The activity of renin-angiotensin system in patients with arterial hypertension in population of the Gornaia Shoria

Full Text

Введение К лючевую роль в поддержании и регулировании уровня артериального давления (АД), развитии артериальной гипертензии (АГ) и поражении органов-мишеней играет ренин-ангиотензиновая система (РАС) [1-3]. Ренин и ангиотензин II - основные компоненты, определяющие активность данной системы. Ренин - протеолити- ческий фермент, вырабатываемый юкстагломерулярным аппаратом почек, запускающий систему каскада РАС и выработку главного прессорного фактора - ангиотензина II [1]. Высвобождение ангиотензина II ответственно не только за сосудосуживающие действия, но также за процессы клеточной пролиферации, гипертрофии, апоптоза, оксидативного стресса и тканевого воспаления [4, 5]. Со временем в условиях сосудистого старения происходит ремоделирование микроциркуляторного русла, гипертрофия мышечного слоя артерий мелкого и среднего калибра, утолщение интима-медиального слоя крупных артерий, снижение эластичности аорты и развитие артериальной ригидности, что приводит к стабильному повышению АД и формированию АГ [6]. Активность РАС главным образом зависит от активности ренина плазмы (АРП) - ключевого регулятора работы данной системы [7, 8]. Изучение данного показателя является основным предиктором для определения варианта АГ, основанной на понимании взаимодействия между РАС и механизмом поддержания водного баланса в организме посредством всасывания натрия почками и задержки жидкости. Определение АРП может ответить на вопрос, какая из систем первичный участник в повышении АД [9, 10]. Если АГ связана с задержкой натрия в организме, то высвобождение ренина подавлено и эти пациенты относятся к низкорениновой объемзависимой форме АГ. Если АРП высокая, то развитие АГ связано с чрезмерным высвобождением ренина и активацией РАС [9, 10]. Актуальность изучения функционального состояния РАС у больных АГ определяется многообразием воздействий на сердечно-сосудистую систему [11]. Устойчивое повышение АРП является одним из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [12]. Данные о частоте ренинзависимой и объемзависимой АГ варьируют от популяции к популяции. Поэтому исследование АРП у пациентов с АГ в популяциях малочисленных народов может внести дополнительный вклад в представление о патогенезе данного заболевания. Цель исследования - изучить особенности патофизиологических вариантов АГ в зависимости от АРП среди коренного (шорцев) и некоренного населения Горной Шо- рии. Материал и методы Проведено клинико-эпидемиологическое исследование компактно проживающего коренного населения (шорцев) в труднодоступных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза, п. Шерегеш). Сплошным методом на основании поименных списков обследовано 837 жителей указанных поселков, из них 513 человек - коренное население (шорцы), 324 - некоренное население. Выборка состояла из взрослого населения, включающего лиц 18 лет и старше. Данный регион находится на юге Кемеровской области, располагаясь в северных предгорьях Алтайской горной системы. В районе расположения Горной Шории сходятся хребты Северо-Восточного Алтая, Кузнецкого Алатау и Салаирского кряжа. Шорцы являются представителями центрально-азиатского и переходного южно-сибирского типа монголоидной расы. По данным этнографической литературы, современные шорцы - тюркизи- рованные потомки древних угров, самодийцев и кетов. Предки шорцев занимались металлургией, кузнечеством, охотой, рыболовством, подсобным скотоводством, примитивным ручным земледелием, собирательством. В советский период в культуре шорцев почти исчезли традиционные формы хозяйствования, подверглись изменениям традиционные орудия труда и одежда. Тем не менее некоторые ее элементы сохраняются: продолжают существовать шорские срубные юрты, которые используются в качестве