The concept of risk factors in evaluation of «atypical» agents effecting formation of bronchial asthma in children with acute and recurrent obstructive bronchitis

Full Text

Острый обструктивный бронхит (ООБ) - широко распространенная болезнь, поражающая 10-15% детского населения и характеризующаяся ростом заболеваемости во всем мире. Более чем у 50% детей раннего возраста на фоне острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ) возможны повторные эпизоды обструктив- ного бронхита [1]. При повторных (2-3 раза в течение года и более) случаях бронхита с бронхообструктив- ным синдромом (БОС) формируется рецидивирующий обструктивный бронхит (РОБ). Во многих же случаях причиной рецидивирования обструктивного бронхита является бронхиальная астма (БА). В настоящее время отмечается постоянный рост числа случаев БА и нарастание тяжести течения этого заболевания. Зачастую БА у детей формируется в раннем возрасте, что указывает на особую актуальность данной проблемы [2]. Установлено, что микробно-вирусные ассоциации, одним из инфекционных агентов которых являются внутриклеточные возбудители, такие как Chlamidia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. и др., играют важную роль в формировании бронхообструктивного заболевания, а также могут быть причиной его обострения и тяжелого течения. В последние годы проводятся многочисленные исследования по изучению роли «атипичных» возбудителей респираторных инфекций в формировании рецидивирующей бронхообструкции [3, 4]. Очень часто в эпидемиологических и клинических исследованиях возникает необходимость оценить силу связи между каким-либо воздействием и исходом (развитие заболевания, наступление осложнения, смерти и т.п.), когда показатели являются парными, т. е. представляют собой альтернативные исходы для объектов исследования. В общем случае концепция рисков рассматривает отношение между лицами, подвергающимися и не подвергающимися воздействию какого-либо фактора [5]. Целью данного исследования явилось определение связи между наличием «атипичных» инфекций у пациентов с ООБ и РОБ и развитием БА на основании концепции рисков. Материал и методы Материалом для исследования служили данные истории болезни пациентов, госпитализированных с ООБ/РОБ, у которых был выполнен анализ на антитела к «атипичной» микрофлоре (796 пациентов). Период исследования составил 4 года, с 2008 по 2011 г. В анализируемом периоде был выполнен иммуно- ферментный анализ (ИФА) на выявление антител к «атипичной» микрофлоре (Chlamydia pneumonia, Mico- plasma pneumonia, Micoplasma hominis). Антитела класса ^А к хламидиям и/или микоплазмам были обнаружены у 256 (32,2%) обследованных пациентов. Концепция определения рисков строилась на определении абсолютного риска (АР) в экспонируемой (АРэ) и неэкспонируемой (АРн) группах, атрибутивного риска (АтР), относительного риска (ОР), популяционного атрибутивного риска, а также на определении стандартных ошибок для каждого вида риска и доверительного интервала. Результаты Анализ риска развития БА у пациентов с ООБ и РОБ начинается с построения таблицы сопряженности (см. таблицу). Строки и столбцы этой таблицы располагаются в определенном порядке, для того чтобы показатели, рассчитанные из нее в дальнейшем, имели смысл и могли быть корректно интерпретированы. Первая строка отводится для группы, которую составили лица, имеющие исследуемый фактор риска, т. е. пациенты с БОС и сопутствующей «атипичной» инфекцией. Во второй строке представлены показатели, характеризующие угрозу развития БА у пациентов с БОС, но без «атипичных» инфекций. Исследуемый фактор риска в данной группе отсутствовал. Таким образом, первой является группа, представляющая исследовательский интерес, т. е. та