THE INHALATIONS WITH HEATING OXYGEN-HELIUM MIXTURE IN COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA

Full Text

В небольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний (согласно расчетам, общее число больных ВП в России превышает 1,5 млн в год) и является одной из ведущих причин смерти от инфекционных заболеваний [4]. Несмотря на создание высокоэффективных антибактериальных препаратов широкого спектра действия и высокое качество оказания медицинской помощи, в США до 36% больных ВП нуждаются в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии и ежегодно от пневмонии умирают до 60 000 человек [14]. Согласно данным Минздравсоцразвития России, в 2006 г. в России от пневмонии умерли 38 970 взрослых больных [4]. Таким образом, разработка и внедрение новых методов лечения ВП являются актуальной задачей здравоохранения. Более 40 лет в клинике используются ингаляции кислородно-гелиевых смесей (гелиокса). За это время проведено большое количество клинических испытаний, в которых продемонстрирована высокая эффективность гелиокса при лечении хронической обструктивной болезни легких, обострений бронхиальной астмы, обструкции верхних дыхательных путей [15]. Показано, что подогретая кислородно-гелиевая смесь (термогелиокс) оказывает мощное физиологическое воздействие, что сопровождается лучшими результатами лечения [7, 9, 13]. Термогелиокс способствует восстановлению нарушенной бронхиальной проходимости, улучшает легочное кровообращение, вентиляцию и газообмен, т. е. может оказывать влияние на важные звенья патогенеза пневмонии. В нашем исследовании проведена комплексная оценка влияния ингаляций термогелиокса как средства патогенетического лечения на эффективность стандартной терапии больных ВП среднетяжелого течения, что определялось динамикой клинических симптомов и воспалительных изменений. Исследование проводилось на базе ЦКБ РАН. Протокол исследования и форма информированного согласия были одобрены локальным этическим комитетом ЦКБ РАН. В исследование включено 50 больных в возрасте 18—70 лет с достоверным диагнозом острой ВП среднетяжелого неосложненного течения (в соответствии с диагностическими критериями Российского респираторного общества/МАКМАХ (2010) [4]). Больные включались на одном и том же этапе течения заболевания — при наступлении клинического эффекта проводимой терапии (снижение температуры тела менее 37,5oC, уменьшение симптомов интоксикации, одышки, тенденция к снижению лабораторной активности воспаления — лейкоцитоза, нейтрофилеза, количества палочкоядерных нейтрофилов, СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), фибриногена), как правило, на 3—4-е сутки госпитализации. К критериям исключения относились сопутствующие воспалительные, онкологические, легочные заболевания, иммуноде-фицитные состояния, а также тяжелые декомпенсирован-ные заболевания внутренних органов. Все больные получали этиотропную антибактериальную терапию (один антибиотик или комбинация антибиотиков), инфузионную дезинтоксикационную терапию и муколитики. Средняя продолжительность лечения антибиотиками составила 8 дней. При включении в исследование больные случайным образом были разделены на 2 группы. Больные основной группы (n = 25) дополнительно к стандартному лечению получали ингаляции термогелиокса, пациенты контрольной группы (n = 25) — только стандартные методы лечения пневмонии. Группы были сопоставимы по возрасту и полу, количеству сегментов легких с очагами инфильтрации при поступлении больных и по соотношению получаемых антибиотиков (табл. 1). Дизайн клинического испытания соответствует активному динамическому рандомизированному открытому клиническому исследованию в параллельных группах. Методика ингаляции термогелиокса Терапию подогреваемой кислородно-гелиевой смесью проводили на аппарате Ингалит-В, разработанном сотрудниками Института медико-биологических проблем РАН. Этот прибор предназначен для проведения физиотерапевтических процедур подогреваемыми искусственными газовыми смесями