Безопасность применения омализумаба в лечении бронхиальной астмы среднетяжелой и тяжелой степени

Полный текст

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, такие как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности, и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1]. Примерно 348 млн человек в мире страдают БА. В России распространенность БА среди взрослого населения составляет 6,9%, а среди детей — около 10% [2]. У детей в возрасте до 15 лет БА является третьей по значимости причиной госпитализации [3]. Показатель смертности от БА у детей составляет 2,5 на 1 млн пациентов, т. е. 185 человек [4]. Тенденция роста распространенности БА в мире сохраняется [5]. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует увеличение числа случаев БА до 400 млн к 2025 году [3]. Согласно другим данным, распространенность БА увеличивается примерно на 50% каждые 10 лет [6].

Существенный прорыв в подходах к диагностике и лечению БА в мире значительно снизил показатели смертности от данного заболевания. С 1999 по 2006 гг. смертность уменьшилась на 26,7%, но с 2006 года по настоящее время тенденция к снижению не отмечена [7, 8].

Особое внимание заслуживает тяжелая неконтролируемая БА. Тяжелая астма является подгруппой трудно поддающейся лечению астмы и означает астму, которая остается неконтролируемой, несмотря на приверженность к максимально оптимизированной терапии и лечению сопутствующих заболеваний, или ухудшается, когда высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) уменьшаются [2]. При наличии дневных симптомов БА чаще 2 раз в неделю, ночных пробуждений, а также потребности в β2-агонистах короткого действия чаще чем 2 ингаляции в неделю, при высокой приверженности назначенной ежедневной базисной терапии высокими дозами ингаляционными ГКС или комбинированными препаратами у пациента диагностируют тяжелую персистирующую бронхиальную астму неконтролируемого течения [1]. По данным Европейского респираторного общества/Руководства Американского торакального общества (European Respiratory Society/American Thoracic Society guidelines), для достижения контроля над тяжелой БА требуются препараты, соответствующие 4-й или 5-й ступени по Global Initiative for Asthma (GINA), а именно высокие суточные дозы ингаляционных ГКС, длительно действующих β2-агонистов или антилейкотриеновых препаратов либо системных ГКС более 50% в году [9].

В некоторых случаях не удается получить контроль над заболеванием даже при наличии эффективных препаратов и современных руководств по принципам ведения пациентов с БА. Достижение контроля заболевания — основная цель лечения БА [1, 2, 10]. Именно поэтому в настоящий момент пациентам с подтвержденной БА тяжелого персистирующего течения, у которых невозможно добиться контроля над заболеванием, рекомендовано назначение таргетной терапии — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [11, 12]. В Российской Федерации для лечения БА к использованию разрешены 5 ГИБП — омализумаб, меполизумаб, бенрализумаб, реслизумаб и дупилумаб. Омализумаб, меполизумаб и дупилумаб применяют для лечения БА в педиатрической практике [2]. Омализумаб является одним из наиболее длительно используемых ГИБП и первым доступным вариантом лечения аллергической астмы тяжелого течения у пациентов в возрасте от 6 лет [13–15].

Омализумаб — моноклональные антитела, полученные на основе рекомбинантной ДНК. Механизм действия основан на связывании препарата с иммуноглобулином Е (IgE) и предотвращении его взаимодействия с высокоаффинными мультимерными FcεRI рецепторами на клеточной поверхности, которые связывают Fc-фрагмент IgE. В результате происходит снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови. При лечении омализумабом отмечается уменьшение количества FcεRI рецепторов на поверхности базофилов. Все это является показанием для его применения при лечении пациентов, больных атопической БА среднетяжелой и тяжелой степени [15]. Применение омализумаба в качестве таргетной анти-IgE-терапии было основано на многочисленных данных международных клинических исследований, результатах метаанализов и на клиническом опыте практикующих врачей различных специальностей [16]. Его эффективность и безопасность были установлены в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, что привело к его окончательной регистрации более 15 лет назад [17]. По клиническим рекомендациям лечения БА в Российской Федерации, для назначения терапии омализумабом у пациентов должна быть зарегистрирована клинически значимая атопия с подтвержденной связью между экспозицией аллергенов и развитием симптомов/обострений БА; уровень общего IgE в крови до начала биологической терапии 30–1500 МЕ/мл [2]. Как показали проведенные наблюдения, полного контроля или выраженного улучшения удается достичь у 75% больных. Эффект нарастает в большинстве случаев в первые 6 мес лечения и является стабильным, а в последующем приводит к снижению числа обострений, улучшении функции легких, снижению применения сверхвысоких доз ингаляционных ГКС [18–20]. Терапия омализумабом обеспечивает уменьшение числа амбулаторных посещений и госпитализаций в стационар [21].

