Email this article New pharmacological effects of caripazim
- Authors: Kukushkin G.V.1, Zhuravleva M.V.2,3, Sviridkina L.P.4, Yurov D.E.1
-
Affiliations:
- N.I.Pirogov Russian National Research Medical University
- Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products
- I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenovsky University)
- Hunninen management compani
- Issue: Vol 26, No 1 (2020)
- Pages: 41-44
- Section: Clinical pharmacology and pharmaceuticals
- URL: https://medjrf.com/0869-2106/article/view/25845
- DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2106-2020-26-1-41-44
- ID: 25845
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
The effects of a proteolytic enzyme found in papaya milk juice (caripazim) on the rate of lymphatic drainage of tissues and the pharmacokinetics of cefotaxime were studied in experiments on rabbits and mice. During the study, caripazim was administered to experimental animals, and the rate of removal of Evans blue from the mesentery of mice, as well as the concentration of cefotaxime over time in the blood plasma of rabbits and the blood plasma, intestinal tissues, and livers of mice, after 1.5 and 24 h of antibiotic administration following injection of caripazim, were determined. Thus, the lymphostimulatory properties of caripazim were revealed. Its preliminary administration increased the concentration of cefotaxime in the blood plasma of rabbits in comparison with single administration of an antibiotic at all points of the study (1.5, 3, 4.5, 6, 8, 12, and 24 h). This coincides with the data from the study of the level of antibiotic in the blood plasma of mice. Administration of cefotaxime after injection of caripazim leads to an increase in its content in the intestinal tissue, after both 1.5 and 24 h, but does not affect at the accumulation of the antibiotic in the liver. The concentration ratio «liver tissue / blood» in mice in the main group was significantly lower than that in the control group, both 1.5 and 24 h into the experiment, which indirectly indicates a decrease in hepatic antibiotic extraction. The data obtained indicates that caripazim has the properties of an endolymphatic conductor.
Keywords
Full Text
Актуальность исследования
Карипазим – ферментный препарат, получаемый из высушенного млечного сока дынного дерева Carica papaya с общей протеолитической активностью 350 ПЕ. По химическому составу он представляет собой сумму водорастворимых протеолитических ферментов, активными компонентами которого являются папаин, химопапаин А и В, пептидаза А и В. По действию аналогичен лекозиму и его составляющим. Согласно инструкции, карипазим используется наружно при ожогах III–а степени для ускорения отторжения струпов и очищения раневых поверхностей от остатков гнойно-некротических тканей [1]. Однако в мировой медицинской практике препарат нашел более широкое применение [2, 3]. В экспериментальных исследованиях показано, что экстракты из различных частей папайи обладают ранозаживляющей [4], противовоспалительной [5], антибактериальной [6], антифунгальной [7] и антиамебной [8] активностью. Имеется опыт использования экстракта листьев растения при лечении лихорадки Денге [9]. Продемонстрировано гипогликемическое, гиполипидемическое [10] и антиоксидантное [11] действие папайи. Применение этого лекарственного растения приводит к снижению артериального давления [12], увеличению диуреза [13], а также к нефропротективному [14], противоопухолевому и иммуномодулирующему [15] эффектам. В нашей стране карипазим наиболее часто используется в неврологии для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата. При этом препарат вводится методом электро- или фонофореза [16--20]. Установлено, что такая терапия обеспечивает быстрое купирование болевого синдрома, восстановление объема движений, достижение длительной ремиссии заболевания [21]. Многообразие эффектов, которым обладает лекарственное растение Carica papaya, подтолкнуло нас к поиску новых возможностей в использовании млечного сока папайи.
Цель исследования: изучить влияние препарата с протеолитической ферментной активностью карипазима на лимфатический дренаж (ЛД) тканей и фармакокинетику цефотаксима (ЦФ).
Материал и методы
Влияние карипазима на скорость ЛД тканей исследовали на 16 белых беспородных мышах в двух группах животных: контрольной и основной (по 8 животных в каждой группе). Мышам основной группы под общей анестезией за 15 минут до начала определения скорости ЛД тканей в заднюю лапу вводили 0,9 ПЕ карипазима (флаконы по 350 ПЕ, ЗАО «Вифитех», Россия). Животным контрольной группы инъецировали 0,3 мл физиологического раствора. Скорость ЛД тканей определяли по времени (мин) удаления из брыжейки предварительно введенного в нее 2%-ного раствора лимфотропного красителя Evans blau («Merck») в объеме 0,002 мл.
