THE COMPARATIVE STUDYING OF ANTI-HYPOXEMIC ACTIVITY OF COMPLEX OF ZINC ACETATE WITH N-PROPARGYLIMIDAZOLE AND 3-HYDROXYPYRIDINE
- Authors: Shakhmardanova S.A1,2, Galenko-Yaroshevsky P.A2, Parshina L.N3, Trofimov B.A3, Tarasov V.V1, Maksimov M.L1, Sologova S.S1
-
Affiliations:
- The I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia
- The Kubanskiy state medical university
- The A.E. Favorskiy Irkutskiy institute of chemistry of the Siberian branch of the Russian academy of sciences
- Issue: Vol 23, No 3 (2017)
- Pages: 148-151
- Section: Articles
- URL: https://medjrf.com/0869-2106/article/view/38401
- DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2106-2017-23-3-148-151
- ID: 38401
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Введение Фармакотерапия гипоксии является важной проблемой для медицинской науки в целом и ее научно-практических областей: военной, космической, авиационной и спортивной медицины. Современные средства фармакологической коррекции кислородной недостаточности, к сожалению, не соответствуют требованиям врачей вследствие слабой эффективности, узкого диапазона активных доз и нежелательного побочного действия. Поиск и разработка новых высокоэффективных антигипоксических средств остаются важными задачами современной экспериментальной и клинической фармакологии. Синтезированные в лаборатории акад. РАН Б.А. Трофимова Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН комплексы цинка с N-алкенилимидазолами продемонстрировали антигипоксическую активность на разных моделях острой гипоксии в широком диапазоне доз [1-3]. Цинк занимает особое место в ряду эссенциальных микроэлементов и перспективен для создания высокоэффективных металлокомплексных соединений. Существует около 3000 белков, взаимодействующих с этим элементом [4, 5], значительная часть которых - транскрипционные факторы типа «цинковый палец», необходимые для активации многих тысяч генов [6]. Цинк - единственный металл, представленный во всех классах ферментов. Известно более 300 ферментных систем, участвующих в различных видах обмена, где он необходим для реализации многих биохимических процессов [4, 7]. Цинк играет важную роль в выполнении функций ДНК- и РНК-полимераз, фермента ключевой реакции биосинтеза гема, цитохромов дыхательной цепи и P450, каталазы, миело- и тиреопероксидазы, цитохромоксидазы, карбоангидразы, карбоксипептидазы и др. [8, 9]. В составе супероксиддисмутазы цинк действует как мощный антиоксидант, предотвращая процесс перекисного окисления липидов и защищая мембраны клеток от повреждения, в том числе при воспалительных процессах [10, 11]. Цинк активирует синтез металлотионеинов, выполняя роль антиоксиданта репаративного действия [12, 13]. Цель настоящей работы -сравнительное изучение антигипоксического действия комплексных соединений ацетата цинка с N-пропаргилимидазолом и 3-гидроксипиридином [14, 15], в том числе комплексов, иммобилизованных на сульфатированном арабиногалактане, и известных антигипоксантов и/или антиоксидантов: этомерзола, мексидола, нооглютила и гипоксена. Материал и методы В сравнительном аспекте исследован защитный эффект в условиях острой гипоксии разного генеза комплексов ацетата цинка с N-пропаргилимидазолом под шифром БИС-N, 3-гидроксипиридином под шифром БИС-3 и данных комплексов, иммобилизованных на сульфатированном арабиногалактане (g-7 и g-8). Химические формулы исследованных соединений приведены в табл. 1. В качестве лекарственных средств сравнения были взяты химически чистые субстанции этомерзола и нооглютила, а также лекарственные формы мексидола (ООО "НПК «Фармасофт», Россия) и гипоксена (ЗАО «Корпорация Олифен», Россия). Опыты проведены на 1350 белых нелинейных мышах-самцах массой 18-23 г в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964) и правилами лабораторной практики (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.10 г. № 708н). Содержание, питание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли согласно требованиям ГОСТ Р от 02.12.09 53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)" [16]. Животных доставляли из Центрального питомника лабораторных животных РАМН (Московская обл., пос. Андреевка) и содержали на стандартной диете в условиях свободного доступа к водопроводной очищенной воде. Эксперименты проводили после 20-дневной адаптации мышей в виварии. Животных содержали в соответствии с нормами группового размещения в вентилируемых клетках при температуре 18-20oC и относительной влажности воздуха 60-70% в естественных условиях освещенности. В каждой серии опытов были контрольная и опытная группы, включающие животных одинаковой массы. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно (в/б) за 1 ч до начала эксперимента в диапазоне доз от не вызывающих эффекта до оказывающих токсическое действие. Лекарственные средства сравнения вводили тем же путем в дозах, которые, по данным литературы, проявляют эффект при той или иной патологии [1-3]. Животным контрольных групп тем же путем и в тот же срок вводили равный объем дистиллированной воды. Острую токсичность определяли вычислением ЛД16, ЛД50, ЛД84 с использованием принятой методики [17] и согласно классификации химических веществ [18]. Антигипоксическую активность соединений оценивали в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГБГ), острой гипоксии с гиперкапнией (ОГГК), острой гемической гипоксии (ОГГ), острой гистотоксической гипоксии (ОГТГ)1. Антигипоксическое действие веществ оценивали по длительности жизни животных в минутах. Результаты исследования обрабатывали с помощью компьютерной программы Microsoft Excel XP в среде Windows XP и STATISTICA 6.0. Нормальность выборок проверяли с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для вариационного ряда выборки определяли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Выборки имели близкое к нормальному распределение, поэтому значимость различий между экспериментальными группами определяли с помощью одномерного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений Стьюдента с поправкой Бонферрони. Значение средней арифметической величины у животных опытной группы определяли по отношению к контролю, который принимали за 100%, а ее ошибку выражали в процентах к средней арифметической величине. При таких расчетах М±m представлены в процентах. Результаты исследований Согласно оценке острой токсичности, исследованные комплексы цинка относятся к классу умеренно токсичных соединений. ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном введении находится в диапазоне 113-160 мг/кг. Установлено, что антигипоксический эффект исследуемых соединений и препаратов сравнения зависит от модели гипоксии и дозы вещества (табл. 2). Результаты изучения антигипоксического действия препаратов сравнения коррелируют с данными, полученными ранее [1-3]. Обсуждение Антигипоксический эффект Zn (II) комплекса N-пропаргилимидазола (БИС-N) проявлялся на трех моделях острой гипоксии (ОГБГ, ОГГК, ОГГ) в диапазоне доз 1-100 мг/кг и составил 19-317% по сравнению с контролем. Подобный комплекс с 3-гидроксипиридином (БИС-3)в условиях острой экзогенной гипоксии (ОГБГ и ОГГК) в диапазоне доз 25-100 мг/кг увеличивал время жизни опытных мышей на 27-16%. Эти же комплексы, иммобилизованные на сульфатированном арабиногалактане (g-7 и g-8), в диапазоне доз 10-100 мг/кг не оказывали выраженного антигипоксического действия в условиях острой гипоксии. Препарат сравнения этомерзол в дозе 100 мг/кг был эффективен при ОГБГ и ОГГК, увеличивая продолжительность жизни мышей на 57 и 32%, при ОГГ в дозах 25 и 50 мг/кг -на 25 и 43%, при ОГТГ в дозе 25 мг/кг - на 14% по сравнению с контрольными значениями. Мексидол при ОГГК и ОГГ в дозе 100 мг/кг удлинял время жизни животных на 23 и 14% соответственно. Нооглютил на моделях ОГБГ, ОГГК, ОГГ был эффективен в дозах 25, 50, 100 мг/кг, при введении которых время жизни мышей значимо увеличивалось на 16-74%. В условиях ОГТГ нооглютил давал защитный эффект в дозе 100 мг/кг, при введении которой продолжительность жизни подопытных животных была больше контрольных показателей на 20% (p < 0,05). Положительное действие гипоксена в диапазоне доз 50-150 мг/кг проявлялось на всех моделях гипоксии, в результате продолжительность жизни мышей повышалась на 12-167% по сравнению с таковой в контрольных группах животных (p < 0,05). Заключение Таким образом, металлокомплексы ацетата цинка, содержащие в качестве лигандов N-пропаргилимидазол и 3-гидроксипиридин, проявляют антигипоксическое действие, величина которого зависит от химической структуры соединения, введенной дозы и вида гипоксии. Защитный эффект БИС-N в условиях ОГБГ, ОГГК, ОГГ по широте активных доз и степени выраженности превосходит действие этомерзола, мексидола, нооглютила и гипоксена. БИС-3 проявлял активность в условиях острой экзогенной гипоксии (ОГБГ и ОГГК) с эффектом, превосходящим действие этомерзола и мексидола и сопоставимым с действием нооглютила и гипоксена. Иммобилизованные на сульфатированном арабиногалактане комплексы БИС-N и БИС-3 были неэффективны.About the authors