В большинстве случаев долгосрочное лечение омализумабом безопасно, оно не увеличивает риск развития нежелательных реакций [22]. Однако хорошо спланированные исследования имеют временные ограничения и не дают возможности оценить отсроченные нежелательные реакции [23, 24]. С годами наблюдается тенденция к увеличению регистрации нежелательных реакций, связанных с применением омализумаба [25].

По опыту клинических исследований, наиболее частыми нежелательными явлениями при применении омализумаба были реакции в месте инъекции (45%), вирусные инфекции (23%), инфекции верхних дыхательных путей (20%), синусит (16%), головная боль (15%) и фарингит (11%). Также пациенты жаловались на боль в верхнем отделе живота и повышение температуры тела [15].

Было проведено 9-летнее исследование с участием 59 пациентов, которые получали лечение омализумабом от 3 до 9 лет. У 6 пациентов выявлены такие побочные явления, как артраглия/миалгия (3), крапивница и ангиодистрофия (1), метроррагия (1), рецидивирующий герпес (1), в результате чего им пришлось прекратить прием омализумаба. У 4 других пациентов отмечались легкие побочные эффекты, такие как ринит/конъюктивит, реакции в месте инъекции, усталость, тромбоз, но они продолжили получать лечение, так как данные состояния разрешились с назначением дополнительной терапии [26].

В результате ретроспективного исследования с использованием данных из системы сообщений о нежелательных явлениях Adverse Event Reporting System database Управления по контролю за безопасностью пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration) с января 2004 по сентябрь 2020 года было выявлено 1773 случая анафилаксии, связанной с применением омализумаба. Смерть наступила у 5 пациентов, 14 пациентов получили инвалидность. Количество зарегистрированных случаев анафилаксии увеличивается с каждым годом. Кроме того, текущее исследование показало, что пациенты женского пола более подвержены риску развития анафилаксии [27].

Еще 2 исследования [28, 29] показывают, что случаи анафилаксии после приема омализумаба чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. S. Bian и соавт. [28] провели анализ данных в системе сообщений о нежелательных явлениях Adverse Event Reporting System Управления по контролю за безопасностью пищевых продуктов и медикаментов США с января 2004 по март 2021 года и выявили 7784 случая анафилаксии, связанной с омализумабом. Случаи анафилаксии чаще регистрировали в последние 5 лет (66%), чем в предыдущие годы. Анафилактические явления чаще встречались у женщин (71 против 29%, p <0,01), а на долю детей приходилось 7% всех сообщений. Большинство симптомов возникало в день начала приема препарата, доля анафилаксии была небольшой через 7 и более дней после начала приема препарата. Смертность от омализумаб-ассоциированной анафилаксии была низкая. P.L. Lieberman и соавт. [29] сообщают о 132 случаях анафилаксии, связанных с омализумабом. Демографические характеристики выявили преобладание женщин (84%) и средний возраст 40,5 (диапазон 9–86) лет. Госпитализация отмечена в 16 случаях (17%). В 2 (2%) случаях лечение не потребовалось, а в 11 (11%) случаях информация о лечении отсутствовала. Ни один случай анафилаксии не привел к летальному исходу.

Об анафилаксии у пациентов, получающих омализумаб, также сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения, частота колебалась от 0,1 до 0,3% [30].