Фармакокинетику ЦФ (клафоран, флаконы по 1,0 г, Авентис Фарма Лтд, Великобритания) изучали на 18-ти половозрелых кроликах весом 3 кг. Животным контрольной группы (9 кроликов) внутримышечно в верхнюю треть задней конечности вводили ЦФ в дозе 140 мг. Кроликам основной группы (9 животных) такую же дозу антибиотика вводили через 5 минут после предварительной инъекции 50 ПЕ карипазима. Забор крови производили из краевой вены уха кроликов в течение суток: через 1,5 и 3 часа, 4,5 и 6 часов, 8, 12 часов и 24 часа после инъекции лекарственных препаратов. Общее количество взятых проб плазмы крови кроликов, в которых проведено определение концентрации антибиотика, составило 126 (по 63 в каждой серии экспериментов).
Дополнительно концентрацию ЦФ определяли у 36-ти белых беспородных мышей весом 20 г в двух контрольных и двух основных группах (по 9 мышей в каждой группе). Животным контрольных групп в мышцу задней лапы вводили 3 мг ЦФ. Мышам основных групп такую же дозу антибиотика вводили через 5 минут после предварительной инъекции 0,9 ПЕ карипазима. Концентрацию ЦФ определяли в тканях печени, стенки кишечника и плазме крови мышей через 1,5 часа (первые группы экспериментов) и 24 часа (вторые группы экспериментов) после введения препаратов. Для оценки состояния процессов элиминации антибиотика печенью рассчитывали соотношение его концентраций «ткань печени/плазма крови».
Концентрацию ЦФ в плазме крови и тканях животных определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Во всех сериях экспериментов дозы препаратов для мышей и кроликов рассчитывали с учетом коэффициента пересчета с человека на животное [22].
Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики по Стьюденту для связанных и несвязанных величин.
Результаты
Карипазим укорачивал время выведения лимфотропного красителя из брыжейки мышей с 36,75±0,56 до 28,25±0,59 мин (на 23%, р<0,001).
В плазме крови кроликов (табл. 1) концентрация ЦФ на всем протяжении исследований была выше в группе животных, которым антибиотик вводился после предварительной инъекции карипазима. Так, через 1,5 часа, его содержание в основной группе было выше, чем в контрольной группе, в 2,4 раза, через 3 часа – в 2,6 раза, через 4,5 часа – в 1,7 раза, через 6 часов – в 2,3 раза, через 8 часов – в 1,7 раза, через 12 часов – в 1,8 раза, через 24 часа – в 2,5 раза. Максимальное различие уровня ЦФ в основной и контрольной группах исследований отмечалось через 1,5 и 24 часа после введения препаратов.
Таблица 1 | |||||||
Влияние карипазима на концентрацию (мкг/мл) ЦФ в плазме крови кроликов (M±m) | |||||||
Препараты | Время от начала введения | ||||||
1,5 ч | 3 ч | 4,5 ч | 6 ч | 8 ч | 12 ч | 24 ч | |
ЦФ | 35,91±4,87 | 6,21±0,90 | 1,81±0,17 | 0,43±0,06 | 0,32±0,06 | 0,25±0,03 | 0,12±0,01 |
Карипазим+ЦФ | 85,80±4,87 p<0,001 | 15,86±0,99 p<0,001 | 3,12±0,44 p<0,05 | 0,98±0,17 p<0,05 | 0,54±0,08 p<0,05 | 0,44±0,05 p<0,01 | 0,30±0,04 p<0,005 |
Результаты определения концентраций ЦФ в тканях и плазме крови мышей представлены в табл. 2.
Таблица 2 | ||
Концентрация ЦФ в тканях кишечника, печени (мкг/г), плазме крови (мкг/мл) мышей и соотношение концентраций антибиотика «ткань печени/плазма крови» через 1,5 и 24 часа после его введения различными способами (M±m) | ||
Препараты | Время после введения | |
1,5 часа | 24 часа | |
Ткань кишечника | ||
ЦФ Карипазим+ЦФ | 0,412±0,072 1,163±0,057; р2<0,001 | 0,154±0,031; р1<0,05 0,462±0,040; р1<0,001; р2<0,001 |
Ткань печени | ||
ЦФ Карипазим+ЦФ | 0,275±0,021 0,299±0,051; р2>0,2 | 0,033±0,009; р1<0,001 0,034±0,005; р1<0,001; р2>0,2 |
Плазма крови | ||
ЦФ Карипазим+ЦФ | 0,126±0,021 0,308±0,038; р2<0,001 | 0,016±0,004; р1<0,001 0,038±0,008; р1<0,001; р2<0,05 |
Соотношение концентраций «ткань печени/плазма крови» | ||
ЦФ Карипазим+ЦФ | 2,18±0,18 0,97± 0,34; р2<0,05 | 2,06± 0,41; р1>0,2 1,08± 0,10; р1>0,2; р2<0,05 |
Примечание: р1 – показатель статистической значимости при сравнении концентраций ЦФ в группах животных через 1,5 и 24 часа после введения; р2 – показатель статистической значимости концентраций ЦФ по отношению к группе животных с его моновведением. | ||
В ткани кишечника мышей и через 1,5 часа, и через 24 часа, концентрация ЦФ была выше после его введения на фоне карипазима: в 2,8 раза и 3,1 раза соответственно.
