The metabolic syndrome as factor of additional cardio vascular risk under ischemic heart disease

Full Text

Р азработка концепции модифицируемых факторов ри- профилактики ишемической болезни сердца (ИБС). Одска сердечно-сосудистых заболеваний позволила до- нако, характеризуя риск развития ИБС для современного биться больших успехов в решении вопросов первичной человека, следует учитывать рост распространенности Clinical medicine среди населения развитых стран ожирения, абдоминальный тип которого представляет основу метаболического синдрома (МС). МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, что приводит к нарушению углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии (АГ) [1]. Таким образом, отличительной особенностью больных ИБС, протекающей на фоне МС, является наличие у них абдоминального ожирения. Этот тип ожирения традиционно считается фактором риска развития ко - ронарного атеросклероза у здоровых людей. Однако у больных ИБС он должен рассматриваться как фактор, влияющий на развитие и прогрессирование основного заболевания. Результаты исследования BOTNIA [2] показали, что наличие абдоминального ожирения как компонента МС повышало риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в 1,75-2,6 раза. Среди механизмов влияния абдоминального ожирения на течение коронарного атеросклероза и ИБС в настоящее время рассматриваются: повышение продукции провоспалительных цитокинов жировой тканью, потенцирующих хроническое субклиническое воспаление [3, 4], инсулинорезистентность [5], гипертриглице- ридемия [6], окислительный стресс [7], повышенный уровень депрессии [8]. Принимая во внимание тесную связь МС и сердечно-сосудистой патологии, исследователи в последние годы стали даже использовать термин «кардиометаболический синдром» [9]. Цель исследования - оценить дополнительный сердечно-сосудистый риск для больных ИБС, связанный с наличием МС. Материал и методы Проведено двойное слепое рандомизированное исследование с участием 331 пациента со стабильной ИБС (средний возраст 56,9±5,3 года), у 247 из них был МС. Остальные 84 пациента, не имевшие диагностических признаков МС, составили группу сравнения. Критериями включения в исследование являлись: наличие стабильной стенокардии напряжения I-III функционального класса - ФК (по классификации NYHA), перенесенного ИМ, МС и добровольное информированное согласие пациента. Критериями исключения являлись: хроническая де- компенсированная сердечная недостаточность (ХСН), острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания, фотодерматозы и повышенная чувствительность к солнечным лучам. Наличие МС определяли на основе критериев, разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Российского медицинского общества по артериальной гипертензии (2009). Обе группы больных ИБС были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести основного заболевания. Сравнительная характеристика обеих групп представлена в табл. 1. Контрольную группу составили 80 практически здоровых лиц того же возраста и пола. Уровень лептина в крови определяли с помощью им- муноферментного анализа (ИФА) ELISA на иммунофер- ментном ридере «Униплан» («Пикон», Россия) с использованием реактивов компании Peninsula Laboratories (США). Уровень инсулина в крови определяли на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Т а б л и ц а 1 Клиническая характеристика групп сравнения Группа пациентов Показатель ИБС с МС (n = 247) ИБС без МС (n = 84) Возраст, годы 56,4±5,1 57,3±5,4 Доля мужчин, абс/% 123/49,8 43/51,2 Частота АГ, абс/% 232/93,9 78/92,8 Степень АГ, абс/%: I 25/10,1 8/9,5 II 147/59,5 49/58,3 III 75/30,4 27/32,2 ФК стенокардии, абс/%: I 16/6,5 6/7,1 II 68/27,5 24/28,5 III 163/66,0 54/64,4 Перенесенный ИМ, абс/% 43/17,4 14/16,7 Нарушение толерантности к глюкозе, абс/% 212/85,8 73/86,9 Сахарный диабет 2-го типа, абс/% 35/14,1% 11/13,1 ФК ХСН, абс/%: II 206/86,4 70/83,3 III 41/17,4 14/16,7 IMMULITE 2000 (DPC, США) с использованием реагентов фирмы DPС (ныне - Siemens Medical). Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (The Homeostatic Model Assessment) вычисляли по формуле [10]: HOMA-IR = глюкоза натощак • инсулин натощак / 22,5 (норма < 2,77 ед). Уровень общего холестерина (ХС) оценивали энзиматическим методом - по ферментативному колориметрическому тесту (CHOD PAP) с использованием реагентов Brocon Fluitest CHOL. Концентрацию в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) измеряли ферментативным методом с использованием полимера и детергента фирмы «Гален» на спектрофотометре с длиной волны 500 нм. Общую окислительную способность сыворотки (ООС) крови и общую антиоксидантную активность (OAА) определяли по энзиматическому тесту на анализаторе «Униплан» («Пикон», Россия) с использованием реактивов фирмы Labor Diagnostika Nord GmbH KG (Германия) и CanAg Diagnostics АВ (Швеция). Окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) определяли методом ИФА с использованием реактивов фирмы Biomedica (Германия). Супероксиддисмутазу - СОД (Cu/Zn-форма) определяли на анализаторе «Униплан» («Пикон», Россия) с использованием реактивов фирмы Bender MedSystem (Австрия). Концентрацию интерлейкинов (ИЛ) 1р, 6 и фактора некроза опухолей альфа (ФНОа) в крови определяли с помощью ИФА ELISA. Использовались реагенты производства компании «Вектор Бест» (Россия). Величина абсорбции измерялась на ИФА-ридере «Униплан» («Пикон», Россия). Содержание адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола в крови определяли на анализаторе IMMULITE 2000 с использованием реагентов компании Siemens. Клиническая медицина Для балльной оценки уровня депрессии использовалась шкала Zung [11]. Статистическая обработка проведена с использованием стандартного пакета программ STATISTICA ver. 7.0. Количественные переменные представлены в виде М±СО, где М - выборочное среднее, СО - стандартное отклонение. Количественные показатели сравнивали с помощью U-теста Манна-Уитни для независимых групп. Статистически значимыми считали различия при уровне p < 0,05. Результаты Биохимические показатели крови у больных ИБС с наличием и отсутствием МС в сравнении с таковыми у здоровых людей приведены в табл. 2. Уровень лептина в крови был наименьшим у здоровых людей. У больных ИБС без МС он был значимо выше - в 2,3 раза (р < 0,001), а у пациентов с ИБС и МС - самым высоким, составив 27,2±7,6 нг/мл, и превышал контрольный уровень лептина в 4,9 раза (р < 0,001). Далее нами было проведено сравнение уровней инсулина в крови больных ИБС с наличием и отсутствием МС и у здоровых (см. табл. 2). Установлено, что для здоровых характерен самый низкий уровень инсулина в крови - 6,29±0,29 мкМЕ/мл, у больных ИБС без признаков МС он был выше в 1,5 раза (р < 0,001), а при наличии признаков МС еще выше - в 2,5 раза (р < 0,001). В контрольной группе индекс HOMA-IR был наименьшим - 1,32±0,15 ед. (см. табл. 2). В группе больных ИБС без МС его значение оказалось выше относительно контроля в 1,8 раза (р < 0,001), но не превышало границу нормальных значений (2,77 ед.), а при наличии МС индекс HOMA-IR был самым высоким - 5,20±0,76 ед., т. е. в 3,9 раза превышал значение данного показателя у здоровых (р < 0,001). В табл. 3 представлен липидный спектр крови у больных ИБС и здоровых. У больных ИБС с МС уровень общего ХС составил 6,72±0,37 ммоль/л и достоверно превышал таковой не только у здоровых - в 1,7 раза (р < 0,001), но и у пациентов с ИБС без признаков МС - в 1,2 раза (р < 0,001). Из табл. 3 