летних кухонь, охотничьи лабазы, амбары. Сейчас в промысловом хозяйстве характерна комбинация: огородничество, придомное животноводство, охота, сбор кедрового ореха, рыболовство, пчеловодство. Осмотры специалистов (кардиолога, эндокринолога и терапевта) проходили в условиях экспедиции по стандартным методикам (анкетирование, сбор жалоб, клинический осмотр) на базе сельских фельдшерско-акушерских пунктов. Измерение АД проводилось по методике ВОЗ/МОАГ (1999). Диагноз АГ выставлялся в соответствии с рекомендациями ВНОК (2010): систолическое АД (САД) больше или равно 140 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) больше или равно 90 мм рт. ст. Кроме этого, диагноз АГ устанавливался независимо от уровня АД на фоне приема антигипертензивных препаратов. Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) рассчитывали как отношение САД на лодыжке к САД на плече. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2014), критерием поражения органов-мишеней, считали ЛПИ < 0,9. Антропометрическое исследование включало измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ), окружности бедер. Рассчитывали индекс Кетле, индекс талия/бедро (ИТБ). Критерием абдоминального ожирения счита- Клиническая медицина лась ОТ свыше 94 см у мужчин и свыше 80 см у женщин, ИТБ более 0,9 у мужчин и более 0,8 у женщин. Кровь для биохимических исследований брали из ку- битальной вены утром натощак; ее центрифугировали, сыворотку замораживали и хранили при отрицательной температуре. В лабораторию материал доставляли в контейнерах с жидким азотом, не допуская размораживания. Содержание общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) в сыворотке крови оценивали с помощью стандартных тест-систем фирмы Thermo Fisher Scientific (Финляндия). Повышение уровня липидов оценивали в соответствии с европейскими рекомендациями III пересмотра 2003 г. АРП оценивали им- муноферментным методом с помощью тест-систем фирм BRG (Германия). Верхняя референсная граница содержания ренина у здоровых людей в вертикальном положении составляет 47,85 пг/мл. В связи с чем всех исследованных пациентов разделили на 2 группы: 1-я - больные с АГ с концентрацией ренина плазмы > 47,85 пг/мл (развитие заболевания связано с чрезмерным высвобождением ренина и активацией РАС); 2-я - больные с АГ с содержанием ренина плазмы < 47,85 пг/мл (АГ связана с подавлением высвобождения ренина и задержкой натрия в организме). Исследование структурно-функционального состояния миокарда и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) проводилось методом эхокардиографии и допплер- эхокардиографии на аппарате Medison Sonoace PICO в М-модальном и двухмерном режимах, в стандартных эхокардиографических позициях. Толщина стенок и размеры полости левого желудочка (ЛЖ) определялись из пара- стернальной позиции длинной оси ЛЖ в М-режиме при ультразвуковом луче, параллельном короткой оси ЛЖ. На основании полученных данных вычисляли массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) по формуле R. Devereux [13]. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2) рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2014), критериями гипертрофии миокарда ЛЖ считали ИММЛЖ > 115 г/м2 у мужчин и > 95 г/м2 у женщин, утолщения стенки сонных артерий - КИМ > 0,9 или наличие бляшки. Для характеристики признаков рассчитывали среднюю арифметическую величину (M) и ошибку средней (m), удельный вес (процент) вариантов. При фактическом распределении, близком к нормальному, и при равенстве дисперсий в сравниваемых группах использовались параметрические критерии сравнения количественных показателей, при несоблюдении данных условий - непараметрические аналоги. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строились таблицы сопряженности с последующим расчетом критерия х2 Пирсона. При сравнении данных определяли относительный риск (RR) и 95% доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми различия признавались при p < 0,05. Статистическая обработка проводилась с помощью программы Statistica 6.1. Результаты Распространенность АГ среди обследованного населения Горной Шории составила 41,7%. В коренной этнической группе АГ была выявлена у 40,7% обследованных, в некоренной - у 43,2% (р = 0,484). Среди шорского населения 65,6% пациентов имели ренинза- висимую АГ, в то время как 34,4% - объемзависимую низкорениновую АГ, среди некоренного населения - 89,8 и 10,1% (р = 0,001) соответственно. Независимо от этнической принадлежности средние значения САД статистически значимо не различались среди больных АГ различных патофизиологических вариантов. Среди представителей коренной национальности данные цифры составили 150,9±2,0 мм рт. ст. у пациентов с ренинза- висимой АГ и 153,9±2,9 мм рт. ст. у пациентов с объем- зависимой АГ (р = 0,396), среди представителей некоренной национальности - 148,2±1,7 и 149,6±4,5 мм рт. ст. (р = 0,774) соответственно. Средние значения ДАД также не различались в двух этнических группах больных АГ в зависимости от активности ренина: 90,7±1,2 и 93,1±1,8 мм рт. ст. (р = 0,246); 88,4±1,1 и 90,6±2,7 мм рт. ст. (р = 0,497) соответственно. Среди шорцев больные с ренинзависимой АГ по сравнению с пациентами с объемзависимой АГ характеризовались более молодым возрастом (52,8±1,3 года против 57,0±1,2 года, р = 0,038). Среди некоренного населения пациенты с АГ в зависимости от активности ренина по возрасту статистически значимо не различались: 56,8±0,9 и 58,3±2,5 года (р = 0,659). В некоренной этнической группе более высокий ИММЛЖ (162,9± 17,7 г/м2) ассоциировался с низкорениновой АГ против 119,6±5,3 г/м2 у обследованных с ренинзависимой АГ (р = 0,015). В коренной этнической группе статистически значимых различий по уровню ИММЛЖ среди больных АГ не было получено: 101,4±8,3 и 116,4± 5.0 г/м2 (р = 0,113) соответственно. Среди представителей коренного этноса у пациентов с АГ различных патофизиологических вариантов выявлена тенденция к увеличению показателей ОТ и ИТБ в группе больных с объ- емзависимой АГ (92,0±1,8 см; 0,925±0,010) по сравнению с обследованными с ренинзависимой АГ (88,2±1,2 см (р = 0,070); 0,899±0,009 (р = 0,067) соответственно). Среди представителей некоренного этноса выявлена противоположная тенденция в отношении ИТБ: более высокие показатели в группе пациентов АГ с высоким содержанием ренина (0,928±0,009) по сравнению с группой больных АГ с низким содержанием данного фермента (0,879±0,025, р = 0,083). В коренной этнической группе ренинзависимая АГ ассоциирована с младшим возрастом (RR 95% ДИ 13,7 (1,91-97,8), р = 0,0002) и большим процентом лиц с выраженными структурно-функциональными изменениями сердца в виде повышенного ИММЛЖ (RR 95% ДИ 2.1 (1,02-4,24), р = 0,025), объемзависимая - со средним возрастом (RR 95% ДИ 1,4 (1,19-1,73), р = 0,0006) и большим процентом лиц, имеющим повышенные показатели КИМ (RR 95% ДИ 1,1 (1,03-1,26), р = 0,090). В некоренной этнической группе ренинзависимая АГ ассоциирована с большим процентом обследованных с повышенным ИТБ (RR 95% ДИ 1,3 (1,01-1,79), р = 0,0002), объемзависимая - с большим процентом лиц с выраженными структурно-функциональными изменениями сердца в виде повышенного ИММЛЖ (RR 95% ДИ 1,7 (1,28-2,36), р = 0,030). Clinical medicine Так, среди шорцев в младшей возрастной когорте пациентов с ренинзависимой АГ было больше по сравнению с больными с объемзависимой АГ: 26,3 и 1,9% (р = 0,0002), в средней возрастной когорте, наоборот, пациентов с АГ с высоким содержанием ренина выявлено меньше по сравнению с обследованными с низ- корениновой АГ: 61,6 и 88,5% (р = 0,0006), в старшей возрастной когорте данных больных было 12,1 и 9,6% (р = 0,643) соответственно. Среди представителей некоренной национальности доля пациентов с АГ различных