по открытому дыхательному контуру. Нагретый с помощью нагревательного элемента до 75oC гелиокс подавали через маску (температура смеси в маске 40oC) пациенту при нормальном барометрическом давлении. Поступление газовой смеси активировалось вдохом. Концентрация кислорода в баллоне составляла 23±1%, концентрация гелия — 77±1%. Для обеспечения техники безопасности баллоны размещали в разрядной рампе, закрывающейся стальной дверью с замком. Таблица 1 Характеристика исследуемых групп Показатель Основная группа (n = 25) Контрольная группа (n = 25) Пол мужчины 14 (56%) 13 (52%) женщины 11 (44%) 12 (48%) Средний возраст, годы М(з) 44,4(11,5) 44,6(10,7) Количество сегментов с наличием инфильтрации 1 12 (48 %) 11 (44%) 2 7 (28%) 8 (32%) 3 6 (24%) 6 (24%) Получаемые антибиотики β- лактам 8 (32%) 10 (40%) β-лактам + макролид 12 (48%) 10 (40%) респираторный фторхинолон 5 (20%) 5 (20%) № 1, 2013 11 Таблица 2 Результаты сравнения между группами по скорости (в сутках) купирования симптомов по U-критерию Манна—Уитни Показатель, сут Основная группа (n = 25) Контрольная группа (n = 25) Ме (ИИ) — медиана (интерквар-тильный интервал) p Время исчезновения кашля 7 (6—12) 10 (8—12) 0,002* Исчезновение мокроты 7) (5 6 8 (7—11) 0,0004* Исчезновение слабости 8) (5 6 10 (7—12) 0,002* Нормализация аппетита 5 (4—7) 8 (7—9) 0,001* Исчезновение сонливости 8) (5 6 10 (7—12) 0,002io* Исчезновение физи-кальных признаков 7) (5 6 8 (7—10) 0,0003* пневмонии Примечание. * — различия статистически значимы приp < 0,05. Использована методика лечения термогелиоксом острых воспалительных и бронхообструктивных заболеваний легких, разработанная Федеральным управлением медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве РФ. Один цикл включал дыхание термогелиоксом в циклично-фракционированном режиме: дыхание смесью — 5 мин, затем дыхание атмосферным воздухом — 5 мин [10]. Длительность одного сеанса ингаляции термогелиокса составляла 25 минут. Переносимость ингаляций была хорошей, ни один больной не испытывал ощущения дискомфорта в процессе ингаляции или после нее. Изменение тембра голоса, связанное с дыханием тер-могелиоксом, полностью исчезало после нескольких вдохов атмосферного воздуха. Курс лечения термогелиоксом включал одну процедуру в день в течение семи последовательных дней с первого дня включения в исследование. Как правило, при эффективности антибиотиков клиническое улучшение наступало на 2—3-й день, таким образом, терапия термогелиоксом начиналась на 3—4-й день госпитализации. Для оценки эффективности лечения ежедневно проводили физикальное обследование всех больных; в 1, 4 и 8-й дни выполняли клинический анализ крови, биохимический анализ крови (в том числе определение маркеров острой фазы: СРБ и фибриногена), исследование стимулированной опсонизированным зимозаном хе-милюминесценции (ХЛ) цельной крови в присутствии люминола (характеризует окислительный метаболизм нейтрофилов). На 14-й день лечения выполняли контрольную рентгенографию органов грудной клетки для оценки полноты разрешения пневмонии. При сохранении инфильтрации или локального усиления легочного рисунка в зоне пневмонии разрешение считали неполным (что само по себе не свидетельствует о неэффективности проводимой терапии, а лишь отражает скорость рассасывания инфильтрата). С учетом того что больные включались в исследование на одном и том же этапе течения заболевания, т. е. представляли собой синхронизированную когорту, для оценки динамики клинических и физикальных данных использовали время до наступления исхода — исчезновения болезненного симптома или каких-либо отклонений от нормы при физикальном обследовании (симметричное неизмененное голосовое дрожание, ясный легочный перкуторный звук, везикулярное дыхание, одинаково проводящееся во все отделы, и отсутствие хрипов). Исследование ХЛ гепаринизированной цельной крови проводили на хемилюминометре ХЛ-003. Приготовление рабочего раствора и активатора ХЛ, а также процедуру исследования осуществляли в соответствии с методическими