Объединенная рабочая группа по омализумабу для управления риском анафилаксии у пациентов, получавших омализумаб (The Omalizumab Joint Task Force for managing the risk of anaphylaxis in omalizumab-treated patients), рекомендовала в 2007 году, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 2 ч после первых 3 инъекций омализумаба и в течение 30 мин после каждой последующей инъекции [31]. Проведенные исследования [29, 30] свидетельствуют о том, что поздние реакции относительно редки, и ни один из рассмотренных случаев не произошел более чем через 24 ч. Тем не менее совокупные данные указывают на то, что большая часть реакций возникает в течение первых 3 доз, что позволяет предположить, что клиницисты могут сосредоточить свое внимание на начальных дозах омализумаба, особенно в первые 30–60 мин после введения дозы, а также у части пациентов, например, тех, у кого в анамнезе была анафилаксия. Было показано, что омализумаб, наиболее часто назначаемый биологический препарат для лечения астмы с более чем 15-летним опытом постмаркетинговой безопасности во всем мире, безопасен с соответствующим профилем риска и пользы и небольшим риском анафилаксии (от 0,1 до 0,3%), особенно у пациентов с предшествующей историей анафилаксии. Эта информация ценна для клиницистов, которые должны информировать пациентов о потенциальных преимуществах и возможных рисках лечения.

В результате исследования, посвященного риску возникновения анафилаксии при приеме омализумаба, было выявлено 124 случая анафилаксии (101 из 124 пациентов были женщины), 32% из них имели отсроченное появление симптомов более чем через 2 ч после введения дозы. Некоторые случаи также характеризовались затяжным прогрессированием с отдельными признаками и симптомами анафилаксии, проявляющимися в течение нескольких часов. Госпитализация потребовалась 19% пациентов [32].

В результате ретроспективного и описательного анализа спонтанных сообщений о нежелательных реакциях при приеме омализумаба, направленных в систему фармаконадзора Португалии с момента выхода на рынок до октября 2018 года была зарегистрирована 391 нежелательная реакция при приеме омализумаба. Большинство пациентов были женского пола (75,6%) в возрасте от 18 до 64 лет. 71,7% сообщений о применении омализумаба были серьезными (2 случая анафилаксии, 12 случаев злокачественных новообразований и 2 аборта) [25].

В зарубежных англоязычных статьях сообщалось о нескольких случаях омализумаб-ассоциированного эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГПА), который ранее назывался синдромом Черджа–Стросса. Это редкий некротизирующий системный васкулит средних и мелких кровеносных сосудов, характеризующийся астмой, эозинофилией и воспалением эозинофильной или гранулематозной ткани. Среднее время от начала лечения омализумабом до постановки диагноза заболевания составило 73 нед [33]. Первый случай синдрома Черджа–Стросса у пациента, проходящего анти-IgE-терапию (омализумаб), был опубликован в сентябре 2006 года [34]. E. Bargagli и соавт. [35] сообщили о втором случае развития ЭГПА у 45-летнего мужчины через полгода после начала лечения омализумабом, что потребовало отмены препарата.

Y. Yamaki и соавт. [36] опубликовали клинический случай развития ЭГПА у пациентки 12 лет после нескольких месяцев приема омализумаба. S. Elhadari и соавт. [37] сообщили о развитии транзиторного эозинофильного гранулематоза с полиангиоподобным васкулитом во время терапии омализумабом у пациентки 67 лет. Пациентка принимала омализумаб на протяжении 3 лет, а после отмены препарата ее состояние улучшилось. Через 4 мес после отмены препарата лабораторные показатели пришли в норму, и состояние стабилизировалось. L.N. Carson и соавт. [38] описали случай ЭГПА, который развился через 3 мес после начала терапии омализумабом при неизменной дозе поддерживающей кортикостероидной терапии. M. Bekcibasi и соавт. [39] сделали вывод, что синдром Черджа–Стросса развился у 31-летнего пациента после начала применения омализумаба и отмены ГКС. Авторы рассмотрели 2 основные гипотезы. Во-первых, омализумаб играет прямую причинную роль в развитии данного побочного явления, хотя его механизм еще предстоит выяснить. Во-вторых, синдром Черджа–Стросса проявился после прекращения терапии кортикостероидами. M.T. Lau и соавт. [40] также сообщают о пациентке 36 лет, которой был поставлен диагноз ЭПГА после начала лечения омализумабом и снижения дозы ГКС. Терапия омализумабом была прекращена. Также еще ряд статей указывают на взаимосвязь между приемом омализумаба и началом развития ЭПГА [41–46].