патофизиологических вариантов в зависимости от возраста составила: 7,7 и 5,3% (р = 0,702); 56,2 и 57,9% (р = 0,889); 36,1 и 36,8% (р = 0,949) соответственно. В группе лиц коренного этноса, имеющих повышенный показатель ИТБ, доля пациентов с АГ в зависимости от активности ренина статистически значимо не различалась: 81,8% обследованных с ренинзависимой АГ, 88,5% - с объемзависимой АГ (р = 0,289). В группе некоренного этноса с повышенным ИТБ больных с ренинзависи- мой АГ было больше (89,9%) по сравнению с таковыми с объемзависимой АГ (68,4%) (р = 0,007). В когорте шорцев с выраженными структурно-функциональными изменениями сердца в виде повышенного ИММЛЖ пациентов с АГ с повышенной активностью ренина оказалось больше, чем больных с низкорениновой АГ: 56,0 и 27,3% (р = 0,025). Тогда как в когорте жителей некоренной национальности с повышенным ИММЛЖ обратная закономерность: 88,9% обследованных относились к объемзависимой АГ, 51,1% - к ренинзависимой (р = 0,030). Среди представителей коренной национальности с повышенным КИМ 100% больных АГ относились к объемзависимой, 88,0% - к ренинзависимой (р = 0,090), среди представителей некоренной национальности - 100 и 85,6% (р = 0,221) соответственно. Нарушения липидного обмена статистически значимо не различались среди больных АГ различных патофизиологических вариантов, независимо от этнической принадлежности (табл. 1). Т а б л и ц а 2 Средние значения показателей липидного обмена при различных патофизиологических вариантах АГ в двух этнических группах Горной Шории (M±m) Показатель, ммоль/л Коренное население Некоренное население ренинзависимая АГ объемзависимая АГ p ренинзависимая АГ объемзависимая АГ p Средний уровень ОХС 5,69±0,13 5,70±0,19 0,955 5,88±0,12 5,58±0,24 0,388 Средний уровень ТГ 1,65±0,15 1,40±0,12 0,312 2,17±0,12 1,75±0,27 0,230 Средний уровень ХС-ЛПВП 1,45±0,06 1,47±0,07 0,852 1,24±0,03 1,21±0,07 0,806 Средний уровень ХС-ЛПНП 3,35±0,13 3,40±0,20 0,844 3,55±0,09 3,24±0,18 0,274 При проведении однофакторного корреляционного анализа выявлены ассоциации АРП с факторами риска Т а б л и ц а 1 Больные АГ с нарушениями липидного обмена (в %) при различных патофизиологических вариантах АГ в двух этнических группах Горной Шории Коренное население Некоренное население Признак ренин- зависимая АГ объем- зависимая АГ p ренин- зависимая АГ объем- зависимая АГ p Г иперхолестеринемия 71,6 79,4 0,384 79,4 72,2 0,482 N-уровень ОХС 28,4 20,6 20,6 27,8 Г ипертриглицеридемия 30,9 32,4 0,875 51,8 33,3 0,141 N-уровень ТГ 69,1 67,6 48,2 66,7 Г ипоальфахолестеринемия 25,3 17,7 0,374 45,3 41,2 0,750 N-уровень ХС-ЛПВП 74,7 82,4 54,7 58,8 Гипербетахолестериемия 69,6 70,0 0,965 77,5 85,7 0,480 N-уровень ХС-ЛПНП 30,4 30,0 22,5 14,3 АГ (гиперхолестеринемией и гипербетахо- лестеринемией) и поражениями органов- мишеней (уменьшение ЛПИ и увеличение ИММЛЖ). Среди коренного населения установлены статистически значимая прямая взаимосвязь АРП с показателями ЛПИ (r = 0,3; p = 0,024) и ИММЛЖ (r = 0,3; p = 0,006), отрицательная взаимосвязь с уровнями ОХС (r = -0,3; p = 0,045) и ХС-ЛПНП (r = -0,3; p = 0,029), среди некоренного населения - прямая взаимосвязь АРП с показателем ЛПИ (r = 0,2; p = 0,025). Обсуждение Основу изучения механизмов регуляции и компонентов РАС положили работы R. Tigerstedt и P. Bergman [14], открывшие ренин. Впоследствии были открыты биохимические компоненты РАС [15], идентифицированы чувствительные механизмы юкста- гломерулярного комплекса и определена роль почек в развитии стойкой гипертонии [16]. В настоящее время определение АРП привлекает все больший интерес с целью выявления механизма, ответственного за развитие АГ, и возможности влияния на тактику выбора и изменения антигипертензивной терапии [7-9]. До 30% пациентов относятся к объемзависимой низ- корениновой АГ, в то время как 70% имеют ренинзави- симую АГ [10]. Эти данные подтверждает