рекомендациями по ХЛ [3, 12]. Поскольку ХЛ цельной крови в присутствии люми-нола обеспечивается исключительно нейтрофилами, основным оцениваемым показателем была нормированная максимальная амплитуда ХЛ (AmCL UN — максимальная амплитуда ХЛ, отнесенная к интенсивности ХЛ эталона, стекла ЖС-19 и к количеству нейтрофилов в пробе; измеряется в условных единицах). Максимальная амплитуда отражает максимальную способность гранулоцитов к образованию свободных радикалов и зависит от функциональной активности клеток [1, 5, 8]. Для выявления нормативов интенсивности ХЛ цельной крови при использовании опсонизированного зимо-зана, раствора люминола и эталона ХЛ (стекла ЖС-19) на используемом нами хемилюминометре обследовано 20 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу (мужчины/женщины 11/9) и возрасту [42,7 (8,6) года] с больными основной и контрольной групп. Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ Statistica for Windows Release 6.0 (StatSoft, США). Учитывая малый объем выборки, проверку нормальности распределения признаков мы не проводили и для обработки всех количественных признаков использовали непараметрические методы статистического анализа. Для описания количественных признаков использованы медиана и интерквартильный интервал. Динамику показателей в процессе лечения внутри каждой группы оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Межгрупповые различия оценивались с помощью ^/-критерия Манна—Уитни. Результаты сравнения между группами по динамике симптомов и физикальных признаков представлены в табл. 2. Как видно из представленных данных, в группе комплексной терапии с применением термогелиокса купирование симптомов пневмонии и нормализация физи-кальных данных происходили на 2—4 дня раньше, чем в контрольной группе (все различия между группами по клиническим признакам статистически значимы). Динамика рентгенологических показателей В группе комплексной терапии с применением ингаляций термогелиокса полное рентгенологическое разрешение пневмонии к 14-му дню лечения наблюдалось у 20 (80%) больных из 25, в то время как в группе стандартной терапии — у 13 (52%). Таким образом, при подключении к терапии ингаляций термогелиокса отмечается большая частота полного рентгенологического разрешения к 14-му дню лечения (перед выпиской больных из стационара). Динамика показателей системного воспаления При включении в исследование у больных обеих групп наблюдалось примерно 15-кратное повышение уровня СРБ и 1,5-кратное повышение уровня фибриногена. В то же время количество лейкоцитов и нейтрофилов оказывалось чаще нормальным, что связано с включением больных в исследование при появлении признаков эффективности проводимой антибиотикотерапии и более быстрой динамикой лейкоцитоза по сравнению с биохимическими маркерами воспаления. Отсутствие статистически значимых межгрупповых различий по уровню маркеров воспаления подтверждает сопоставимость групп и включение их в исследование на одном и том же этапе течения заболевания (синхронизированные когорты больных). В процессе лечения ВП происходило уменьшение активности системного воспаления, что выражалось в статистически значимом снижении уровней фибриногена и СРБ на 4-й день исследования по сравнению с 1-м днем и дальнейшее статистически значимое снижение уровня 12 Российский медицинский журнал этих показателей до нормальных значений к 8-му дню наблюдения в обеих группах. Интересно, что статистически значимых различий между группами по содержанию маркеров воспаления в каждый из дней исследования при анализе с помощью ^/-критерия Манна—Уитни не выявлено. Таким образом, включение в комплексную терапию пневмонии ингаляций термогелиок-са не отражалось на скорости купирования изучаемых биохимических маркеров воспалительного ответа. Динамика стимулированной зимозаном хемилюминесценции цельной крови в присутствии люминола Сравнение показателей ХЛ в динамике внутри групп и между группами наглядно представлено на рисунке. За норму принимали значения показателей