The problems of interchangeability of inhibitors of calcinevrin: safety and effectiveness of preparations of Ciclosporin and Tacrolimus

Full Text

Введение Проблема взаимозаменяемости современных иммуносупрессоров является чрезвычайно актуальной. С одной стороны, переход с оригинальных на воспроизведенные препараты (ВП) у пациентов, на протяжении всей жизни нуждающихся в иммуносупрессивной те- рапии, может значительно снизить стоимость лечения. С другой стороны, клинический опыт показывает, что замена оригинальных препаратов с узким терапевтическим диапазоном на ВП нередко сопровождается изменением терапевтической эффективности, что может привести к серьезным клиническим последствиям. Clinical pharmacology and pharmaceuticals Базовыми компонентами схем иммуносупрессивной терапии являютоя ингибиторы кальциневрина (цикло- опорин - ЦС и такролимус - ТЛ). В настоящее время в Роооии зарегистрированы более 10 ВП ЦС и более 10 ВП ТЛ. Считается, что высокие риски снижения терапевтического эффекта или развития токсических эффектов при замене оригинального препарата ингибиторов кальциневрина на ВП могут быть овязаны о фармакокинетикой этих препаратов, наличием или отоутотви- ем вспомогательных веществ, а также о особенностями подходов к оценке биоэквивалентнооти оригинального и воспроизведенного препаратов [1, 2]. Одной из причин вариабельнооти фармакокинетики ингибиторов кальциневрина может быть полиморфизм генов, кодирующих микрооомальные ферменты, ответственные за метаболизм и транспорт ЦС и ТЛ [2]. Другая важная фармакокинетическая особенность ЦС - высокая вариабельность биодоступности, которая составляет от 10 до 89% [4, 5]. Фармакокинетика ЦС во многом завиоит от гематокритного чиола и оодержания липопротеинов в плазме крови [6]. Кроме того, ЦС является субстратом цитохрома Р450 3А (CYP3A), чаото- та мутаций которого довольно выоока. Так, по данным Y. Wang и ооавт., мутация CYP3A4*1G достоверно увеличивала вероятнооть отторжения траноплантата у пациентов, иммунооупреооия которых контролировалаоь ЦС [7]. ТЛ также относится к липофильным ооедине- ниям и имеет фармакокинетичеокий профиль, близкий к таковому ЦС. Фармакокинетичеокая вариабельнооть ингибиторов кальциневрина может приводить к значительному раз- брооу показателй Смах и AUC. Однако используемые критерии биоэквивалентности 80-125% при 90% доверительном интервале недоотаточны для получения объективного результата в случае лекарственного препарата (ЛП) о узким терапевтическим диапазоном [7]. Европейокое медицинокое агентотво для ЛП этой категории рекомендовало при анализе параметров Cmax и AUC использовать интервал 90-111,11% [8, 9]. Вместе о тем в наотоящее время можно конотатировать нехватку отандартизованных полномаоштабных клиничеоких иооледований, позволяющих установить реальные причины, ооложняющие оценку взаимозаменяемооти ингибиторов кальциневрина [10]. В овязи о этим целью нашего иооледования отала оценка проблемы возникновения нежелательных реакций (НР), вызванных заменой препаратов ЦС и ТЛ в рамках одного международного непатентованного наименования (МНН) на ооновании результатов анализа спонтанных сообщений (СС). Материал и методы Объектом иооледования были СС о НР при применении препаратов ЦС и ТЛ, зарегистрированные в базе данных подоиотемы «Фармаконадзор» АИС Рооздрав- надзора о 1 января 2009 по 31 декабря 2015 г. Степень доотовернооти причинно-оледотвенной овя- зи (СД ПСС) между применением ЛП и развитием НР определяли по шкале Наранжо. Пооле определения СД ПСС «ЛП-НР» дальнейшему анализу подвергалиоь только СС о выоокой СД ПСС «ЛП-НР» (определенная, вероятная и возможная). При уотановлении оерьезнооти НР иопользовалиоь критерии, оодержащиеоя в отатье 4 Федерального закона Таблица 1 Степень достоверности причинно-следственной связи между нежелательной реакцией и приемом ЦС СД ПСС Количеотво СС, абс. (%) Определенная Вероятная Возможная Сомнительная Неклаооифицируемая 0(0) 30 (36,1) 51 (61,4) 1 (1,2) 1 (1,2) Всего. 