The new respiratory viral infections

Full Text

О стрые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются одной из актуальных проблем ВОЗ, поскольку имеют наибольший удельный вес в структуре всей инфекционной патологии, причем уровни заболеваемости одинаковы в развитых и развивающихся странах. ОРВИ объединены в одну группу заболеваний по единому воздушно-капельному механизму передачи возбудителя - наиболее древнему и потенциально более опасному в плане возникновения эпидемий, а также развитию основного патологического процесса в респираторном тракте больного со сходными клиническими симптомами. ОРВИ остаются неконтролируемыми инфекциями, что связано с широким спектром возбудителей, высокой контагиозностью, отсутствием для большинства из них вакцинопрофилактики, а также формирующейся резистентностью к лекарственным препаратам [1]. К возбудителям ОРВИ относятся вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус (HRSV), адено-, рино-, энтеро- и реовирусы. Однако перечисленные инфекционные агенты не исчерпывают всей этиологии ОРВИ. До недавнего времени, несмотря на обширные диагностические исследования, существенная часть инфекций органов дыхания оставалась нерасшифрованной. Благодаря современным достижениям вирусологии в течение последних лет, появлению метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) были идентифицированы новые, ранее неизвестные возбудители респираторных инфекций, к числу которых относятся метапневмовирус (HMPV) и бокави- рус человека (MoV), занявшие одно из лидирующих мест в этиологии заболеваний дыхательной системы у детей, пожилых и иммунокомпрометированных взрослых [2-7]. Вирусы впервые были выделены в респираторных образцах у детей с острым респираторным заболеванием (ОРЗ) неясной этиологии в Нидерландах и Швеции. Впоследствии они были обнаружены у людей всех возрастов на всех континентах Земли. В настоящее время HMPV и HBoV являются основными вирусными патогенами в структуре заболеваемости нижних дыхательных путей. Вместе с тем вновь идентифицированные инфекционные агенты не ограничиваются вовлечением респираторного тракта: HMPV способен проникать в ЦНС с развитием тяжелых энцефалитов [8], а ДНК HBoV была обнаружена в крови, кале, моче и жидкости из среднего уха, что свидетельствует о способности HBoV вызывать системную инфекцию [6, 9]. Геномная организация HMPV и HBoV сходна с таковой метапневмовируса птиц [10] и парвовирусов животных - бычьего и минутного вируса собак [11], что позволило предположить их происхождение от вирусов животных в ходе эволюции. Филогенетический анализ, проведенный голландскими исследователями, подтвердил данное предположение: HMPV действительно произошел от AMPV-C, преодолев межвидовой барьер [2]. Ретроспективные серологические исследования сывороток крови, полученных от больных ОРИ, позволили установить, что HBoV циркулирует в популяции людей по крайней мере более 10, а HMPV - более 50 лет [2, 3]. Причины столь позднего открытия новых вирусов кроются в особых условиях культивирования, отсутствии цитопатического эффекта (ЦПЭ) при инфицировании широко используемых в практической вирусологии клеточных линий, длительности периода развития инфекции и ограниченности спектра чувствительных к HMPV и HBoV клеточных культур [2, 3, 6, 12]. Данные об эпидемиологии и клинических проявлениях инфекций, ассоциированных с этими вирусами, в нашей стране весьма ограничены [9, 13, 14]. Метапневмовирусная инфекция Сообщение о новом инфекционном агенте, вызвавшем респираторные заболевания у 28 детей, поступило из Нидерландов в конце 2001 г. В 2002-2003 гг. в нескольких лабораториях Западной Европы, Северной Америки и Австралии были получены подтверждения существования этого вируса и продемонстрирована возможность ассоциации HMPV с тяжелыми формами респираторных заболеваний у детей и взрослых. HMPV вместе с метапневмовирусом