Накопление препарата в ткани печени в обеих группах исследования не различалось ни через 1,5 часа, ни через 24 часа.
В плазме крови мышей после инъекции ЦФ на фоне карипазима, по сравнению с моновведением антибиотика, его уровень был выше в 2,4 раза и через 1,5 часа, и через 24 часа наблюдения.
Показатель соотношения концентраций ЦФ «ткань печени/кровь» в основной группе был ниже, чем в контрольной: в 2,2 раза через 1,5 часа, и в 2,3 раза через 24 часа исследования.
Заключение
Результаты наших исследований выявили наличие у карипазима лимфостимулирующих свойств. Его предварительное введение повышает концентрацию ЦФ в плазме крови кроликов по сравнению с моновведением антибиотика во всех временных точках исследования (1,5; 3; 4,5; 6; 8; 12 и 24 часа). Это совпадает с данными, полученными при исследовании уровня антибиотика в плазме крови мышей. Введение ЦФ после инъекции карипазима приводит к увеличению его содержания в ткани кишечника, как через 1,5, так и через 24 часа, но не влияет на накопление антибиотика в печени. Соотношение концентраций ЦФ «ткань печени/кровь» у мышей в основной группе значительно ниже, чем в контрольной группе, и через 1,5 часа, и через 24 часа эксперимента, что косвенно свидетельствует об уменьшении печеночной экстракции антибиотика. Полученные данные свидетельствуют о наличии у карипазима свойств эндолимфатического проводника. Следует отметить, что наши исследования проводились на фоне парентерального введения карипазима, тогда как в клинической практике он применяется в основном местно или электрофоретически. В связи с этим в практике клинической лимфологии мы рекомендуем применять электрофорез карипазима перед инъекцией лекарственных препаратов с использованием других эндолимфатических проводников для усиления лимфотропного действия. Введение карипазима осуществляется с прокладки, подключенной к положительному электроду, располагаемой в области лимфотропной инъекции. Отрицательный электрод размещается по ходу лимфооттока из данного региона. Такая методика проведения электрофореза позволяет дополнительно использовать лимфостимулирующее действие электрического тока малой плотности.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
About the authors
German V. Kukushkin
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University
Author for correspondence.
Email: exampl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5845-588X
MD, PhD, Professor
Russian Federation, 117997, MoscowMarina V. Zhuravleva
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenovsky University)
Email: exampl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9198-8661
MD, PhD, DSc, Professor
Russian Federation, 127051, Moscow; 119991, MoscowLyudmila P. Sviridkina
Hunninen management compani
Email: exampl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4537-7456
MD, PhD, DSc, Professor
Russian Federation, 119049, MoscowDmitry E. Yurov
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University
Email: exampl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0178-8736
MD, PhD
Russian Federation, 117997, MoscowReferences
- Package insert for the medicine caripazim [Instruktsiya po primeneniyu preparata karipazim]. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ecdf0662-d2c2-4f9f-ad90-98bf4506abcf&t= (accessed 23 June 2019) (in Russian)
- Penjiyev A.M., Abdullaev A. Scientific review: efficiency of proteolytic enzymes of papaya in medical practice. Nauka. Mysl’. 2016; 6(7-1): 228-51. (in Russian)
- Milind P., Gurditta. Basketful benefits of papaya. Int Res J Pharm. 2011; 2(7): 6-12.
- Mahmood A., Sidik K., Salmah I. Wound healing activity of Carica papaya L. aqueous extract in rats. Int J Mol Med Adv Sci. 2005; 1(4): 398-401.
- Owoyele B.V., Adebukola O.M., Funmilayo A.A., Soladoye A.O. Anti-inflammatory activities of ethanolic extract of Carica papaya leaves. Inflammopharmacology. 2008; 16(4): 168-73. doi: 10.1007/s10787-008-7008-0.
- Doughari J.H., Elmahmood A.M., Manzara S. Studies on the antibacterial activity of root extracts of Carica papaya L. Afr J Microbiol Res. 2007; 1(3): 37-41.