видно, что у пациентов с ИБС и МС уровень ТГ в крови был значимо выше, чем у больных ИБС без МС и у здоровых, соответственно в 1,7 раза (р < 0,001) и 2,3 раза (р < 0,001). Концентрация в крови ХС ЛПВП у больных ИБС с признаками МС оказалась достоверно более низкой, чем у лиц контрольной группы и больных ИБС без МС, соответственно в 1,7 раза (р < 0,001) и 1,3 раза (р < 0,001). Сравнительная оценка состояния окислительного стресса и антиоксидантной системы крови у больных и здоровых представлена в табл. 4. Состояние оксидатив- ного потенциала, выраженное величиной ООС крови, у больных ИБС без МС было выше, чем у здоровых, в 1,5 раза (р < 0,001). У больных ИБС с МС ее значение было еще выше - в 1,8 раза относительно контрольной величины (р < 0,001). У больных ИБС без МС уровень окисленных ЛПНП в крови был в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе (р < 0,001), а еще выше оказался у пациентов с ИБС и МС - в 2,4 раза по сравнению с таковым у здоровых (р < 0,001). Активность антиок- сидантной системы крови у больных ИБС с МС была наиболее низкой (см. табл. 4). Так, значение ОАА крови у больных ИБС без МС было ниже, чем у здоровых, в 1,4 раза (р < 0,001), а у больных с ИБС и МС - в 2,2 раза (р < 0,001). Содержание в крови фермента антиок- сидантной системы - СОД было максимальным у здоровых - 0,86±0,07 нг/мл, более низким (в 1,5 раза) - у больных ИБС без МС (р < 0,001) и наименьшим (в 2,5 раза) у больных ИБС с признаками МС (р < 0,001). В табл. 5 приведены данные об уровне цитокинов в крови у обследованных. У больных ИБС без МС уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа оказались значительно Т а б л и ц а 2 Уровни лептина, инсулина крови и HOMA-IR у больных ИБС (с МС и без МС) и здоровых Группа обследованных Лептин, нг/мл Инсулин, мкМЕ/мл HOMA-IR, ед. ИБС с МС (n = 247) 27,2±7,6*,# 15,51±0,89*,# 5,20±0,76*,# ИБС без МС (n = 84) 12,8±4,0* 9,51±0,43* 2,40±0,21* Контроль(n = 80) 5,52±1,86 6,29±0,29 1,32±0,15 П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 3-6: *- различия с контрольной группой значимы при p < 0,001; # - различия с группой больных ИБС без МС значимы при p < 0,001. Т а б л и ц а 3 Показатели липидного спектра крови у больных ИБС (с МС и без МС) и здоровых Группа ХС, ТГ, ХС ЛПВП, обследованных ммоль/л ммоль/л ммоль/л ИБС с МС (n = 247) 6,72±0,37*,# 2,7±0,14*,# 0,87±0,07*,# ИБС без МС (n = 84) 5,61±0,45* 1,62±0,1* 1,10±0,08* Контроль(n = 80) 4,02±0,48 1,18±0,12 1,47±0,09 Т а б л и ц а 4 Показатели окислительного стресса и антиоксидантной системы крови у больныгх ИБС (с МС и без МС) и здоровых Группа обследованных ООС, мкмоль/л ЛПНП окисленные, нг/мл ОАА, мкмоль/л СОД, нг/мл ИБС с МС (n = 247) 3,24±0,18*,# 137,5±14,9*,# 26,8±6,53*,# 0,35±0,01*,# ИБС без МС (n = 84) 2,65±0,2* 101,6±11,4* 41,6±6,18* 0,58±0,08* Контроль (n = 80) 1,82±0,07 57,8±6,83 58,8±5,69 0,86±0,07 Т а б л и ц а 5 Уровень цитокинов в крови больных ИБС (с МС и без МС) и здоровых Группа обследованных ИЛ-ф, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ФНО-а, пг/мл ИБС с МС (n = 247) 5,02±0,69*,# 9,94±1,65*,# 24,5±2,61*,# ИБС без МС (n = 84) 2,82±0,42* 6,20±0,15* 13,53±2,07* Контроль(n = 80) 1,15±0,11 2,69±0,41 3,99±1,01 Т а б л и ц а 6 Уровень АКТГ, кортизола крови, депрессии у больных ИБС (с МС и без МС) й здоровых Группа АКТГ, Кортизол, Депрессия, обследованных пг/мл мкг/дл баллы ИБС с МС (n = 247) 19,4±0,33*,# 23,4±0,32*,# 79,1±8,5*# ИБС без МС (n = 84) 15,4±0,21* 16,76±0,25* 55,4±5,7* Контроль(n = 80) 12,45±0,23 13,08±0,23 27,4±2,7 Clinical medicine выше, чем у здоровых, соответственно в 2,5, 2,3, 3,4 раза (р < 0,001 ), а максимальная их концентрация в крови обнаружена у больных ИБС с МС, она превышала содержание исследуемых цитокинов