nat. Commun. 2016; 7: 11165. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms11165
  12. Yang M., Rito T., Metzger J., Naftaly J., Soman R., Hu J. et al. Depletion of aneuploid cells in human embryos and gastruloids. Nat. Cell Biol. 2021; 23(4): 314-21. https://dx.doi.org/10.1038/s41556-021-00660-7
  13. Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L., Crain J.L., Wilson J.M., Griffin D.K. The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(4): 571-81. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmu016
  14. Harton G.L., Cinnioglu C., Fiorentino F. Current experience concerning mosaic embryos diagnosed during preimplantation genetic screening. Fertil. Steril. 2017; 107(5): 1113-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.03.016
  15. Kahraman S., Cetinkaya M., Yuksel B., Yesil M., Cetinkaya C.P. Birth of a baby with mosaicism resulting from a known mosaic embryo transfer: a case report. Hum. Reprod. 2020; 35(3): 727-33. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez309
  16. Maxwell S.M., Colls P., Hodes-Wertz B., McCulloh D.H., McCaffrey C., Wells D. et al. Why do euploid embryos miscarry? A case-control study comparing the rate of aneuploidy within presumed euploid embryos that resulted in miscarriage or live birth using next-generation sequencing. Fertil. Steril. 2016; 106(6): 1414-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.08.017
  17. Capalbo A., Poli M., Rienzi L., Girardi L., Patassini C., Fabiani M. et al. Mosaic human preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial. Am. J. Hum. Genet. 2021; 108(12): 2238-47. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.002
  18. Popovic M., Dheedene A., Christodoulou C., Taelman J., Dhaenens L., Van Nieuwerburgh F. et al. Chromosomal mosaicism in human blastocysts: the ultimate challenge of preimplantation genetic testing? Hum. Reprod. 2018; 33(7): 1342-54. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey106
  19. Viotti M., Victor A.R., Barnes F.L., Zouves C.G., Besser A.G., Grifo J.A. et al. Using outcome data from one thousand mosaic embryo transfers to formulate an embryo ranking system for clinical use. Fertil. Steril. 2021; 115(5): 1212-24. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.11.041
  20. Макарова Н.П., Екимов А.Н., Кулакова Е.В., Драпкина Ю.С., Сысоева А.П., Краснова Н.А., Калинина Е.А. Особенности мозаицизма у эмбрионов человека в программах лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2021; 7: 144-51. [Makarova N.P., Ekimov A.N., Kulakova E.V., Drapkina Yu.S., Sysoeva A.P., Krasnova N.A., Kalinina E.A. Characteristics of embryonic mosaicism in infertility treatment with assisted reproductive technologies. Obstetrics and Gynecology. 2021; (7): 144-51 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.7.144-151
  21. Zhang L., Wei D., Zhu Y., Gao Y., Yan J., Chen Z.J. Rates of live birth after mosaic embryo transfer compared with euploid embryo transfer. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(2): 165-72. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-018-1322-2
  22. Girardi L., Figliuzzi M., Poli M., Serdarogullari M., Patassini C., Caroselli S. et al. The use of copy number loads to designate mosaicism in blastocyst stage PGT-A cycles: fewer is better. Hum. Reprod. 2023; 38(5): 981-91. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dead049
  23. Zhai F., Kong S., Song S., Guo Q., Ding L., Zhang J. et al. Human embryos harbor complex mosaicism with broad presence of aneuploid cells during early development. Cell Discov. 2024; 10(1): 98. https://dx.doi.org/10.1038/s41421-024-00719-3
  24. Starostik M.R., Sosina O.A., McCoy R.C. Single-cell analysis of human embryos reveals diverse patterns of aneuploidy and mosaicism. Genome Res. 2020; 30(6): 814-25. https://dx.doi.org/10.1101/gr.262774.120
  25. Zhou F., Wang R., Yuan P., Ren Y., Mao Y., Li R. et al. Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation. Nature. 2019; 572(7771): 660-4. https://dx.doi.org/10.1038/s41586-019-1500-0