группа, пациенты которой подвергались воздействию фактора риска. Во второй строке должны быть результаты, полученные в той группе, с которой будет сравниваться эффект. Аналогично в первом столбце записывается, сколько раз исследуемое событие было зарегистрировано в первой и второй группах, во втором столбце - сколько раз оно отсутствовало. Вначале формируется гипотеза о том, что наличие «атипичных» инфекций у пациентов с БОС является риском развития БА. Прежде всего рассчитывается АР - доля больных от общего объема группы. В нашем случае это сводится к расчету частоты угрозы БА в группах пациентов, имеющих и не имеющих сопутствующие Таблица сопряженности «Атипичные» инфекции Угроза БА Всего да нет Есть 38 (а) 218 (b) 256 (A) Нет 9 (с) 531 (d) 540 (B) Всего 47 (C) 749 (D) 796 (Q) Клиническая медицина «атипичные» инфекции. По формуле (1) находим частоту развития БА в экспонированной группе (имеющей «атипичные» инфекции) - 14,84%: (1) АРЭ = . А Иначе говоря, в исследуемой экспонируемой выборке 0,1484 ее часть или 14,84% имеют угрозу развития БА. Аналогично по формуле (2) рассчитываем частоту формирования БА в неэкспонированной группе (не имеющей «атипичные» инфекции), она составила 1,67%: (2) АРн = b . Мы получили так называемые точечные оценки относительных частот развития БА в группе риска и в кон - трольной группе. Точечные оценки подвержены статистической ошибке, поэтому возможно, что в следующей выборке будут получены другие значения, поскольку рассчитываем эти частоты на основе не всей популяции, а лишь ее репрезентативной части, приблизительно отражающей свойства популяции. Поэтому далее необходимо рассчитать стандартную ошибку полученных АР. т. е. статистическую ошибку каждой из частот, которая дает представление о точности оценки. Стандартная ошибка АР экспонируемой группы рассчитана по формуле (3) и составила 0,022: Иными словами, 95% ДИ принимает минимальное значение 10,53% и максимальное 19,15% со средним (АРэ) 14,84% и стандартной ошибкой 2,20%. Таким образом, можно констатировать, что наличие сопутствующих «атипичных» инфекций в рассматриваемой группе обусловливает развитие БА у 14,84±2,2%, при этом 95% возможных значений заболеваемости попадает в интервал 10,53-19,15%. Аналогичным образом по формуле (4) рассчитан 95% ДИ абсолютного риска неэкспонируемой группы 0,0167±0,0098 или 1,67±0,98%. Иначе говоря, при отсутствии воздействия вибрации в контрольной группе развитие БА составляет 1,67±0,98%. При этом 95% возможных значений заболеваемости попадает в интервал 0,69-2,65%. Таким образом, были получены абсолютные показатели заболеваемости в группах, находящихся и не находящихся под воздействием фактора риска. Отсюда следует, что развитие БА под воздействием «атипичных» инфекций увеличивается. Однако насколько существенный вклад вносит фактор риска в данное увеличение? Для этого рассчитывается АтР, который характеризует именно ту часть риска (долю) развития болезни, которая связана с данным фактором риска и объясняется им. АтР был рассчитан по формуле (5) и составил 0,1317 или 13,17%. (5) AmP = APэ - APн = -------- c . c B Другими словами, в группе риска частота события составляет 14,84%, в контрольной группе - 1,67%, АтР в этом случае равен 13,17%, т. е. фактор риска увеличивает вероятность возникновения события на 13,17%. Для расчета стандартной ошибки полученной разницы необходимо предварительно рассчитать объединенную оценку доли, которая составила ~ 0,059. (6) AР х (1 - AP) SAP = (3) n Далее определяли стандартную ошибку АтР по формуле (7), которая составила 0,0183 или 1,83%: (4) S = AmP (7) где n - объем экспонируемой или неэкспонируемой группы, т. е. А или В. Аналогично была рассчитана стандартная ошибка АР неэкспонируемой