соответственно в 1,8, 1,6, 1,8 раза по сравнению с таковым у больных ИБС без МС (р < 0,001). В табл. 6 представлены данные, характеризующие гормональный статус и уровень депрессии у больных ИБС и здоровых. У больных ИБС с наличием МС уровень АКТГ в крови был самым высоким - 19,4±0,33 пг/мл и достоверно превышал его значения как у здоровых - в 1,6 раза (р < 0,001), так и у больных ИБС без МС - в 1,3 раза (р < 0,001). Следовательно, наличие МС у больных ИБС ассоциировалось с гиперпродукцией АКТГ. При этом, исследовав уровень кортизола у наших пациентов, мы обнаружили, что при наличии у больных ИБС признаков МС его значение было наибольшим - 23,4± 0,32 мкг/дл. У больных ИБС без МС концентрация кортизола в крови была значимо ниже - в 1,4 раза (р < 0,001), чем у больных ИБС с МС (р < 0,001), и в 1,8 раза ниже по сравнению с контролем (р < 0,001). При анализе аффективных расстройств установлено, что наименьшая выраженность депрессии была в группе здоровых (см. табл. 6). У пациентов, страдающих ИБС, но не имеющих признаков МС, этот показатель оказался в 2 раза выше, чем у здоровых (р < 0,001). У больных ИБС с МС самооценка уровня депрессии была еще выше - в 1,4 раза в сравнении с исследуемым показателем у больных ИбС без МС (р < 0,001). Обсуждение Как показали результаты данного исследования, одним из кардинальных различий метаболических параметров больных ИБС с наличием и отсутствием МС является повышенный при абдоминальном ожирении уровень лептина в крови. Лептин влияет на экспрессию гена нейропептида Y гипоталамуса, который индуцирует гиперинсулинемию и гиперкортизолемию [12]. Избыток инсулина стимулирует накопление жировой ткани, а избыток кортизола снижает утилизацию глюкозы тканями. Кроме того, повышенный, по нашим данным, уровень лептина в крови при абдоминальном ожирении у больных ИБС может свидетельствовать о наличии лептинорезистентности. Одна из ее возможных причин связана со снижением проницаемости гематоэнцефали- ческого барьера для этого гормона, что обусловлено нарушением функции специфических лептиновых рецепторов в сосудистых сплетениях головного мозга [13]. В результате этого соотношение концентраций лептина в ликворе и крови при ожирении снижается. Наряду с абдоминальным ожирением к основополагающим компонентам МС относится инсулиноре- зистентность. Как показали результаты нашего исследования, у больных с МС обнаруживается не только гиперинсулинемия, но и повышение индекса инсули- норезистентности HOMA-IR. Подобные данные были получены в работе М.Н. Мамедова [14], показавшего, что абдоминальное ожирение в большинстве случаев протекает с инсулинорезистентностью. Мы получили свидетельство того, что, несмотря на отсутствие сахарного диабета 2-го типа у обследованных больных ИБС, наличие у них МС ассоциировалось как с гиперинсули- немией, так и с инсулинорезистентностью. Сочетание ИБС и МС привносит свои особенности в состояние липидного обмена. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что ИБС, протекающей без МС, не свойственна гипертриглицеридемия. Лишь сочетание ИБС с МС приводит к значительному превышению оптимального уровня ТГ в крови, т. е. появляется дополнительный фактор атерогенности - гипертригли- церидемия. Кроме того, особенностью липидного профиля крови больных ИБС при наличии признаков МС является снижение уровня антиатерогенного ХС ЛПВП. Абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность при МС потенцируют оксидативную модификацию липидов и снижают способность клеток нейтрализовать свободные радикалы и восстанавливать поврежденные молекулы [15]. При изучении состояния окиcлительного стресса и системы антиоксидантной защиты нами было выявлено, что у больных ИБС с МС регистрируются достоверно более