исследование ALLHAT, в котором более чем у половины пациентов с АГ контроль уровня АД достигался приемом одного антигипертензивного препарата (либо тиазидного диуретика, либо ингибитора ангиотензинпревращающе- го фермента [17, 18]. По данным исследования Dietary Approaches to Stop Hypertension, только 1/3 пациентов с АГ солечувствительна и способна реагировать на ограничение поступления натрия [19]. При обследовании населения Горной Шории мы также выявили более частую встречаемость ренинзависимой АГ в двух этнических группах. Противоположные результаты были получены в работе О. А. Кравцовой [20]: в 69% случаев выявлялась объемзависимая АГ при обследовании пациентов с АГ российской популяции в возрасте 50-70 лет, тогда как ренинзависимая - только в 31%. Эпидемиологическое исследование среди населения Горной Шории не выявило различий по средним значениям САД и ДАД в зависимости от активности ренина в двух этнических группах больных АГ. По данным другого анализа, при обследовании и определении АРП у 7887 пациентов с АГ (The Kaiser Permanente Southern California database) установлено, что низкая активность данного фермента ассоциировалась с более высокими цифрами АД [21]. Клиническая медицина В нашем исследовании пациенты коренной национальности молодого возраста по сравнению с больными АГ старшего возраста характеризовались более высокими значениями АРП, а патофизиологическая форма АГ с низким уровнем ренина ассоциировалась с повышенным показателем КИМ (табл. 2). Аналогичные данные были получены в клинике внутренних болезней Российского университета дружбы народов. Так, Ю.В. Котовской и соавт. [22] была выявлена низкая АРП у обследованных старшего возраста и у пациентов с более высокой артериальной ригидностью. В коренной этнической группе Горной Шории ре- нинзависимая АГ ассоциируется с гипертрофией миокарда ЛЖ. Многие работы демонстрируют прямую кор - реляцию между уровнем повышения АРП и признаками гипертензивного поражения сердца [23, 24]. Однако существуют исследования, описывающие противоположные результаты: низкорениновая АГ ассоциируется с повышенным ИММЛЖ [25]. В нашем исследовании среди представителей некоренной национальности выявлена сходная закономерность. Выводы 1. Ренинзависимая АГ чаще встречалась среди представителей некоренной национальности (89,8% против 65,5%), объемзависимая АГ - среди представителей коренной национальности (34,4% против 10,1%). 2. В коренной этнической группе шорцев ренинза- висимая АГ ассоциировалась с молодым возрастом и выраженными структурно-функциональными изменениями сердца в виде повышенного ИММЛЖ, объемза- висимая АГ - со средним возрастом и повышенным показателем КИМ. 3. В некоренной этнической группе ренинзависи- мая АГ ассоциировалась с повышенным уровнем ИТБ, объемзависимая - с выраженными структурно-функциональными изменениями сердца в виде повышенного ИММЛЖ. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Tatiana A. Mulerova

The research institute of complex problems of cardiovascular diseases; The Novokuznetskiy state institute of post-graduate training of physicians of Minzdrav of Russia

Email: mulerova-77@mail.ru
candidate of medical sciences, research fellow of laboratory of epidemiology of the Research institute of complex problems of cardiovascular diseases; assistant of chair of cardiology of the Novokuznetskiy state institute of post-graduate training of physicians Kemerovo, Russia

E. G Uchasova

The research institute of complex problems of cardiovascular diseases

Kemerovo, Russia

A. N Chigisova

The research institute of complex problems of cardiovascular diseases

Kemerovo, Russia

M. Yu Ogarkov

The research institute of complex problems of cardiovascular diseases; The Novokuznetskiy state institute of post-graduate training of physicians of Minzdrav of Russia

Kemerovo, Russia

References

Supplementary files