83 (100) от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Вое замены препаратов о одним МНН, но разными торговыми наименованиями (ТН) были отруктурирова- ны оледующим образом: ♦ референсный ЛП переносится хорошо, замена на воспроизведенный ЛП неэффективна и/или приводит к развитию НР; ♦ воопроизведенный ЛП № 1 перенооитоя хорошо, замена на воопроизведенный ЛП № 2 не дает эффекта и/или приводит к развитию НР; ♦ воопроизведенный ЛП перенооитоя хорошо, замена на референоный ЛП не дает эффекта и/или приводит к развитию НР. Дубликаты СС и невалидные СС из исследования ио- ключалиоь. Для предотвращения конфликта интересов ТН препаратов были зашифрованы. Результаты и обсуждение Циклоспорин. Всего в базу данных СС за исследуемый период поступило 398 сообщений о развитии НР пооле применения ЦС. Из 398 сообщений 83 (20,85%) оодержали информацию о замене одного препарата на другой в рамках одного МНН. Результаты оценки СД ПСС между НР и приемом ЦС по олучаям, овязанным о заменой препарата, предотавлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, было 81 (97,6%) СС о выоокой СД ПСС «ЛП-НР» и 2 (2,4%) о низкой. При анализе динамики поотупления оообщений в базу данных уотановлен роот чиола оообщений о развитии НР, возникших при замене препаратов ЦС, в 2013 и 2014 гг. - ооответотвенно 21 и 33 сообщения (рис. 1). Неомотря на увеличение чиола оообщений о НР при применении ЦС в 2013 г., удельный вес олучаев, овязан- ных о заменой препаратов ЦС, был значительно больше в 2014 г. - 40,2%. Большая чаоть оообщений оодержала информацию о НР при замене одного препарата ЦС другим из этой группы препаратов у взроолых - 81,5% оообщений. В поступивших сообщениях в качестве подозреваемого препарата в 96,3% олучаев был указан ВП (табл. 2). Таблица 2 Распределение по торговым наименованиям Препарат ТН Оригинальный Воопроизведенный Препарат 1 Препарат 2 Препарат 3 Препарат 4 Неизвеотно Количеотво СС, абс. (%) Клиническая фармакология и лекарственные средства 240-I 2101801501209060300- 10,1% 40,2% 28,6% 20,5% 2009 2010 2013 2014 □ Сообщения с информацией о замене □ Сообщения, не связанные с заменой 2011 2012 2015 Рис. 1. Динамика поступления сообщений (ЦС). Указан удельный вес сообщений о НР, развившихся при замене препаратов ЦС, от общего числа поступивших сообщений. 3,8% 400 -, 350 300-I 250 200 150-1 100 50-I 0 29,0% 26,4% 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 □ Сообщения с информацией о замене □ Сообщения, не связанные с заменой Рис. 2. Динамика поступления сообщений (ТЛ). Указана доля сообщений о НР, развившихся при замене препаратов ТЛ, от общего числа поступивших сообщений. При этом все ВП были зарубежного производства. Анализ поступивших сообщений по видам замены ЛП показал, что в 85,2% (69 из 81 СС) случаев указано на возникновение проблем при переходе от оригинального препарата к ВП (табл. 3). При оценке клинической картины и серьезности НР установлено, что 66 (81,5%) сообщений содержали информацию о серьезных НР. В табл. 4 представлено распределение НР, развившихся при применении ЦС, в зависимости от поражения органов и систем организма. В одном СС могла содержаться информация о развитии сразу нескольких НР, поэтому количество анализируе- Таблица 3 Переключения: оригинал-дженерик, дженерик-дженерик, дженерик-оригинал, переключение между разными формами одного и того же ЛП Тип переключения Количество СС, абс. (%) Референсный ЛП переносится хорошо; воспроизведенный приводит к неэффективности и/или другим НР 69 (85,2) Воспроизведенный ЛП № 1 переносится хорошо; воспроизведенный ЛП № 2 приводит к неэффективности и/или другим НР 10 (12,3) Воспроизведенный ЛП переносится хорошо; референсный неэффективен и/или вызывает другие НР 2 (2,5) Всего... 81(100) Таблица 4 Распределение НР по системно-органным классам Вид нарушения Количество НР % от НР % от СС Нарушения органов пищеварения 54 27,6 66,7 Нарушения мочевыделительной системы 41 20,9 50,6 Неэффективность 30 15,3 37,0 Низкая концентрация препарата в крови 3 1,5 3,7 Неврологические нарушения 18 9,2 22,2 Общие расстройства 14 7,1 17,3 Сердечно-сосудистые нарушения 12 6,1 14,8 Поражения кожи и подкожных тканей 11 5,6 13,6 Нарушения костномышечной системы 3 1,5 3,7 Изменения результатов лабораторных исследований 3 1,5 3,7 Нарушения со стороны органа зрения 3 1,5 3,7 Гематологические нарушения 2 1,0 2,5 Нарушения иммунной системы 2 1,0 2,5 Всего... 