птиц (AMPV) образует род Metapneumovirus в подсемействе Pneumovirinae семейства Paramyxoviridae. Помимо метапневмовирусов, подсемейство Pneumovirinae включает род Pneumovirus, к которому относится HRSV. Подобно всем членам семейства парамиксовирусов ви- рионы HMPV окружены липидной оболочкой, являющейся производной плазматической мембраны клетки-хозяина. Электронно-микроскопические исследования HMPV изолятов выявили типичные для пара-миксовирусов плеоморфные, сферические и нитевидные формы [12]. Сферические частицы различаются по размеру и имеют средний диаметр 209 нм. Геном HMPV представлен одноцепочечной молекулой РНК негативной полярности длиной приблизительно 13 000 пар оснований. Вирионная РНК кодирует 9 структурных и неструктурных белков, нуклепротеин (N), фосфопротеин (Р), матриксный белок (М), белок слияния (F), факторы элонгации транскрипции/регуляторные факторы (М2-1 и М2-2), малый гидрофобный поверхностный белок (SH), белок прикрепления (G) и РНК-зависимую РНК-полимеразу (L), аранжированные в порядке 3'-N-P-M-F-M2-SH-G-L-5', что сходно с таковым у AMPV [12]. Геном также содержит некоди- руемый лидерный участок на 3'-конце, который имеет вирусный промотер, трейлерный участок на 5'-конце и межгенные участки, подобные HRSV [12]. Однако имеются 2 примечательных различия в организации генома у HMPV и HRSV: порядок расположения генов неодинаков и геном HMPV не содержит генов, кодирующих неструктурные белки NS1 и NS2 [2]. Наружная липопротеидная оболочка HMPV содержит 3 гликопротеина: белок слияния F, белок прикрепления G и малый гидрофобный белок SH. F-белок HMPV является наиболее изученным и представляет собой классический вирусный белок слияния и состоит из двух субъединиц F1 и F2, соединенных дисульфидной связью, и двух семивалентных повторяющихся зон , являясь основной детерминантой тропизма HMPV к хозяину. G-белок HMPV несет основные свойства муциноподобного белка гликозилированного типа, в котором отсутствует кластер цистеинов, так называемая цистеиновая петля. Функция малого гидрофобного поверхностного протеина SH остается неизвестной. N, P и РНК-зависимая РНК-L представляют собой белки репликации. Геномная РНК вместе с этими протеинами формирует спиралевидный нуклеокапсид [10]. С помощью сравнительного анализа нуклеотидных последовательностей среди большого количества изолятов HMPV идентифицированы 2 основные эволюционные линии (генотипы) А и В и 2 генетических субтипа в пределах каждого кластера (А1, А2 и В1, В2) [12, 15]. Сходство нуклеотидных и аминокислотных последовательностей изолятов двух основных типов HMPV составляет 80 и 90% соответственно. Нуклеотидные последовательности гена, который содержит основную антигенную детерминанту, отвечающую за перекрестную нейтрализацию обоих генотипов HMPV, являются в высокой степени консервативными [10, 12]. В настоящий момент превалирует точка зрения, согласно которой изоляты, относящиеся к двум основным типам HMPV, представляют собой один серотип. HMPV в структуре ОРЗ был идентифицирован с помощью молекулярных методов диагностики. У детей младшего возраста, госпитализированных с респираторными заболеваниями, этот вирус обычно выявляется в 5-12% случаев [2, 7]. Однако в исследовании, проведенном в Италии, России, Германии уровень госпитализации по поводу HMPV инфекции варьировал от 7 до 43% [3, 13-15]. Процент детекции HMPV у взрослых обычно ниже, чем у детей, и составляет от 0,8 до 9 [2]. Лица мужского и женского пола болеют с одинаковой частотой [1, 2]. Дети первых 2 лет жизни представляют собой группу высокого риска по развитию тяжелой инфекции, ассоциированной с этим вирусом [2, 12-14, 16, 17]. Установлено, что HMPV циркулирует на протяжении всех календарных месяцев и имеет выраженное сезонное распределение, перекрывающее циркуляцию HRSV. Пик активности в странах с умеренным и умеренно-континентальным климатом