группы. Она составила 0,005. Полученные частоты могут измениться при расчете на другой выборке. Поэтому нужно определить, насколько существенны будут эти изменения и какие минимальные интервалы значений покрывают реальные точные значения искомых частот, т. е. какой минимальный интервал содержит реальное значение искомой частоты с вероятностью, например, 95%. Такой интервал является в статистике 95% доверительным интервалом (95% ДИ). С практической точки зрения 95% ДИ означает, что 95% всех потенциальных выборок дадут значения частот, попадающих в полученные интервалы, и лишь в 5% случаев значения частот выйдут за найденные пределы. Чаще всего в исследованиях используется 95% или 99% ДИ. Рассчитаем по формуле (4) 95% ДИ абсолютного риска экспонируемой группы 0,1484+0,0431 или 14,84+4,31%: , = AP ± t х S, ДИА где t - критическое значение для уровня статистической значимости. Для 95% ДИ t = 1,96, S - стандартная ошибка АР. F х ( 1 - F) х ( -A-+ B). Затем рассчитывали 95% ДИ АтР: 0,1317±0,0359 или 13,17%±3,59%. Таким образом, наличие «атипичных» инфекций у пациентов с ООБ или РОБ обусловливает увеличение риска развития БА на 13,17±1,83%, при этом 95% возможных (истинных) значений разности заболеваемости попадает в интервал 9,58 - 16,76%. Таким образом, возможные (истинные) значения, попадающие в 95% ДИ, могут свидетельствовать о АРэ>АРн, т. е. о том, что наличие «атипичных» инфекций увеличивает риск развития БА. В случае если АРэ = АРн, т.е. воздействие фактора риска, не изменяет вероятность наступления события. Если же АРэ<АРн, т. е. воздействие фактора риска уменьшает вероятность наступления события. Методология оценки рисков основывается на статистических показателях (средняя, ошибка средней, ДИ), которые, в свою очередь, базируются на теории вероятности. Поэтому, рассчитывая те или иные риски, следует говорить не об абсолютной (точной) зависимости исхода от фактора, а о степени вероятности данной зависимости. В свою очередь, зависимость исхода от воз- Clinical medicine (11) (12) 1 Sop = (9) (14) действующего фактора может быть резко выраженной, и в этом случае статистически достоверная вероятность подобной зависимости обнаруживается при достаточно небольших выборках. Если же зависимость исхода от воздействия фактора имеется, но слабо выражена, то для обнаружения статистически достоверной ее вероятности необходимы большие по объему выборки, порой даже в пределах популяции (например, население конкретного региона). Аналогично рассмотренным особенностям анализа ДИ АтР необходимо рассмотрение ДИ всех рассчитываемых рисков. Например, в рассчитанных ранее АРэ и АРн доверительные интервалы (10,53 и 19,15%, 0,69 и 2,65% соответственно) не включают в себя 0 или отрицательные значения и поэтому могут считаться статистически значимыми. С помощью АтР показано, что наличие «атипичных» инфекций ведет к увеличению риска развития БА в среднем на 13,17%. С помощью расчета ОР можно показать силу связи между воздействующим фактором риска и исходом, т. е. во сколько раз увеличивается заболеваемость БА при наличии «атипичных» инфекций у пациентов с ООБ и РОБ. Если развитие БА выше в экспонируемой группе, то отношение АРэ/АРн будет больше 1, если ниже - то отношение АРэ/АРн будет меньше 1, если же заболеваемость в двух группах одинаковая, то их соотношение будет равно 1. Таким образом, согласно гипотезе, с математической точки зрения, необходимо доказать, что отношение развития БА в двух группах больше 1. ОР, рассчитанный по формуле (8), составляет 8,9. АРэ a/A ОР “АРГ = “cA". (8) Иначе говоря, наличие «атипичной» инфекции ведет к увеличению развития БА в 8,9 раза. Однако, поскольку речь идет о расчетах, производимых на выборке, то необходимо показать