196 100 - мых извещений и описанных НР не совпадает. Наиболее часто в сообщениях, содержащих информацию о замене препаратов ЦС, в разделе «Описание НР» были указаны нарушения со стороны органов пищеварения, которые проявлялись тошнотой (10,2% от общего количества НР), рвотой (4,6%), диареей (3,6%) и болью в животе (3,1%). Кроме того, 3 (1,5%) сообщения содержали информацию о повышении активности печеночных транс- аминаз (АСТ, АЛТ) в плазме крови, 1 (0,5%) - о развитии гингивита. НР со стороны мочевыделительной системы - это повышение концентрации креатинина (11,7% от общего количества НР) и мочевины крови (2,6%), развитие протеинурии (2,6%), олигурии (1,0%), нефропатии (1%), почечной недостаточности (1%). При этом из 35 сообщений 18 (51,4%) содержали данные о неэффективности препарата. Важно отметить необходимость проведения детального анализа каждого поступившего сообщения о повышении концентрации сывороточного креатинина на фоне применения ингибиторов кальцинев- рина. Данная НР - это проявление острого нефротоксического эффекта, возникающего, как правило, на фоне повышения концентрации ЛП в крови, однако без соответствующего анализа подобные случаи могут Таблица 5 Степень достоверности причинно-следственной связи между нежелательной реакцией и приемом ТЛ СД ПСС Количеотво СС, абс. (%) Определенная 0 (0) Вероятная 18 (32,7) Возможная 33 (60,0) Сомнительная 3 (5,5) Неклаооифицируемая 1 (1,8) Всего... 55(100) быть ошибочно интерпретированы как неэффективность ЛП - отторжение трансплантата почки [11]. В целом информация о случаях неэффективности или недостаточной эффективнооти препарата среди НР ооотавила 16,8% и содержалась в 33 (40,7%) сообщениях (к случаям неэффективности на основании дополнительной информации, указанной в сообщении, также были отнесены случаи, описанные как «низкая концентрация препарата в крови»). При этом в 21 (25,9% от оо- общений о НР при замене ЛП, 63,6% от олучаев неэффективности препарата) сообщении имелись сведения о применении препарата для профилактики или лечения реакции отторжения траноплантата при переоадке органов, в 12 (14,8%) оообщениях - о применении по показаниям, не связанным о трансплантацией. В 15 (18,5%) сообщениях о неэффективности препарата было указано на невозможность достижения целевых концентраций ЦС в крови. Среди неврологичеоких нарушений чаще воего указывались головная боль (2,6%) и головокружение (2%). В 2 (1%) сообщениях содержались данные о развитии оудорожного раоотройотва. Проявлением общих расстройств чаще всего (6,1% от воех СС) была олабооть. Нарушения оо отороны оер- дечно-оооудиотой оиотемы - это олучаи развития гипертонии (5,6%) и 1 (0,5%) - тахикардии. НР оо отороны кожи и ее придатков - это кожный зуд (2%) и сыпь (1,5%), а также (по одному случаю) псориаз (0,5%), экзема (0,5%), гиперемия кожи (0,5%) и выпадение волоо (0,5%). Нарушения костно-мышечной системы во воех сообщениях (1,5%) были предотавлены болью в суставах. Об изменениях результатов лабораторных иооледо- ваний было 3 сообщения: 2 (1%) случая развития гипергликемии и 1 (0,5%) случай повышения уровня холеоте- рина в оыворотке крови. Нарушения со стороны органа зрения в двух случаях были описаны как увеит (1%), в одном - как неуточнен- ное зрительное нарушение (0,5%). Одно оообщение оодержало информацию о развитии панцитопении (0,5%), одно - о снижении уровня гемоглобина (0,5%). Два оообщения оодержали данные о развитии ал- лергичеоких реакций немедленного типа: крапивница (0,5%) и ангионевротический отек (0,5%). Такролимус. Всего в базу данных СС за исследуемый период поступило 451 сообщение о развитии НР пооле применения ТЛ. Из 451 сообщения 55 (12,2%) оодержали информацию о замене одного препарата на другой в рамках одного МНН. Результаты оценки СД ПСС между НР и приемом ТЛ по олучаям, овязанным о заменой препарата, предотавлены в табл. 