  26. Sheltzer J.M., Torres E.M., Dunham M.J., Amon A. Transcriptional consequences of aneuploidy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109(31): 12644-9. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1209227109
  27. Greco E., Minasi M.G., Fiorentino F. Healthy babies after intrauterine transfer of mosaic aneuploid blastocysts. N. Engl. J. Med. 2015; 373(21): 2089-90. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1500421
  28. Capalbo A., Poli M., Rienzi L., Girardi L., Patassini C., Fabiani M. Mosiac preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial. Am. J. Hum. Genet. 2021; 108(12): 2238-47. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.002
  29. Rosenbluth E.M., Shelton D.N., Wells L.M., Sparks A.E.T., Van Voorhis B.J. Human embryos secrete microRNAs into culture media--a potential biomarker for implantation. Fertil. Steril. 2014; 101(5): 1493-500. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.01.058
  30. Timofeeva A.V., Fedorov I.S., Shamina M.A., Chagovets V.V., Makarova N.P., Kalinina E.A. et al. Clinical relevance of secreted small noncoding RNAs in an embryo implantation potential prediction at morula and blastocyst development stages. Life (Basel). 2021; 11(12): 1328. https://dx.doi.org/10.3390/life11121328
  31. Coll L., Parriego M., Palacios G., Garcia S., Boada M., Coroleu B. et al. Do reproductive history and information given through genetic counselling influence patients' decisions on mosaic embryo transfer? Prenat. Diagn. 2022; 42(13): 1674-82. https://dx.doi.org/10.1002/pd.6267
  32. Grati F.R., Gallazzi G., Branca L., Maggi F., Simoni G., Yaron Y. An evidence-based scoring system for prioritizing mosaic aneuploid embryos following preimplantation genetic screening. Reprod. Biomed. Online. 2018; 36(4): 442-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.01.005
  33. Zhang Y.X., Chen J.J., Nabu S., Yeung Q.S.Y., Li Y., Tan J.H. et al. The pregnancy outcome of mosaic embryo transfer: a prospective multicenter study and meta-analysis. Genes (Basel). 2020; 11(9): 973. https://dx.doi.org/10.3390/genes11090973
  34. Mourad A., Antaki R., Bissonnette F., Baini O.A., Saadeh B., Jamal W. Evidence-based clinical prioritization of embryos with mosaic results: a systematic review and meta-analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2021; 38(11): 2849-60. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-021-02279-6
  35. Ma Y., Liu L.-W., Liu Y., Shi G., Ai X., Hou W. et al. Which type of chromosomal mosaicism is compatible for embryo transfer: a systematical review and meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2022; 306(6): 1901-11. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-022-06511-6
  36. Hong Y.M., Kim S.H., Park H.J., Ryu H.M., Cha D.H., Kim M.Y. et al. Prenatal ultrasound findings and chromosomal outcomes of pregnancies with mosaic embryo transfer. Diagnostics (Basel). 2024; 14(24): 2795. https://dx.doi.org/10.3390/diagnostics14242795
  37. Wang Y., Wang Z., Wu X., Ling X., Zhang J., Liu M. Clinical outcomes of subtypes of mosaic single aneuploid embryos after preimplantation genetic testing for aneuploidy. J. Assist. Reprod. Genet. 2023; 40(3): 639-52. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-023-02728-9
  38. Hallisey S.M., Koniares K., Taggar A., Godiwala P.N., Grow D.R. Assessing patient compliance with recommended prenatal testing and identifying pregnancy and neonatal outcomes after mosaic embryo transfer. Fertil. Steril. 2022; 118(4): e355. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.09.166
  39. Abhari S., Kawwass J.F. Pregnancy and neonatal outcomes after transfer of mosaic embryos: a review. J. Clin. Med. 2021; 10(7): 1369. https://dx.doi.org/10.3390/jcm10071369
  40. Franasiak J.M. Mosaic embryo transfer: a cautionary tale. F. S. Rep. 2022; 3(3): 179-80. https://dx.doi.org/10.1016/j.xfre.2022.07.005
  41. Huang K.L., Tsai C.C., Cheng H.H., Huang Y.J., Lai Y.J., Wu C.H. et al. Whether to transfer mosaic embryos: a cytogenetic view of true mosaicism by amniocentesis. Reprod. Biomed. Online. 2021; 42(6): 1146-54. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2021.03.003

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО «Бионика Медиа», 2025