статистическую значимость полученного результата. Для этого по формуле (9) была рассчитана стандартная ошибка ОР, она равнялась 0,3619. АРэ 1 - АРн - + - По формуле (13) рассчитываем 95% ДИ ПАР. Он составил 0,042±0,026 или 4,20±2,6%. ДИПАР = ПАР ± t x S. (13) Таким образом, наличие «атипичных» инфекций увеличивает заболеваемость БА в популяции на 4,2±1,34%, при 95% ДИ от 1,6 до 6,8%. Еще одним показателем, являющимся производным от АтР, является индекс потенциального вреда (ИПВ) или число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ). Если воздействующий фактор предположительно вызывает негативные изменения в состоянии здоровья, то речь идет о ИПВ. Если же воздействующий фактор улучшает состояние здоровья (например, новый вид лечения снижает количество рецидивов, введение профилактических мероприятий снижает заболеваемость), имеют в виду ЧБНЛ. Оба показателя представляют собой отношение 1 к АтР (14). 1 Иначе говоря, наличие «атипичных» инфекций приводит к увеличению заболеваемости по всей популяции на 4,2%. Для расчета стандартной ошибки полученной разницы необходимо предварительно рассчитать объединенную оценку доли. Она была рассчитана ранее по форму - ле (6) и составила 0,059. По формуле (12) высчитываем среднюю ошибку ПАР, получаем 0,0134 или 1,34%. от последнего характеризует популяционную составляющую риска и поэтому зависит от того, насколько широко распространены факторы риска в данной популяции, ПАР варьирует в зависимости от распространенности фактора риска в популяции. По формуле (11) вычисляем значение ПАР, получаем 0,042 или 4,2%. S^p = “ " F x (1 - FI x ( Q + B ). ПАР = Q - B . ИПВ(ЧБНЛ) = AmP' (llW * x s). (10) По формуле (10) рассчитываем 95% ДИ относительного риска, получаем 8,9+4,71. ДИор = ОР ± Exp (ln t x S| Полученные значения ОР составляют 8,9+0,3619 с 95% ДИ 4,19-13,61. По аналогии с АтР возможные (истинные) значения, попадающие в 95% ДИ, могут свидетельствовать о том, что: ♦ ОР > 1, т. е. воздействие «атипичной» микрофлоры увеличивает риск формирования БА; ♦ ОР = 1, т. е. воздействие «атипичной» микрофлоры не изменяет риск формирования БА; ♦ ОР < 1, т. е. воздействие «атипичной» микрофлоры уменьшает риск формирования БА. Таким образом, значения 95% ДИ свидетельствуют о состоятельности нашей гипотезы о влиянии «атипичной» микрофлоры на формирование БА. Популяционный атрибутивный риск - ПАР (англ. population attributable risk, PAR) - абсолютная разница показателей (или риска) во всей популяции и в неэкспонированной группе. ПАР аналогичен АтР, но в отличие ИПВ «атипичных» инфекций в рассмотренном выше примере составляет 7,59. Иными словами, при наличии «атипичных» инфекций у пациентов с ООБ/РОБ у каждого восьмого экспонируемого лица формируется БА дополнительно к фоновому уровню заболеваемости БА. Таким образом, проведенный анализ влияния «атипичных» возбудителей на развитие БА у пациентов, перенесших ООБ/РОБ, показал прямую зависимость увеличения случаев формирования БА на фоне «атипичных» инфекций. В группе риска частота события составляет 14,84%, в контрольной группе - 1,67%, фактор риска увеличивает вероятность возникновения события на 13,17%. Наличие «атипичной» инфекции ведет к увеличению развития БА в 8,9 раза. ИПВ составил 7,59, т. е. при наличии «атипичных» инфекций у пациентов с ООБ/РОБ у каждого восьмого экспонируемого лица формируется БА дополнительно к фоновому уровню заболеваемости БА. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Olga V. Zhukova

The Nizhegorodskaia state medical academy of Minzdrav of Russia

Email: ov-zhukova@mail.ru
MD, PhD, assistant of management and economics of pharmacy and pharmaceutical technology 603104, Nizhny Novgorod, Russia

References

Supplementary files