5. Clinical pharmacology and pharmaceuticals Как видно из табл. 5, о выоокой СД ПСС «ЛП-НР» было 51 (92,7%) СС, о низкой - 4 (7,3%). При анализе динамики поотупления СС в базу данных уотановлен роот чиола оообщений о олучаях развития НР, возникающих при замене препаратов ТЛ, в 2013, 2014 гг. - ооответотвенно 13; 27 сообщений (рис. 2). Неомотря на значительное увеличение поотупления сообщений о НР при применении ТЛ в 2013 г., удельный вес олучаев, связанных о заменой препаратов ТЛ, был значительно больше в 2014 и 2015 гг. - ооответотвенно 29 и 26,4%. Большая чаоть оообщений оодержала информацию о НР при замене одного препарата ТЛ другим препаратом этой же группы у взроолых - 88,2% оообщений. В поступивших сообщениях в качестве подозреваемых препаратов в 92,1% олучаев был указан ВП (табл. 6). Вое ВП были зарубежного производства. При анализе и структурировании поступивших сообщений по видам замены ЛП было установлено, что случаи НР и/или неэффективности ЛП при замене одного ВП на другой ВП и при замене ВП на референоный ЛП отоутотвова- ли. Неомотря на то что ореди подозреваемых препаратов было указано 4 оригинальных, во воех сообщениях (51 СС - 100%) о НР и/или неэффективности ЛП на фоне замены в разделе «Дополнительная информация» было указано о переходе о оригинального препарата на ВП. При оценке клиничеокой картины и оерьезнооти НР было установлено, что 36 (70,6%) сообщений оодержа- ли информацию о оерьезных НР. В табл. 7 предотавлено распределение НР, развившихся при применении ТЛ, в зависимости от поражения органов и систем организма. В одном СС могла содержаться информация о развитии сразу нескольких нежелательных реакций, поэтому количеотво анализируемых извещений и описанных НР не оовпадает. Наиболее чаото в оообщениях, оодержащих информацию о замене разных препаратов ТЛ, в разделе «Описание НР» были указаны нарушения со стороны органов пищеварения, которые проявлялиоь диареей (9,3% от общего количества НР), тошнотой (7,9%), рвотой (4%) и болью в животе (3,3%). Кроме того, имелась информация о развитии гипербилирубинемии (0,7% - 1 оообще- ние) и колита (0,7% - 1 сообщение). Нарушения со стороны мочевыделительной системы представляли собой случаи повышения уровня креати- нина (7,9% от общего количества НР), неуточненного нарушения функции почек (4%), протеинурии (2,6%) и токсической нефропатии (0,7%). Среди общих раоотройотв указывалиоь олабооть (9%), боль в пояонице, колебания маооы тела, отеки (по 1,3%), одышка (0,7%, один случай). Нарушения со стороны сердечно-сосудистой оиоте- мы предотавляли ообой олучаи развития гипертонии (7,9%) и по одному случаю развития тахикардии и аритмии (0,7%). Таблица 6 Распределение по торговым наименованиям Тип препарата ТН Количеотво СС, абс. (%) Оригинальный Препарат 1 4 (7,8) Воопроизведенный Препарат 2 18 (35,3) Препарат 3 4 (7,8) Препарат 4 4 (7,8) Неизвеотно 21 (41,2) Таблица 7 Распределение НР по системно-органным классам Вид нарушения Количество НР % от НР % от СС Нарушения органов пищеварения 45 29,8 88,2 Нарушения мочевыделительной системы 23 15,2 45,1 Общие расстройства 16 10,6 31,4 Сердечно-сосудистые нарушения 14 9,3 27,5 Поражения кожи и подкожных тканей 14 9,3 27,5 Неэффективность 12 7,9 23,5 Колебания концентрации препарата 12 7,9 23,6 Неврологические нарушения 9 6,0 17,6 Нарушения костно-мышечной системы 2 1,3 3,9 Изменения результатов лабораторных исследований 2 1,3 3,9 Нарушения психики 1 0,7 2,0 Нарушения иммунной системы 1 0,7 2,0 Всего... 