S. A Shakhmardanova
The I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia; The Kubanskiy state medical university
Email: lebedeva502@yandex.ru
119992, Moscow, Russian Federation; 350063, Krasnodar, Russian Federation
P. A Galenko-Yaroshevsky
The Kubanskiy state medical university350063, Krasnodar, Russian Federation
L. N Parshina
The A.E. Favorskiy Irkutskiy institute of chemistry of the Siberian branch of the Russian academy of sciences664033, Irkutsk, Russian Federation
B. A Trofimov
The A.E. Favorskiy Irkutskiy institute of chemistry of the Siberian branch of the Russian academy of sciences664033, Irkutsk, Russian Federation
V. V Tarasov
The I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia119992, Moscow, Russian Federation
M. L Maksimov
The I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia119992, Moscow, Russian Federation
S. S Sologova
The I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia119992, Moscow, Russian Federation
References
- Самойлов Н.Н., Катунина Н.П., Лебедева С.А., Одринский П.Н., Бабаниязова З.Х., Петухова Н.Ф. и др. Изучение антигипоксической активности новых производных имидазола на модели гипоксии с гиперкапнией. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; (8): 62-5.
- Стратиенко Е.Н., Богус С.К., Катунина Н.П., Свиридонова С.В., Егорова С.Е., Аверьянова С.А. и др. Изучение антигипоксической активности новых металлокомплексных соединений производных алкенилимидазола. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; (8): 76-8.
- Шахмарданова С.А., Галенко-Ярошевский П.А. Металлокомплексные производные 1-алкенилимидазола. Антигипоксические свойства, механизмы действия, перспективы клинического применения. Краснодар: Просвещение-Юг; 2015.
- Kelleher S.L., McCormick N.H., Velasquez V., Lopez V. Zinc in specialized secretory tissues: roles in the pancreas, prostate and mammary gland. Adv. Nutr. 2011; 2 (2): 101-11.
- Malhotra A., Dhawan D.K. Current view of zinc as a hepatoprotective agent in conditions of chlorpyrifos induced toxicity. Pestic. Biochem. Physiol. 2014; 112: 1-6.
- Klug A. The discovery of zinc fingers and their development for practical applications in gene regulation and genome manipulation. Q. Rev. Biophys. 2010; 43 (1): 1-21.
- Brocard A., Dréno B. Innateimmunity: acrucial target for zinc in the treatment of inflammatory dermatosis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011; 25 (10): 1146-52.
- Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Т. 1. М.: Мир; 2004
- Harada T., Koyama I., Matsunaga T., Kikuno A., Kasahara T., Hassimoto M. et al. Characterization of structural and catalytic differences in rat intestinal alkaline phosphatase isozymes. FEBS J. 2005; 272 (10): 2477-86.
- Powell S.R. The antioxidant properties of zinc. J. Nutr. 2000; 130 (5S, Suppl.): 1447S-54S.
- Prasad A.S. Zinc in humans: health disordes and therapeutic effects. Mikroelementy v meditsine. 2014; 15 (1): 3-12.
- Thirumoorthy N., Manisenthil Kumar K.T., ShyamSundar A., Panayappan L., Chatterjee M. Metallothionein: an overview. World J. Gastroenterol. 2007; 13 (7): 993-6.
- Прасад А.С. Цинк для человека: терапевтическое действие и токсичность. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2011; 9 (6): 9-13.
- Байкалова Л.В., Тарасова О.А., Зырянова И.А., Афонин А.В., Синеговская Л.М., Трофимов Б.А. Металлокомплексы 1-алленилимидазолов. Журнал общей химии. 2002; 72 (8): 1378-82.
- Зырянова И.А., Байкалова Л.В., Тарасова О.А., Афонин А.В., Кухарева В.А., Максимова М.А. и др. Комплексные соединения на основе 1-изопропенилимидазолов и пиразола. Журнал общей химии. 2005; 75 (8): 1353-9.
- Каркищенко Н.Н., Грачев С.В., ред. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. М.: Профиль-2С; 2010.
- Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В., Любимов Б.И., Либерман С.С., Верстакова О.Л. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. В кн.: Хабриев Р.У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина; 2005: 41-54.
- Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003; 37 (3): 32-4.