определяется в зимнее и/или весеннее время года [2, 14], в тропических и субтропических регионах - весной - в начале лета и/или осенью. В Москве HMPV был идентифицирован у 12% госпитализированных детей. Частота детекции колебалась в разные годы исследования от 8,3% в 2003 г. до 28,6% в 2011 г. Уровень моно-HMPV-инфекции в структуре респираторной заболеваемости детей был максимальным в 2006 г. - 5,5%, минимальным - в 2004 г. - 2,3%. Циркуляция вируса в популяции детей наблюдалась на протяжении всех календарных месяцев всего периода исследования. Частота детекции HMPV колебалась в пределах 4,6- 26,7%. Подъем заболеваемости респираторными инфекциями, ассоциированными с HMPV, регистрировали дважды в год: первый начинался с марта, достигал максимума в апреле-мае и постепенно снижался в начале лета, второй - осенью - в начале зимы. Существование пиков активной циркуляции статистически достоверно для каждого года наблюдения. В 2003- 2004 гг. уровень ОРЗ, ассоциированных с HMPV, не превышал 16,7-16,2% от числа обследованных в разные месяцы детей. С 2005 по 2007 г. волны активной циркуляции стали достигать 27,3-29,8%, и в ноябре 2011 г. был зарегистрирован максимальный уровень заболеваемости HMPV инфекцией - 34,9% от количества обследованных. HMPV достоверно чаще определялся в составе сочетанных вирусных инфекций - от 61,3 до 75,8% в разные годы исследования. На долю моноинфекций приходилась лишь / от числа позитивных по HMPV детей. Ассоциации с HMPV формировали различные традиционные респираторные вирусы. Наиболее часто регистрировали коинфекции с HRSV и вирусами гриппа. [7, 13-15]. Данные из различных географических зон свидетельствуют о том, что в течение одного и того же эпидемического сезона могут циркулировать как один генетический субтип HMPV, так и одновременно несколько различных его подтипов [2, 12]. При этом спектр циркулирующих вариантов HMPV непостоянен. В исследованиях, проведенных в течение последних лет, выявлена картина постепенного замещения одних вариантов вируса другими. Из штаммов HMPV, выделенных в 2003 г., 73% были типированы как В2 и 27% - как А2. В дальнейшем была отмечена социркуляция штаммов, относящихся к субтипам А1 (68%), А2 (21%) и В2 (12%). Эпидемические вспышки были вызваны в основном вирусами А1 (83%), и лишь у небольшого числа больных была выявлена инфекция, вызванная вариантом А2 (17%). Необходимо отметить, что подобная картина исчезновения одного типа/субтипа вируса и появления нового преобладающего варианта вируса в одном и том же сообществе характерна не только для HMPV, но и для HRSV-инфекции [1, 2]. Штаммы HMPV, идентифицированные в одной местности, могут вполне совпадать со штаммами, выявленными в других районах в разные годы. Например, прототип штамма, идентифицированного в Нидерландах, генетически сходен с таковым, обнаруженным в Австралии, городах США и Канады, Москве. [2, 14]. Во многих странах были зарегистрированы вспышки HMPV инфекции в детских и взрослых больницах и домах престарелых, свидетельствующие о нозокомиальной трансмиссии HMPV. При этом филогенетический анализ показал присутствие 2 разных штаммов HMPV, циркулировавших одновременно во время одной и той же вспышки. 10,3% больных преклонного возраста скончались вследствие тяжелой дыхательной недостаточности [4]. Наличие у пожилых людей факторов риска, таких как хронические легочные заболевания и иммунодефицит, может увеличивать риск летального исхода вследствие HMPV-инфекции. Изучение иммунного ответа при HMPV-инфекции показало, что к 5-6 годам жизни почти все, а к 10 годам все дети приобретают антитела к этому вирусу [2, 12, 14] и, согласно данным тестирования сывороток крови взрослых людей, сохраняют их на протяжении всей последующей жизни [2]. Случаи HMPV- инфекции у взрослых позволяют предположить, что несмотря на широкое распространение HMPV-инфекции у детей, реинфекции