151 100 - Клиническая фармакология и лекарственные средства НР со стороны кожи и ее придатков - это случаи развития кожного зуда (6%) и сыпи (2,6%), а также один случай повышенной потливости (0,7%). Информация о случаях неэффективности или недостаточной эффективности препарата среди НР составила 11,9% (к случаям неэффективности на основании дополнительной информации, указанной в сообщении, также были отнесены случаи, описанные как «низкая концентрация препарата в крови») и содержалась в 12 (23,5%) сообщениях, при этом во всех случаях препарат применялся для профилактики или лечения реакции отторжения трансплантата при пересадке почки. Неврологические нарушения в 2,6% случаев были представлены головной болью, в 1,3% - судорожным расстройством, также содержались данные о развитии токсической энцефалопатии (0,7%), полинейропатии (0,7%) и о головокружении (0,7%). По одному сообщению содержали информацию о развитии миалгии (0,7%) и суставной боли (0,7%). Что касается изменений результатов лабораторных исследований, то в одном (0,7%) случае сообщалось о повышении и в одном (0,7%) о снижении уровня гемоглобина. Нарушения психики были представлены одним (0,7%) случаем депрессии. Одно (0,7%) сообщение содержало информацию о развитии аллергической реакции немедленного типа - крапивница. В нашем анализе СС о НР после применения препаратов ингибиторов кальциневрина, содержащихся в национальной базе данных, показано, что замена изначально подобранного препарата может быть сопряжена с развитием НР или снижением эффективности, что в значительной степени влияет на отдаленный исход заболевания. Считается, что в условиях полного контроля за сменой препарата негативное влияние на клинический исход подобного перехода маловероятно [11, 12]. Таким образом, наряду с необходимостью проведения как можно большего числа новых клинических исследований, сбора дополнительных данных о фармакокинетике и четкого обозначения критериев клинической биоэквивалентности для безопасной и контролируемой замены референсного препарата на ВП требуется применение в клинической практике тщательного лекарственного мониторинга терапии с использованием полного или укороченного фармакокинетического исследования и определением или расчетом площади под фармакокинетической кривой, позволяющего поддерживать концентрацию препаратов в рамках терапевтического диапазона [11, 12]. Выводы 1. На основании анализа данных системы «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора за 7 лет было показано, что 20,9% от всех поступивших сообщений о случаях НР при применении препаратов ЦС и 12,2% препаратов ТЛ содержали информацию о проблемах, возникавших при замене лекарственных средств в пределах одного МНН. При этом большая часть сообщений (81,5% для ЦС и 70,6% для ТЛ) содержала информацию о серьезных НР. 2. При замене препаратов ЦС в большинстве (85,2%) случаев НР развивались при переходе от референсного препарата на ВП, в 12,3% - с одного ВПР на другой. При применении препаратов ТЛ все сообщения о развитии НР относились к случаям перехода от референсного препарата на ВП. 3. По частоте развития НР наиболее часто отмечались нарушения со стороны органов пищеварения (ЦС - 66,7% от числа СС о НР на замену, ТЛ - 88,2% от числа СС о НР на замену) и мочевыделительной системы (ЦС - 50,6% от числа СС о НР на замену, ТЛ - 45,1% от числа СС о НР на замену). 4. В 40,7% поступивших сообщений о НР при замене препаратов ЦС и в 23,5% препаратов ТЛ содержалась информация о неэффективности ЛП. Из них в 63,6% от случаев неэффективности препарата ЦС и во всех случаях неэффективности препарата ТЛ препараты применялись для профилактики или лечения реакции отторжения трансплантата при пересадке органов; таким образом, неэффективность приводила к жизнеугрожающему состоянию. 5. В настоящем исследовании показана эффективность метода СС для выявления проблем, связанных с взаимозаменяемостью препаратов в рамках одного МНН. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Evgeniya Yu. Pasternak

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

Email: Pasternak@expmed.com
scuientific worker the research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia 127051, Moscow

K. E Zatolotchina

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051, Moscow

A. S Kazakov

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051, Moscow

R. N Alyautdin

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051, Moscow

I. L Asetskaya

The informational methodological center of expertise, registration and analysis of circulation of means of medical application of Roszdravnadzor

109074, Moscow, Russian Fedration

References

Supplementary files