ХЛ в группе здоровых добровольцев, которых обследовали однократно, однако для удобства сравнения с нормой их данные представлены на рисунке трижды. Значения нормализованной по содержанию нейтро-филов максимальной амплитуды стимулированной ХЛ цельной крови в обеих группах больных ВП в 1-й день исследования были сопоставимы и статистически значимо превышали уровень ХЛ у здоровых добровольцев. На фоне проводимого лечения в обеих группах больных ВП происходило снижение интенсивности нормализованной по нейтрофилам ХЛ. При этом в группе комплексной терапии с применением ингаляций термогелиокса статистически значимое снижение нормализованной максимальной амплитуды ХЛ наблюдалось уже к 4-му дню исследования, в то время как в группе стандартной терапии статистически значимой динамики этого показателя к 4-му дню не происходило. На этом этапе исследования уровень стимулированной ХЛ в обеих группах больных ВП оставался выше значений у здоровых добровольцев, причем в группе стандартной терапии этот показатель был статистически значимо выше показателя у пациентов, получавших ингаляции термогелиокса. С учетом отсутствия различий между группами больных ВП к 4-му дню исследования по показателям системного воспаления (в обеих группах сопоставимое статистически значимое снижение уровня СРБ, фибриногена) различия в активности нейтрофилов периферической крови следует рассматривать как отражение разной скорости разрешения локальных воспалительных изменений в легких, что подтверждается разной динамикой рентгенологических данных. В контрольной группе частота полного разрешения пневмонии, по данным контрольной рентгенографии, была меньше, чем в группе лечения с применением термогелиокса. Указанная тенденция сохраняется и к 8-му дню — в основной группе больных ВП к этому времени происходит нормализация показателей ХЛ, в то время как в группе стандартной терапии, несмотря на снижение нормализованной по нейтрофилам интенсивности ХЛ, показатели продолжали статистически значимо превышать значения стимулированной ХЛ цельной крови у здоровых добровольцев. Таким образом, в нашем исследовании была проведена оценка эффективности добавления к стандартной терапии больных ВП курса ингаляций термогелиокса в качестве средства патогенетического лечения. При анализе клинической эффективности установлено, что при использовании ингаляций термогелиокса в комплексной терапии больных ВП происходило более быстрое (в среднем на 2—4 дня) купирование основных местных (кашель, отхождение мокроты) и общих (слабость, сонливость, снижение аппетита) симптомов, а также разрешение физикальных признаков пневмонии. Известно, что после перенесенной пневмонии в течение 1—2 мес могут сохраняться кашель, астенизация, что не требует продолжения активного лечения, однако ухудшает качество жизни паци- 8 -Т 7- 3 6 І. ф -Q А I 4 ш о с; 2 - â т □ Основная Контрольная Здоровые группа группа добровольцы ■ Медиана [^] 25%-75% I Размах без выбр. AmCL день 1 AmCL день 4 AmCL день 8 Диаграмма размаха — динамика нормализованной по нейтрофилам максимальной амплитуды стимулированной ХЛ цельной крови в группах больных внебольничной пневмонией и в сравнении с показателями у здоровых добровольцев. ента. Длительно персистирующие хрипы могут свидетельствовать о развитии постпневмонического пневмосклероза. В нашем исследовании наличие по крайней мере одного симптома или физикального признака в течение 11 дней и более отмечено у 14 из 25 больных контрольной группы и только у 3 пациентов в группе терапии термогелиоксом. Более быстрая динамика клинических симптомов пневмонии на фоне ингаляций термогелиокса позволяет рассчитывать на улучшение качества жизни больных и уменьшение числа дней нетрудоспособности. Клиническая эффективность термогелиокса подтверждается большей частотой полного разрешения пневмонической инфильтрации при контрольной рентгенографии грудной клетки — 80% в основной группе против 52% в контрольной группе. Несмотря на нормальное содержание лейкоцитов на момент включения