высокий уровень ООС крови и более низкая активность СОД и ОАА крови по сравнению с соответствующими показателями у здоровых. Высокий оксидативный потенциал крови больных ИБС с МС закономерно потенцирует образование большого количества окисленных частиц ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью. Полученные в настоящем исследовании результаты говорят об активности хронического субклинического воспаления у больных ИБС, наиболее выраженного при наличии МС. Ранее было показано, что при ожирении повышается продукция адипоцитами ИЛ-1Р [16]. ИЛ-1Р потенцирует наработку ИЛ-6, один из основных эффектов которого заключается в его способности стимулировать синтез гепатоцитами С-реактивного протеина, ЛПОНП и ТГ, являющихся факторами риска сердечнососудистых осложнений [17]. Кроме того, описана способность цитокинов ухудшать чувствительность тканей к инсулину. ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ФНОа способны также усиливать адгезию моноцитов и Т-лимфоцитов, мигрирующих затем в субэндотелиальное пространство, инициируя тем самым образование атеросклеротической бляшки [18]. Характерной чертой гормонального дисбаланса при абдоминальном ожирении является гиперреактивность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники с усилением выброса кортиколиберина, повышением продукции кортизола и нарушением его регуляции по принципу механизма «обратной связи» [19]. Полученные нами результаты показали, что при МС имеет место состояние гиперкортизолемии. В литературе имеются данные о том, что гиперкортизолемия участвует в патогенезе атеросклероза [20]. Повышение уровня кортизола в крови ассоциируется с повышенной частотой коронарных событий, что может быть связано с увеличением толщины интимы артериальных сосудов, стимуляцией накопления ХС в макрофагах и ускоренным образованием атеросклеротических бляшек [21]. Самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время признается также депрессия [22]. Полученные нами результаты показали, что наличие МС существенно повышает уровень де- прессивности у больных ИБС. Один из возможных механизмов этого явления - нейроэндокринный, который связан с гиперстимуляцией гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси при МС, протекающим с инсули- норезистентностью [23]. Это ведет к повышенной экскреции кортизола, что, в свою очередь, может быть ассоциировано с развитием как депрессии, так и МС [24]. Кроме того, субклиническое воспаление при МС, одним из проявлений которого является установленная нами гиперпродукция провоспалительных цитокинов, также ассоциируется с депрессивными симптомами [25]. Воспаление же рассматривается в качестве одного из ключевых факторов, лежащих в основе развития как МС, так и атеросклероза [26]. Выводы 1. Повышению риска сердечно-сосудистых нарушений у больных ИБС с наличием МС способствуют гиперлептинемия, инсулинорезистентность, атероген- ность крови за счет гипертриглицеридемии и снижения уровня ХС ЛПВП, усиление оксидативного потенциала и угнетение антиоксидантной системы, высокая активность провоспалительных цитокинов, гиперкортизоле- мия и депрессия. 2. Установленные нарушения могут служить критериями ранней диагностики метаболических расстройств у больных ИБС, что необходимо учитывать при планировании лечебно-профилактических мероприятий у данного контингента пациентов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Aleksandr V. Dontsov

The N.N. Burdenko Voronezhskiy state medical university of Minzdrav of Russia

Email: ledn89@mail.ru
candidate of medical sciences, assistant professor of the chair of propaedeutics of internal diseases «Voronezh state medical university N.N. Burdenko» 394036, Voronezh, Russia

References

Supplementary files