- Nwinyi O.C., Abikoye B.A. Antifungal effects of pawpaw seeds extracts and papain on post harvest Carica papaya L. fruit rot. Afr J Agric Res. 2010; 5(12): 1531-5.
- Sarker S.K., Begum N., Mondal D., Siddique Md.A., Rashid M.A. In vitro study of antiamoebic effect of methanolic extract of mature seeds of Carica papaya on trophozoites of Entamoeba histolytica. Bangladesh J Pharmacol. 2010; 5(1): 45-7. doi: 10.3329/bjp.v5i1.5003.
- Ahmad N., Fazal H., Ayaz M., Abbasi B.H., Mohammad I., Fazal L. Dengue fever treatment with Carica papaya leaves extracts. Asian Pac J Trop Biomed. 2011; 1(4): 330–3. doi: 10.1016/S2221-1691(11)60055-5.
- Adeneye A.A., Olagunju J.A. Preliminary hypoglycemic and hypolipidemic activities of aqueous seed extract of Carica papaya Linn. in Wistar rats. Biol Med (Aligarh). 2009; 1(1): 1–10.
- Srikanth G., Manohar Babu S., Kavitha C.H.N., Bhanoji Rao M.E., Vyaykumar N., Pradeep C.H. Studies on in-vitro antioxidant activities of Carica papaya aqueous leaf extract. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2010; 1(2): 59–65.
- Koffi N., Marie-Solange T., Emma A.A., Noel Z.G. Ethnobotanical study of plants used to reat arterial hypertension in traditional medicine, by abbey and Krobou population of Agboville (Cote d’ivoire). Eur J Sci Res. 2009; 35(1): 85–98.
- Wright C.I., Van-Buren L., Kroner C.I., Koning M.M. Herbal medicines as diuretics: a review of the scientific evidence. J Ethnopharmacol. 2007; 114(1): 1-31. doi: 10.1016/j.jep.2007.07.023.
- Olagunju J.A., Adeneye A.A., Fagbohunka B.S., Bisuga N.A. Nephroprotective activities of the aqueous seed extract of Carica papaya Linn. in carbon tetrachloride induced renal injured Wistar rats: a dose- and time-dependent study. Biol Med (Aligarh). 2009; 1(1): 11–9.
- Otsuki N., Dang N.H., Kumagai E., Kondo A., Iwata S., Morimoto C. Aqueous extract of Carica papaya leaves exhibits anti-tumor activity and immunomodulatory effects. J Ethnopharmacol. 2010; 127(3): 760-7. doi: 10.1016/j.jep.2009.11.024.
- Kutuzov I.A., Naydin V.L., Novikov Yu.O. Caripazim electrophoresis and manual therapy in the complex treatment of lumbosacral radicular syndromes. Manual’naya terapiya. 2002; (4): 57-8. (in Russian)
- Abdygulova I.B., Abitova G.K., Alymkulov R.D. Caripazim-electrophoresis in complex ire aim ent of the lumbar intervertebral disks hernia. Zdravookhranenie Kyrgyzstana. 2006; (2): 109–11. (in Russian)
- Beidik O.V., Stepukhovich C.V., Nemalaev S.A., Antonova T.N., Sakkala X.M.F., Borodulin V.B. Experience of administering proteolytic enzymes in treatment of degenerative dystrophic disorders of the locomotor system. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2007; (2): 50-3. (in Russian)
- Margania T.Kh., Abshilava D.S., Tsiskaridze A.R. The effectiveness of the drug Karipazim for discogenic radiculopathy of the lower back: the results of a blinded placebo control study. Líki Ukraí̈ni. 2009; (9): 122-6. (in Russian)
- Pasieshvili L.M., Bobro L.N. The experience of the drug papainus using in the complex treatment of patients with osteoarthrosis and comorbid gastropathology. Krymskiy terapevticheskiy zhurnal. 2012; (1): 83-7. (in Russian)
- Beidick O.V., Antonova T.N., Stepoukhovich S.P., Sakkalla Kh., Nemaliayev S.A., Mandrov D.V. The experience of Caripazim preparation use in treatment of the locomotor system degenerative diseases. Geniy ortopedii. 2007; (2): 76-8. (in Russian)
- Volchegorskiy I.A., Dolgushin I.I., Kolesnikov O.L., Tseylikman V.E. Experimental modeling and laboratory assessment of adaptive body reactions. [Eksperimental’noe modelirovanie i laboratornaya otsenka adaptivnykh reaktsiy organizma]. Chelyabinsk: Izdatel’stvo Chelyabinskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta; 2000. (in Russian)
Supplementary files