в исследование (в соответствии с критериями включения), при анализе интенсивности нормализованной по количеству нейтрофилов ХЛ цельной крови показано, что в обеих группах функциональная активность нейтрофилов (способность к генерации активных форм кислорода) существенно превышала показатели у здоровых добровольцев. О сохраняющемся активном воспалительном процессе на момент включения больных в исследование свидетельствуют также значительно (в среднем в 15 раз) повышенный уровень СРБ и повышенный в 1,5 раза уровень фибриногена. В процессе лечения происходило закономерное снижение активности воспаления, причем, если судить по содержанию СРБ и фибриногена, одинаково в обеих группах. При анализе интенсивности стимулированной зимозаном ХЛ цельной крови выявлено, что снижение функциональной активности нейтрофилов происходило значительно быстрее в группе лечения термогелиоксом (статистически значимое различие уже к 4-му дню) с полной нормализацией к 8-му дню исследования, чего не происходило в контрольной группе. При сопоставлении полученных результатов с клинической и рентгенологической динамикой можно сделать вывод, что хемилюминесцентный анализ активности ней-трофилов цельной крови — основных клеток, обеспечивающих антибактериальную защиту и рассасывание инфильтрата при пневмонии, более чувствителен к выраженности воспаления в легких, чем оценка количества лейкоцитов, уровня СРБ и фибриногена. У больных контрольной груп- № 1, 2013 13 пы даже при нормализации изучаемых биохимических маркеров воспаления интенсивность ХЛ цельной крови превышала норму, что в сочетании с более медленным клиническим и рентгенологическим разрешением пневмонии отражает замедленное рассасывание инфильтрата в легких по сравнению с таковым у пациентов, получавших ингаляции термогелиокса. Как известно, замедленное рассасывание инфильтрата предрасполагает к развитию пневмосклероза, поэтому добавление ингаляций термогелиокса к стандартной терапии не только должно способствовать более быстрому разрешению воспалительных изменений, но и, возможно, уменьшает потенциальный риск развития постпневмонического пневмосклероза. Наши результаты согласуются с данными литературы. Так, в исследовании Н. В. Балтийской и соавт. [2] показано, что при острой пневмонии отмечается значительное повышение интенсивности усиленной люминолом спонтанной и стимулированной ХЛ цельной крови, а динамика снижения интенсивности ХЛ в процессе лечения имеет прогностическое значение. И. А. Снимщикова [11] продемонстрировала повышение амплитуды ХЛ нейтрофилов крови при деструктивных заболеваниях легких, причем по окончании курса традиционной консервативной терапии полной нормализации ХЛ не наблюдалось. Таким образом, добавление к стандартной терапии больных ВП среднетяжелого течения курса ингаляций термогелиокса приводит к более быстрому клиническому выздоровлению, купированию воспаления в легочной паренхиме и сопровождается ускоренной положительной динамикой рентгенологической картины. Такое положительное влияние термогелиокса на течение воспалительного процесса в легких, вероятно, связано с воздействием на основные звенья патогенеза пневмонии, так как ингаляции термогелиокса способствуют восстановлению нарушенной бронхиальной проходимости и дренажной функции бронхов, улучшают вентиляцию и газообмен, легочное кровообращение и доставку антибиотиков. Результаты проведенного исследования показывают целесообразность использования термогелиокса у больных внебольничной пневмонией с целью повышения эффективности их лечения.

About the authors

A. L Krasnovsky

The N.I. Pirogov Russian national research medical university of Minzdrav of Russia

Email: alexkras758@yandex.ru

S. P Grigoriyev

The N.I. Pirogov Russian national research medical university of Minzdrav of Russia

I. V Zolkina

The N.I. Pirogov Russian national research medical university of Minzdrav of Russia

A. I Alekhin

The central clinical hospital of the Russian academy of sciences

References

Supplementary files