могут возникать в течение последующей жизни вследствие ослабления общего иммунитета, снижения специфического иммунитета и/или заражения новыми вариантами вируса. В гистологическом исследовании бронхоальвеолярной жидкости у детей в первые 4 дня от начала HMPV-инфекции выявлены дегенеративные изменения эпителиоцитов, внутри которых определялись эозинофильные цитоплазматические включения, а также многоядерные гигантские клетки и гистиоциты. У детей, обследованных этим же методом спустя 1 мес после получения позитивного результата ПЦР, включения в эпителии не определялись, однако электронная микроскопия легочных биоптатов показала интраальвеолярное накопление гемосидеринсодержа- щих макрофагов и фибрина, гиперплазию пневмоцитов II типа с накоплением в них холестерина. Патогенез HMPV-инфекции состоит в прямом инфицировании эпителиоцитов дыхательных путей, проявляющемся в дегенерации, некрозе, нейтрофильном ответе и локальных геморрагиях, а в поздних стадиях - в экспансии перибронхиальной лимфоидной ткани и внутриальвео- лярном накоплении макрофагов, что свидетельствует о хроническом воспалении дыхательных путей. После бифазной репликации в эпителиальных клетках респираторного тракта HMPV мигрирует к нервным волокнам, иннервирующим легкие, где персистирует, не приводя к воспалительным изменениям в эпителии. Однако после глюко- кортикоидной терапии вирус реактивируется и реинфицирует эпителиальные клетки. Эти результаты доказывают, что HMPV способен вызывать хроническое течение инфекции, а также, возможно, объясняют механизм развитиия у людей бронхиальной астмы после перенесенной острой HMPV-инфекции [18]. Исследования, в которые в общей сложности вошли несколько тысяч как амбулаторно наблюдаемых, так и стационарно наблюдаемых детей с острыми инфекциями верхних и нижних отделов респираторного тракта, показали, что частота HMPV- инфицированных составляет 2,4-27,5%, причем до 59% больных с HMPV нуждаются в госпитализации [2, 7, 13]. В структуре заболеваний нижних дыхательных путей уровень детекции HMPV выше и составляет от 10,2 до 36%, в то время как среди заболеваний верхних дыхательных путей - от 1 до 5% с вариациями в разные годы. Кроме того, HMPV идентифицировали у 1% детей, не имеющих симптомов, но впоследствии заболевших. Исследования определяют HMPV вторым по важности патогеном в структуре ОРВИ-заболеваемости. [2, 7, 13, 14, 17]. HMPV-инфекция характеризуется широким диапазоном клинических проявлений - от инаппарантных и легких форм до поражения нижних отделов респираторного тракта в виде тяжелых бронхиолитов, альвеолитов и пневмоний, особенно у детей первого года жизни, пожилых и лиц с ослабленной иммунной системой [2, 7]. Более того, HMPV может быть ассоциирован и с заболеваниями ЦНС. Описан случай тяжелого энцефалита, приведшего к гибели ребенка, у которого в тканях головного мозга и легких был идентифицирован HMPV [8]. Несомненной является способность HMPV провоцировать обострения бронхиальной астмы как у взрослых, так и у детей (5-12%). В некоторых исследованиях у детей с астмой HMPV обнаруживали чаще, чем HRSV. Необходимо отметить, что бронхиальная астма, недоношенность и заболевания сердца являются факторами риска тяжелого и/или осложненного течения HMPV-инфекции в детском возрасте [7, 17, 18]. Среди осложнений HMPV-инфекции описаны острые средние отиты, бактериальные конъюнктивиты, легочные ателектазы, кардиомиопатии и перикардиты [12, 13, 18]. Частота HMPV-инфекции среди взрослого населения достаточно хорошо изучена у лиц, входящих в группу высокого риска (имеющие хронические обструктивные заболевания легких, пожилые и им- мунокомпрометированные пациенты). В группе иммунокомпрометированных больных HMPV был засвидетельствован как причина идиопатической пневмонии, фульминантной дыхательной недостаточности и высокой смертности [7, 18]. Таким образом, иммунокомпрометированные