S. Borekci и соавт. [47] сообщили о необычном случае позднего и одновременного возникновения ЭГПА и опухоли головного мозга после почти 7 лет применения омализумаба у 75-летней пациентки. ЭГПА развился после 81 мес лечения омализумабом, а опухоль головного мозга — через 87 мес. По сравнению с предыдущими сообщениями о возможной связи между применением омализумаба и этими расстройствами данный случай представляет собой самый длительный интервал времени, задокументированный между началом лечения омализумабом и появлением этих состояний. Было выдвинуто 2 основных гипотезы, объясняющие возможную взаимосвязь между анти-IgE-терапией и развитием ЭГПА. Первая — это прямое влияние омализумаба на запуск ЭГПА, а вторая гипотеза указывает на появление признаков и симптомов ЭГПА после устранения их подавления ингаляционными или системными ГКС при переходе на омализумаб. Но M.F. Spina и соавт. [48] сообщили о пациенте, у которого ЭПГА развился после 16 мес лечения омализумабом без снижения дозы пероральных ГКС. Кроме того, X. Pue’chal и соавт. [49] сообщили о пациенте, у которого ЭПГА развился во время лечения омализумабом, при этом до начала анти-IgE-терапии ГКС не применялись. Это может свидетельствовать о долгосрочных эффектах омализумаба и относится к вопросу, поставленному M. Soler и соавт. [50]: «Как долго должно продолжаться лечение омализумабом?». Кроме того, существует мало данных для принятия решения о продолжении/прекращении лечения омализумабом у пациентов с развитием ЭГПА, несмотря на несколько сообщений, свидетельствующих об отсутствии влияния омализумаба на активность заболевания [51, 52].

Другой областью исследований является потенциальная взаимосвязь между лечением омализумаба и возникновением злокачественных новообразований. D. Mota и соавт. [53] провели анализ базы данных Всемирной организации здравоохранения по фармаконадзору VigiBase для омализумаба. Случаи были определены как побочные лекарственные реакции, зарегистрированные в период с 2000 по 2020 год. В общей сложности в 1380 сообщениях упоминались новообразования, связанные с омализумабом: 232 случая рака молочной железы, 85 случаев рака легких, 57 случаев рака предстательной железы, 46 случаев рака толстой кишки, 45 случаев злокачественной меланомы и др. Вывод о том, что омализумаб увеличивает риск развития рака, имеет большое значение, но его следует интерпретировать с осторожностью.

Постмаркетинговое обсервационное когортное исследование продемонстрировало более высокую частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в группе пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с группой, не получавшей данный препарат. Различия степени тяжести астмы между когортами, вероятно, способствовали этому дисбалансу, но нельзя исключать некоторого увеличения риска [54].

При анализе литературы выявлено отсутствие данных долгосрочного клинического мониторинга (более 2 лет) не только пациентов старше 18 лет, но и детей. Долгосрочные нежелательные реакции при терапии омализумабом недостаточно изучены и требуют более детального анализа, несмотря на сообщения о наличии взаимосвязи между омализумабом и некоторыми нежелательными явлениями. Крайне мало сообщений о нежелательных реакциях при приеме омализумаба в Российской Федерации. Требуется дальнейшее изучение профиля безопасности омализумаба и отслеживание его отсроченных нежелательных реакций.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Наибольший вклад распределен следующим образом: К.О. Шнайдер — идея работы, написание статьи; М.Л. Максимов — идея работы, экспертный анализ данных и их обсуждение; Б.К. Романов — экспертный анализ данных и их обсуждение.

Author’s contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. K.O. Schneider, conception and text writing; M.L. Maksimov, conception, expert data analysis, and discussion; B.K. Romanov, expert data analysis and discussion.

Об авторах

Ксения Олеговна Шнайдер

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ks.shnaider@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0630-4238
Россия, Москва

Максим Леонидович Максимов

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; Российская медицинская академия непрерывного медицинского образования; Казанская государственная медицинская академия — Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: maksim_maksimov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8979-8084

д.м.н., профессор

Россия, Москва; Москва; Казань

Борис Константинович Романов

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: bkr@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-5429-9528

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы