The cardiac resynchronization therapy: indications and concept of clinical application for treat ment of patients with chronic cardiac failure

Full Text

Под сердечной ресинхронизирующей терапией (СРТ) понимают стимуляцию правого и левого желудочков (ЛЖ), синхронизированную с предсердным ритмом, что позволяет корригировать внутрисердечное проведение с целью устранения (или минимизации) механической диссинхронии сердца. СРТ является клинически доказанным методом лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), сопровождающейся диссинхронией сердца. Известно, что основные клинические эффекты от применения СРТ выражаются в улучшении качества жизни и увеличении продолжительности жизни пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Следует отметить, что до недавнего времени основную группу пациентов, получающих СРТ, составляли больные выраженной ХСН III-IV ФК по NYHA с диссинхронией, проявляющейся расширением комплекса QRS на поверхностной ЭКГ до 120 мс и более. Не полное соответствие электрофизио-логических признаков диссинхронии эхокардиографическим признакам таковой, недостаточная воспроизводимость клинического ответа у однотипных пациентов, а также существование значительного количества нере-спондеров - лиц, у которых не удавалось достичь предполагаемого эффекта от СРТ, явилось основной причиной проведения клинических исследований, направленных на уточнение критериев для отбора пациентов на СРТ, с одной стороны, и на проведение суб- и метаанализа ранее выполненных исследований - с другой. Результатом данных исследований стал пересмотр существующих нормативов для лечения ХСН с внесением ряда изменений в показания для применения СРТ. В данной работе мы рассматриваем исследования и их результаты, которые послужили причиной для данного пересмотра. История возникновения и развития метода сердечной ресинхронизирующей терапии Публикации, посвященные исследованию зависимости насосной функции сердца от последовательности и синхронности распространения возбуждения по предсердиям и желудочкам, относятся к началу ХХ века. Возможно, первой такой работой является публикация C. Wiggers - 34 Российский медицинский журнал известного американского физиолога, датированная 1925 г. [1], в которой автор сообщает о нефизиологично-сти стимуляции верхушки правого желудочка у млекопитающих. В дальнейшем с развитием кардиостимуляции был опубликован ряд работ, посвященных поиску оптимального положения электрода с точки зрения влияния распространения возбуждения на сократимость миокарда и сердечную гемодинамику [2-5]. В данных работах авторы делали попытки доказать, что левожелудочковая или многофокусная стимуляция является более предпочтительной методикой по сравнению с правожелудочковой стимуляцией. Простота и безопасность эндокардиальной имплантации электрода в верхушечную позицию правого желудочка привели к тому, что длительное время данная методика была по сути безальтернативной, а проблема ее нефизиологичности отошла на второй план. Кроме того, практически до конца 80-х годов прошлого столетия блокады ножек пучка Гиса не рассматривались как факторы, влияющие на внутрисердечную гемодинамику, патогенез ХСН и продолжительность жизни пациентов. Вероятно, широкое распространение эхокардиографического исследования, позволило обратить внимание на нарушения кардиогемодинамики при наличии широкого комплекса QRS и особенно при блокаде левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ). Во всяком случае основополагающая работа по данной проблеме была опубликована C. Grines и соавт. в 1989 г. [6]. Также в результате исследований [7-9] стало известно, что наличие широкого комплекса QRS у больных ХСН является независимым фактором риска как общей, так и внезапной смертности. Таким образом, понимание негативных последствий диссинхронии было основной предпосылкой для появления и развития СРТ. Большинство исследователей признают, что первой публикацией по проблеме была статья S. Cazeau и соавт. [10], в которой описан клинический случай использования такой методики посредством проведения четырехкамерной постоянной стимуляции сердца у пациента с терминальной сердечной недостаточностью IV ФК по NYHA, блокадой ЛНПГ, с длительностью комплекса QRS более 200 мс и атриовентрикулярной (АВ) блокадой I степени. Пациенту был имплантирован DDD-кардиостимулятор с эндокардиальными электродами в правых камерах сердца, коронарном синусе и торакоскопически имплантированным электродом для эпикардиальной левожелудочковой стимуляции. В результате проведения ресинхронизирующей стимуляции на госпитальном этапе отмечалось увеличение фракции выброса (ФВ) ЛЖ на 20-25% и состояние пациента стало соответствовать II ФК по NYHA. J. Daubert и соавт. [11] в 1998 г. предложили проводить электрод для стимуляции ЛЖ через коронарные вены. Методика получила наибольшее распространение, и компа-ниями-производителями были созданы специальные электроды и системы доставки электрода в венозную систему сердца. Следует отметить, что данная методика сопряжена с определенными техническими сложностями, а место имплантации левожелудочкового электрода ограничено индивидуальными особенностями коронарного венозного русла. Поэтому альтернативные методики, такие как эпи-кардиальная имплантация или транссептальная эндокардиальная имплантация электрода в полость ЛЖ, не утратили свою актуальность в тех случаях, когда установка электрода через венозную систему невозможна или неэффективна. В развитии метода СРТ с середины 90-х годов ХХ века можно наблюдать несколько этапов. На первом этапе в публикациях [12-18] было показано, что СРТ посредством бивентрикулярной и многофокусной желудочковой стимуляции у больных ХСН в сочетании с нарушением внутри- и межжелудочковой проводимости дает существенное гемодина-мическое и клиническое улучшение. Позднее много работ было посвящено изучению механизма СРТ, суть которого заключается в синхронизации (ресинхронизации) предсердных и желудочковых сокращений, что позволяет улучшить диастолическое наполнение желудочков и уменьшить митральную регургитацию, а также в синхронизации движений межжелудочковой перегородки со свободной стенкой ЛЖ, что сопровождается рядом гемодинамических эффектов, таких как увеличение скорости прироста давления в ЛЖ во время изоволюметри-ческого сокращения (dp/dt), снижение давления заклинивания в легочной артерии, увеличение показателей систолического и пульсового давления. В итоге возрастает ударный и минутный объем и улучшается насосная функция сердца в целом. Митральная регургитация, вызванная нарушением синхронизации предсердий и желудочков (что мы видим в том числе и при блокаде ЛНПГ), является специфической, так называемой пресистолической или поздней диастолической митральной регургитацией. Она возникает в результате временной паузы между систолой предсердий и систолой желудочков, а также отсроченной активации папиллярных мышц. Поэтому при правильно подобранных значениях АВ-задержки пресистолическая митральная регургитация может существенно уменьшиться, вплоть до исчезновения. Улучшение внутрисер-дечной гемодинамики приводит к уменьшению размеров ЛЖ. Происходит так называемое обратное ремоделирование ЛЖ [19], что в свою очередь проявляется улучшением клинического статуса пациента и существенно замедляет прогрессирование ХСН. Результаты клинических исследований [20-34] по изучению эффективности СРТ в лечении больных ХСН, выполненных в первом десятилетии XXI века, позвоили выработать показания для применения этой методики: 1) использование СРТ рекомендовано для уменьшения смертности и прогрессирования заболевания, улучшения функционального статуса и повышения качества жизни пациентов, страдающих ХСН; 2) степень выраженности ХСН должна составлять III-IV ФК по NYHA с показателем систолической дисфункции ЛЖ, ФВ ЛЖ 35% и менее; 3) пациенты должны получать оптимально подобранную лекарственную терапию и оставаться симптомными, несмотря на данную терапию; 4) исходная длительность комплекса QRS должна составлять 120 мс или более. Если у пациента сохраняется синусовый ритм, то СРТ рекомендована (I класс показаний, уровень доказанности А). При постоянной форме фибрилляции предсердий СРТ обоснованна (IIa класс показаний, уровень В). Если пациент нуждается в постоянной кардиостимуляции независимо от исходного комплекса QRS, использование СРТ будет обоснованным (IIa класс показаний, уровень С). Показания были опубликованы в зарубежных и российских Клинических рекомендациях 2005-2009 гг. [35-39]. Одним из существенных недостатков данных Механизм терапевтического действия СРТ основан на синхронизации предсердных и желудочковых сокращений, что позволяет улучшить диастолическое наполнение желудочков и уменьшить митральную регургитацию, а также на синхронизации движений межжелудочковой перегородки со свободной стенкой ЛЖ, что сопровождается улучшением насосной функции сердца с повышением ударного и минутного объема. № 3, 2014 35 рекомендаций явилось отсутствие показаний для СРТ у пациентов с менее выраженной ХСН II ФК по NYHA. Несмотря на то что в некоторых из упомянутых исследований были пациенты с ХСН II ФК, эксперты не посчитали возможным рекомендовать данным пациентам СРТ (или класс показаний был очень низким), по всей видимости, ввиду малочисленности подобных групп в исследованиях. Эволюция показаний для СРТ К 2010 г. закончились клинические исследования (MADIT-CRT, REVERSE, RAFT), посвященные изучению эффективности СРТ у пациентов с относительно "легким статусом" ХСН, прежде всего II ФК по NYHA. В исследовании MADIT-CRT [42] в течение 4,5 лет на блюдалось 1820 пациентов с ишемической и неишемической кардиомиопатией, ФВ ЛЖ 30% и менее, длительностью комплекса QRS 130 мс и более и ХСН I-II ФК по NYHA. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 на группу (1089 человек) с имплантированным СРТ-Д (устройство для СРТ с функцией имплантируемого дефибриллятора) и на группу (731 человек) с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (ИКД) без функции СРТ. Целью исследования являлось изучение и сравнение выживаемости пациентов в данных группах, а также оценка частоты событий, связанных с ухудшением ХСН, таких как обращение пациентов за медицинской помощью или их госпитализации, вызванные декомпенсацией. По результатам исследования показатель смертности от ХСН был существенно ниже в группе с СРТ-Д, чем среди пациентов с ИКД (0,52 против 0,84; p = 0,001). Преимущество СРТ-Д подтверждалось также снижением риска развития событий, связанных с усугублением ХСН на 41%, однако это распространялось только на подгруппу пациентов с исходным комплексом QRS 150 мс и более. В целом СРТ ассоциировалась с достоверным уменьшением объема ЛЖ и увеличением показателя ФВ ЛЖ. Основной вывод исследования MADIT-CRT: "СРТ в комбинации с ИКД уменьшает риск событий, связанных с ХСН у относительно малосимптомных пациентов с низкой ФВ ЛЖ и широким комплексом QRS". Следует отметить, что в исследовании преимущества СРТ-Д-терапии над ИКД-терапией отмечались среди пациентов с исходными комплексами QRS 150 мс и более. Изучению СРТ у малосимптомных пациентов посвящено исследование REVERSE [41]. В этом исследовании сравнивали две группы: 180 пациентов с QRS 120 мс и более, ФВ ЛЖ 40% и менее, получавших СРТ, с аналогичной контрольной группой, состоявшей из 82 пациентов, у которых СРТ была выключена. По истечении 24 мес у пациентов, получавших СРТ, отмечалось достоверное уменьшение размеров ЛЖ и улучшение клинического статуса по сравнению с контрольной группой, причем исходно пациенты были с I-II ФК по NYHA. Основной вывод исследования: СРТ приостанавливает прогрессирование ХСН у асимптомных или мало-симптомных пациентов. Исследование RAFT [42] было посвящено изучению эффективности СРТ у пациентов II-III ФК по NYHA. Дизайн исследования RAFT во многом сходен с таковым исследования MADIT-CRT. В течение 40 мес сравнивали группу пациентов (894 человека) с устройствами СРТ-Д с группой пациентов (904) с ИКД. Исходно у пациентов обеих групп ФВ ЛЖ была 30% и менее, а комплекс QRS - 120 мс и более. Результаты исследования показали, что у пациентов с СРТ-Д частота госпитализаций и смертей, связанных с ХСН, была достоверно ниже, чем в группе ИКД. Важным выводом исследования является и то, что в группе СРТ-Д смертность от всех причин была достоверно ниже, чем в группе ИКД. На основании исследований MADIT-CRT и REVERSE в европейских показаниях для СРТ 2010 г. [43] появляется пункт показаний для малосимптомных пациентов II ФК по NYHA: "СРТ, предпочтительно СРТ-Д-терапия рекомендована для уменьшения морбидности и предупреждения прогрессирования заболевания у пациентов, находящихся во II ФК по NYHA, ФВ ЛЖ 35% и менее, QRS 150 мс и более, с синусовым ритмом и оптимальной медикаментозной терапией (I класс показаний, уровень доказанности А)". Кроме последнего, в Европейских клинических рекомендациях 2010 г. по СРТ появился ряд новых положений. Во-первых, было устранено требование о дилатации ЛЖ с указанием его размеров. Поскольку во многих значимых клинических исследованиях отбор пациентов производился без использования критериев ЭхоКГ, данный критерий был изъят из показаний. Еще одним важным моментом для данных рекомендаций явилось включение пациентов IV ФК по NYHA в группу I класса показаний с максимальным уровнем доказанности (А) и оговоркой, что пациенты IV ФК должны быть амбулаторными. Данное понятие было взято из известного исследования COMPANION [33, 34], в котором основным требованием при включении в исследование пациентов IV ФК по NYHA было отсутствие госпитализаций в стационар по причине, связанной с ХСН, в течение последнего месяца перед включением в исследование. Предполагаемый срок жизни таких пациентов должен был превышать 6 мес. Результаты упомянутого исследования свидетельствуют о том, что применение СРТ и СРТ-Д у данной группы пациентов приводит к достоверному снижению смертности и количества госпитализаций, связанных с ХСН. Снижение смертности от всех причин также имело место, однако было недостоверным. Существенным положением данных рекомендаций явилось признание высокого класса показаний для устройств СРТ-Д. Как по классу показаний (I), так и по уровню доказанности (А), устройства СРТ-Д были приравнены к устройствам для СРТ, т. е. к обычным бивен-трикулярным стимуляторам. Основой для данного решения явились клинические исследования MADIT-II [42] и SCD-HeFT [45], которые продемонстрировали высокую эффективность ИКД у пациентов с дисфункцией ЛЖ (при ФВ ЛЖ 35% и менее) и ХСН. Очевидно, что аналогичное требование к показателю систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ 35% и менее) для всех пациентов, кандидатов на СРТ, подтверждает необходимость для них и ИКД-терапии. Позднее упомянутое клиническое исследование Использование СРТ рекомендовано для уменьшения смертности и предупреждения прогрессирования заболевания, улучшения функционального статуса и повышения качества жизни пациентов, страдающих ХСН. Ч._J СРТ рекомендована больным ХСН III-IV ФК по NYHA с синусовым ритмом, длительностью комплекса QRS 120 мс и более, морфологией комплекса QRS по типу блокады ЛНПГ и ФВ ЛЖ 35% и менее с целью уменьшения смертности, предупреждения прогрессирования заболевания и повышения качества жизни пациентов. 36 Российский медицинский журнал COMPANION показало преимущество в выживаемости пациентов с устройствами СРТ-Д по сравнению с таковой пациентов, которым проводились только СРТ в группе больных III-IV ФК по NYHA. Сегодня известно, что все пациенты, страдающие ХСН, имеют высокий риск внезапной сердечной смерти, однако в наибольшей степени он выражен у пациентов относительно легкого, II ФК по NYHA, поэтому в показаниях для СРТ этой категории пациентов говорится о предпочтительном использовании устройств СРТ-Д. Нельзя не отметить, что, используя СРТ у пациентов, находящихся в более тяжелом ФК, мы переводим их в более легкий ФК, что в свою очередь приводит к снижению риска смерти от всех причин, но повышает риск внезапной смерти, следовательно, для всех групп пациентов, в подавляющем большинстве случаев использование устройств СРТ-Д является более предпочтительным по сравнению с СРТ. Стоимость устройств СРТ-Д существенно выше, чем бивентрикулярных электрокардиостимуляторов для СРТ, поэтому, несмотря на равные показания для СРТ и СРТ-Д, возможность применения последних ограничивается формулировкой, что предполагаемый срок жизни кандидата на СРТ-Д должен превышать 1 год, причем в течение этого года пациент должен иметь хороший функциональный статус. В комментариях к Клиническим рекомендациям 2010 г. отмечалось, что доказательства эффективности СРТ при морфологии комплекса QRS по типу блокады ЛНПГ имеют большую доказательную силу, чем при любой другой морфологии комплекса QRS, но непосредственно в самой формулировке показаний это никак не отражено. Необходимо отметить, что с момента появления СРТ существовало мнение, что ее эффективность существенно выше у пациентов с морфологией комплекса QRS по типу блокады ЛНПГ по сравнению с другими формами расширения желудочкового комплекса. Данному факту был посвящен ряд публикаций [46-50], однако эти работы по уровню своей доказательности не были достаточно убедительными и не позволяли использовать критерий морфологии комплекса QRS в показаниях для СРТ. Значимой работой, повлиявшей на формулировку показаний для СРТ, явился анализ исследования MADIT-CRT [51], опубликованный в феврале 2011 г. В ней очень убедительно показано, что использование СРТ у пациентов с морфологией комплекса QRS, не соответствующей блокаде ЛНПГ (блокада правой ножки пучка Гиса и другие нарушения межжелудочкового проведения), не приводит к ощутимому клиническому эффекту в лечении ХСН. В большей степени отсутствие клинического эффекта было выражено у пациентов с длительностью комплекса QRS до 150 мс. У остальных пациентов (QRS 150 мс и более) отмечалось снижение относительного риска смертности и госпитализаций по причине ХСН, однако выраженность его была значительно меньше, чем у пациентов с комплексами QRS по типу блокады ЛНПГ. Результаты данного исследования нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (ESC) 2012 г. [52], в которых для I класса показаний для СРТ появилось требование о наличии морфологии комплекса QRS по типу блокады ЛНПГ. Другие морфологии расширенного комплекса QRS, не соответствующие блокаде ЛНПГ, были отнесены ко IIa классу показаний, причем данное положение распространяется на пациентов III-IV (амб.) и II ФК по NYHA. Кроме того, в данной редакции Клинических рекомендаций снижен класс показаний для пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий. Комитет экспертов счел недостаточно убедительными как количественные, так и качественные результаты исследований MUSTIC AF [23] и RAFT [42], вследствие чего данная группа пациентов была отнесена к IIb классу показаний в отличие от предыдущей версии рекомендаций, где показания для СРТ у больных с хронической фибрилляцией предсердий имели IIa класс показаний. Современная концепция применения СРТ и нерешенные вопросы Таким образом, за относительно небольшой промежуток времени показания для СРТ были подвергнуты существенным изменениям. Безусловно, данные изменения демонстрируют динамичное развитие метода, способствуют повышению его эффективности, правильному отбору пациентов и в конечном счете уменьшению количества больных без ожидаемого клинического эффекта, так называемых нереспондеров. Это касается не только развития показаний и правильного отбора больных, но и совершенствования принципов дальнейшего наблюдения и ведения пациентов с устройствами для СРТ. На этом направлении, важнейшим документом, опубликованным в 2012 г., является протокол согласия европейских и американских экспертов по применению СРТ в лечении сердечной недостаточности [53]. Это первый документ, который в значительной мере отражает современные подходы и дает рекомендации по дооперационному обследованию, обеспечению операции и дальнейшему послеоперационному ведению пациентов с СРТ. Несмотря на значимость данного документа для улучшения и развития СРТ, трудно полностью согласиться со всеми его положениями. Основным пунктом, вызывающим вопросы, является положение о требованиях к оптимизации СРТ-устройств с индивидуальной настройкой предсердно-желудочковой и межжелудочковой задержки. Во-первых, данное положение имеет относительно низкий класс рекомендаций (II), т. е. оптимизация не является обязательным требованием, во-вторых, в этом пункте утверждается, что оптимизацию можно выполнять как под контролем ЭхоКГ, так и без такового - эмпирически. Собственный опыт авторов и многочисленные данные литературы показывают, что оптимизация устройства под контролем гемодинамики является важнейшей составляющей и необходимым условием данного вида терапии, которая дает возможность существенно повысить эффективность СРТ, исходя из индивидуальных особенностей пациента. Данные, полученные при оптимизации СРТ, позволяют прогнозировать степень клинического ответа у пациента, и в конечном счете процедура оптимизации позволяет свести к минимуму количество нереспондеров к СРТ. Также следует отметить, что документ не дает ответа на многие вопросы относительно методики и техники имплантации левожелудочкового электрода, например: как правильно определять место стимуляции ЛЖ, какие альтернативные методики имплантации левожелудочкового электрода являются наиболее предпочтительными и в каких случаях, к ним необходимо прибегать. Тем не менее значимость этой публикации для развития терапии огромна, и, возможно, в ближайшем будущем мы увидим следующую, улучшенную версию рекомендаций по применению СРТ. СРТ (предпочтительно СРТ-Д) рекомендована для уменьшения смертности и предупреждения прогрессирования заболевания у пациентов с ХСН II ФК по NYHA, ФВ ЛЖ 35% и менее, с комплексом QRS 150 мс и более, с синусовым ритмом и оптимальной медикаментозной терапией. № 3, 2014 37 В заключение данной работы следует отметить, что, несмотря на значительное количество проведенных исследований и огромную доказательную базу сегодня мы не можем сказать, что получили ответы на все вопросы, возникающие при использовании СРТ. Очевидно, что основной проблемой остается отсутствие единых подходов к пониманию и оценке механической диссинхронии, а главное - к критериям диссинхронии, которую можно устранить с помощью СРТ. Значительной проблемой остается отсутствие общепринятой стандартизированной эхографической методики определения диссинхронии и отбора пациентов на СРТ. Прежде всего это касается пациентов с широким комплексом QRS, не соответствующим морфологии блокады ЛНПГ, особенно в группе больных с комплексом QRS от 120 до 150 мс, когда очевидно, что ЭКГ-критериев диссинхронии для правильного отбора пациентов и получения эффекта от СРТ недостаточно. Проблема также является актуальной для пациентов с узким комплексом QRS. Сегодня эта группа пациентов с ХСН не подпадает под существующие показания, однако достаточно часто публикуются работы, в которых авторы говорят о положительном эффекте СРТ у пациентов с узким комплексом QRS. Обычно таких пациентов авторы отбирают по эхокардиографическим методикам, которые были разработаны ими самими и поэтому пока не могут быть рекомендованы для широкого использования. Другой проблемой является правильное позиционирование левожелудочкового электрода. Во многих случаях его положение ограничено анатомией венозного русла, возможностью фиксации электрода в нужном месте. Зачастую существенное нарастание порога стимуляции ЛЖ требует программирования высоких выходных параметров импульса, что в свою очередь может приводить к диафрагмальной стимуляции. Возможно, решением данной проблемы является использование специальных многополярных электродов, позволяющих с помощью программатора менять электрически активный полюс, с которого осуществляется захват миокарда ЛЖ. В целом очевидно, что имплантация левожелудочкового электрода является одним из наиболее сложных и нестандартизированных этапов в применении СРТ. Существует и еще целый ряд вопросов, ответы на которые хотели бы получить многие специалисты, использующие данный метод лечения. Вероятно, продолжение исследований и накопление опыта в ближайшем будущем позволят существенно продвинуться на пути стандартизации и развития СРТ.

About the authors

A. Sh Revishvili

The A.N. Bakulev research center of cardiovascular surgery of the Russian academy of medical sciences

S. I Stupakov

The A.N. Bakulev research center of cardiovascular surgery of the Russian academy of medical sciences

Email: sergej.stupakov@yandex.ru

References

Supplementary files