больные также формируют группу риска по развитию тяжелых и осложненных форм респираторных заболеваний HMPV-этиологии. Случаи тяжелой HMPV-инфекции у взрослых и реинфекции у иммунокомпрометированных лиц свидетельствуют о том, что несмотря на всеобщую инфицированность в детстве, новые инфекции могут встречаться на протяжении жизни вследствие несовершенного протективного иммунного ответа и/или заражения новыми генетическими подтипами. HMPV-инфекция индуцирует частичную защиту против заболевания, и среди разных штаммов вируса не имеется перекрестной защиты. На это указывает инфицирование детей разными штаммами в течение 1 мес [4, 7, 17]. Среди HMPV-позитивных больных на долю коинфекций с другими респираторными вирусами приходится 18,8-50% [4, 7, 13-15]. В структуре респираторных заболеваний частота одновременной детекции HMPV и HRSV составляет приблизительно 5-10% [13, 14, 18]. 70% HRSV-инфицированных детей, нуждающихся в интенсивной терапии, были коинфицированы HMPV, обусловливая повышенный риск госпитализации в педиатрические отделения интенсивной терапии. Определено более тяжелое течение бронхиолитов, ассоциированных с сочетанной HMPV/HRSV-инфекцией, по сравнению с таковыми, вызванными отдельно каждым вирусом [4, 13, 14]. Эти данные позволили предположить, что комбинация HMPV и HRSV может предрасполагать к чрезвычайно тяжелому течению инфекции у детей даже без отягощенного анамнеза. В составе сочетанных HMPV- инфекций достаточно часто встречаются вирусы гриппа, адено- и риновирусы [2, 7, 12-14]. В Московском регионе HMPV достоверно чаще определяли в составе сочетанных вирусных инфекций - от 61,3 до 75,8% в разные годы исследования. На долю моноинфекций приходилась лишь / от числа позитивных по HMPV детей. Ассоциации с HMPV формировали различные традиционные респираторные вирусы. Наиболее часто регистрировали коинфекции с HRSV и вирусами гриппа [13, 14]. У детей в возрасте от 1 мес до 15 лет HMPV идентифицировали в структуре разных нозологических форм ОРВИ, однако наиболее высокая частота детекции отмечена у детей с патологией нижних отделов респираторного тракта - 27,2% [14]. Наибольший удельный вес вирус имел в этиологии острых бронхитов и пневмоний, при этом доля HMPV-позитивных больных была одинаковой в структуре обеих нозологий - 29,2%. Важно отметить, что у детей с бронхитами HMPV несколько чаще встречался в качестве моноинфекции, а у пациентов с пневмониями превалировали коинфекции [14]. В структуре пневмоний и брохиолитов HMPV часто выявляли как коинфекцию с HRSV - 12,5%, процент одновременного присутствия в респираторных образцах HMPV и вирусов гриппа варьировал от 4,2 до 9,5. Среди стенозирующих ларинготрахеитов новый вирус выявлен в 14,2% случаев, при этом превалировала моно-HMPV- инфекция [13, 14]. Бокавирусная инфекция В 2005 г. в Швеции в респираторных образцах от детей с ОРЗ верхних и нижних дыхательных путей неясной этиологии был выделен новый вирус [19], впоследствии классифицированный как член семейства Parvoviridae подсемейства Parvovirinae. До недавнего времени единственным вирусом этого семейства, патогенным для человека, считали парвовирус B19 рода Erythrovirus, вызывающий инфекционную эритему (экзантематозная болезнь у детей), артропатию, хроническую гемолитическую анемию и аутоиммунные заболевания [1]. Анализ организации генома и аминокислотной последовательности кодируемых вирусом белков позволил отнести вновь идентифицированный патоген к роду Bocavirus, в который входят 2 представителя: бычий парвовирус (bovine parvovirus - BPRV), минутный вирус собак (minute virus of canines - CnMV). Таким образом, название рода "бокавирус" получено в результате комбинации первых двух букв bo из слова bovine. Вирионы HBoV имеют те же структурные характеристики, что и все члены семейства Parvoviridae [3, 10]. Полиэдрические частицы размером 18-26 нм не имеют оболочки и не содержат ни липидов, ни гликопротеинов. Изометрический нуклеокапсид содержит единственную молекулу линейной одноцепочечной ДНК либо негативной, либо позитивной полярности длиной около 5300 нуклеотидов. Геном HBoV включает 2 рамки считывания, кодирующие неструктивный белок NS1, и по крайней мере 2 капсид- ных структурных белка VP1 и VP2. Кроме того HBoV имеет в своем геноме 3-ю рамку считывания, которая кодирует неструктурный белок NP1. NS1, NP1 белков HBoV неизвестны, однако все они могут усиливать репликацию ДНК у модифицированных мутантов, позволяя предположить наличие у них аналогичных функций [10]. Два изолята HBoV, ST1 и ST2, впервые обнаруженные в Швеции и рассматриваемые в настоящее время как штаммы- прототипы, оказались очень близки друг другу, различаясь только по 26 нуклеотидным позициям. При этом 18 из обнаруженных нуклеотидных замен находились в гене капсидного белка VP1/ VP2 [6]. Однако применяемые во всех исследованиях праймеры, выбор которых основывается на нуклеотидных последовательностях штаммов-прототипов, не являются оптимальными и не позволяют амплифицировать все существующие варианты бока- вируса человека, оставляя вопрос о генетической вариабельности HBoV открытым [3, 6, 20]. В различных регионах мира прослеживается циркуляция 2 основных типов (генотипов) HBoV в течение одного и того же эпидемического сезона. До сих пор, однако, остается неясным, имеются ли между этими вариантами какие-либо различия в биологических и/или патогенных характеристиках. [3, 7]. Инфекции, вызываемые HBoV, наблюдаются у людей всех возрастов на всех континентах земного шара, включая Россию [3, 9, 14], и подобно другим респираторным вирусам имеют явную сезонную выраженность. В странах с умеренным и умеренно-континентальным климатом максимальная заболеваемость HBoV инфекцией приходится на осенние, зимние и весенние месяцы, в субтропическом и муссонном климатическом поясе - на весну или весну-осень [1, 9, 14, 20]. В Москве HBoV-инфекция регистрируется круглый год с пиком активности в осенние месяцы с сентября по декабрь. Максимальный процент заболеваемости констатирован в ноябре 2003 и 2011 гг. Подъем частоты выявления HBoV наблюдается также с апреля по май (5,4-10,6%). Частота детекции HBoV в структуре респираторной заболеваемости варьирует от 1,5 до 19,4% и зависит главным образом от возрастного контингента обследуемых больных. Первичная HBoV-инфекция встречается у детей с первых месяцев жизни, но наиболее подвержены заражению дети в возрасте от 6-12 мес до 2-3 лет [1, 6, 9, 14, 20]. К 4 мес жизни уровень серопозитивности достигает 25%, а затем возрастает до 41-60% среди детей в возрасте 5-24 мес и до 85% и более - у детей старше 2 лет. Иммуноглобулины G к HBoV способны проникать через плаценту к плоду, однако до настоящего времени остается неясным, возможен ли вертикальный путь передачи вируса от матери к плоду. С 3-летнего возраста частота респираторных заболеваний, ассоциированных с HBoV, постепенно уменьшается, составляя среди взрослого населения 0,8-1,4% [6, 19]. Результаты ряда исследований, предусматривавших изучение сывороток крови детей старшего возраста и взрослых на наличие специфических антител, объясняют это явление существованием протективного иммунитета против реинфекции и указывают на то, что основное инфицирование людей HBoV происходит в первые месяцы и годы жизни [3, 6, 9, 14, 20]. Необходимо отметить, что лица мужского пола болеют HBoV-инфекцией несколько чаще женского [1]. Информация о путях и механизмах передачи HBoV до настоящего времени ограничена. Высокий уровень вирусной ДНК в респираторных секретах позволяет предположить высокий уровень трансмиссии вируса-возбудителя, по-видимому, оральной или воздушно-капельной, при контактах между людьми, подобно тому как это происходит при других респираторных вирусных инфекциях. Весьма важен факт, что у 25-31,6% больных с ОРЗ и наличием ДНК HBoV в назофарингеальных смывах имеются признаки поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [3, 6, 9]. При этом было отмечено, что у 15,4% детей с моно-HBoV-инфекцией респираторные и гастроинтестинальные симптомы появлялись одномоментно [9]. Эти данные позволяют предварительно отнести вновь идентифицированный вирус к группе инфекций, вызывающих острое сочетанное поражение респираторного и гастроинтестинального трактов, свидетельствуя в пользу существования фекально-орального механизма передачи HBoV [1, 9, 14]. Эти данные могут свидетельствовать о диссеминации HBoV-инфекции, подобно тому как это отмечается при большинстве парвовирусных инфекций, включая бокавирусные инфекции животных. HBoV был идентифицирован у 43% детей без респираторных и кишечных симптомов, госпитализированных в стационар для проведения миринготомии, аденоид- и тонзиллэктомии. ДНК HBoV идентифицирована в тонзиллярных лимфоцитах, экстрактах лимфоцитов из аденоидов, носоглоточных и небноязычных миндалин [6]. Три группы ученых, в том числе из России, провели исследования, касающиеся длительности персистенции HBoV. ДНК HBoV присутствовала в образцах назальной слизи в течение 2 мес после первичной детекции, а вирусологический контроль пациентов с сочетанной с другими вирусами HBoV-инфекцией в период реконвалесценции показал, что вирус персистировал в респираторном тракте до 6 мес как при наличии, так и при отсутствии остаточных катаральных явлений [6, 9]. Длительная пер- систенция HBoV после перенесенной острой инфекции, возможно, объясняет высокую частоту встречаемости вируса в составе сочетанных инфекций, особенно в эпидемический период спада активности. Результаты этих научных работ указывают на способность HBoV вызывать латентную или персистентную инфекцию. Несмотря на массу исследований, клинический спектр HBoV остается не вполне ясным. Во-первых, это связано с тем, что патоген, впервые обнаруженный в респираторных образцах, был предварительно отнесен к группе респираторных вирусов и каскад последующих исследований включал детей с заболеваниями дыхательной системы. Во-вторых, отмечается большой процент сочетанных инфекций, в которых роль HBoV также до конца не ясна. Однако не следует упускать из внимания тот факт, что HBoV идентифицируют у детей с респираторными инфекциями, в этиологии которых ни один из известных патогенов установлен не был. Данные относительно распределения вызываемой этим вирусом инфекции среди заболеваний верхних и нижних дыхательных путей весьма вариабельны. Так, по результатам разных исследований, дети с ОРЗ HBoV-этиологии имеют заболевания нижних отделов респираторного тракта в 0-76% случаев [6, 19, 20]. В России определили, что среди больных моно-HBoV- инфекцией превалируют ОРЗ верхних дыхательных путей, в частности ринофарингиты (75,2%) [9]. У детей, госпитализированных с тяжелыми инфекциями респираторного тракта, требующими в большинстве случаев оксигенотерапию, HBoV был выявлен в 9,8% образцах, из них в 47,1% случаях как возбудитель моновирусной инфекции [3, 6]. Основными клиническими симптомами позитивных по HBoV больных являются кашель (78%), лихорадка (67%), боль в горле (44%), реже - головная боль (22%), тошнота (17%) и миалгия (11%) [2], также описаны петехиальная сыпь (на фоне тромбоцитопении) и даже клинический сепсис. При этом у детей часто отмечается гипертермический синдром, и около 50% больных до 5 лет подлежат госпитализации в связи с поражением нижних дыхательных путей (пневмония, бронхиолит). На рентгенограммах детей с HBoV-инфекцией определяются пери- бронхиальные и легочные инфильтраты, а в крови - умеренно повышенные уровни маркеров воспаления [1, 9]. Важное место в клинике HBoV-инфекции занимает обструк- тивный синдром, в некоторых случаях имеющий рецидивирующий характер [9, 19]. Высокая частота симптомов поражения, сопровождающихся синдромом обструкции, позволила установить, что HBoV может являться триггером бронхиальной астмы [20]. Результаты исследований показали, что HBoV достоверно чаще встречается среди госпитализированных пациентов (12%), чем среди амбулаторных (3%). Частота выявления HBoV среди взрослых с респираторными инфекциями незначительна (= 1,5%). Почти все HBoV-позитивные взрослые пациенты имели в анамнезе хронические заболевания легких и половина из них (50%) - заболевания сердца. Суммирование результатов опубликованных наблюдений позволяет заключить, что частота коинфекций, представленных сочетанием HBoV с другими респираторными вирусами, колеблется в пределах 18-90%. Наиболее часто вместе с HBoV обнаруживают HRSV, а также риновирусы, аденовирусы и вирусы гриппа A и парагриппа [3, 6, 14]. При изучении этиологии гастроэнтеритов установлено, что дети, в кале которых присутствовала ДНК HBoV, были коинфи- цированы с другими кишечными вирусами в 58-100% случаев. Существует предположение, что большой процент смешанных инфекций может свидетельствовать о реактивации латентной HBoV-инфекции или усилении детекции ДНК HBoV другими вирусами [14]. Известно, что многие парвовирусы зависят от репликативных функций клеток хозяина и могут размножаться только в интенсивно делящихся клетках. Высказано мнение о том, что вирусная коинфекция клеток респираторного тракта приводит к высокому уровню клеточного деления, создавая условия, пермиссивные для репликации HBoV. Это предположение может оказаться верным и по отношению к слизистой оболочке ЖКТ. Возможно также, что сопутствующие вирусные инфекции могут вызывать подавление функции иммунной системы, тем самым повышая частоту и эффективность инфицирования клеток хозяина HBoV [1]. В исследовании структуры респираторной заболеваемости в Москве детей в возрасте до 15 лет, госпитализированных в детские стационары в связи с ОРЗ, HBoV-инфекция была зарегистрирована у 14%. В разные периоды исследования частота детекции HBoV варьировала от 9,6% в 2009 г. до 17% в 2011 г. Максимальный процент моно-HBoV-инфекций зарегистрирован в 2006 г. - 5, минимальный - в 2007 г. - 3,1. HBoV циркулирует круглогодично и имеет сезонную активность. Пики активной циркуляции HBoV выявляют с сентября по декабрь и с марта по июнь. Частота HBoV-инфекции нарастала к апрелю и сохранялась на достигнутом уровне до начала лета. В 72,2% случаев новый вирус формирует ассоциации с другими респираторными вирусами, наиболее часто - с вирусами гриппа и HRSV [9, 14]. HBoV-инфекция, как и HMPV-инфекция, была диагностирована у детей с заболеваниями как верхних, так и нижних дыхательных путей. Чаще всего HBoV ассоциировался с обструк- тивным стенозирующим ларинготрахеитом и стенозом гортани I- II степени. Более % (28,4%) детей с этой нозологией имели в основе либо моноинфекцию (13,6%), либо коинфекции HBoV с различными респираторными вирусами (14,8%) [14]. Минимальный возраст позитивных по HBoV больных среди обследованных детей составил 5 мес, при этом частота выявления вируса оказалась наиболее низкой среди детей до 1 года. Затем она возрастала и достигала пика в возрасте от 1 до 3 лет (30,2%), после чего к 5 годам жизни вновь снижалась [9, 14]. Данные об эпидемиологии и клинических проявлениях новых респираторных инфекций в нашей стране весьма ограничены [9, 13, 14]. Однако они свидетельствуют о необходимости дальнейшего проведения специфической и клинической диагностики среди российских граждан. Полученные в результате исследований в последние годы данные [14] открывают перспективу для скрининга противовирусных соединений, активных в отношении новых инфекций.

About the authors

Elena I. Isaeva

The D.I. Ivanovskii research institute of virology of Minzdrav of Russia

Email: immunol.lab@mail.ru
MD, PhD, Leading researcher 123098 Moscow, Russia

References

Supplementary files