THE CLINICAL PHARMACOKINETIC PARALLELS OF PERI-OPERATIONAL ANTIBIOTICS PREVENTION IN ABDOMINAL SURGERY

Full Text

Введение Профилактика раневой инфекции занимает одно из ведущих мест среди актуальных проблем абдоминальной хирургии [1, 2]. В обширном спектре выполняемых вмешательств многие годы лидирующие позиции принадлежат операциям по поводу грыжи передней брюшной стенки [3-9]. Используемый при этом аллопластический материал повышает риск инфекционных осложнений со стороны раны, что служит основанием для принятия превентивных мер, включая активное дренирование раны, применение монооксида азота и другие методы [10-20]. До настоящего времени актуальной является антибиотикопрофилактика, эффективность которой зависит от фармакокинетики используемых средств [21-23]. В этом отношении единственным регламентирующим документом является инструкция по применению препарата, в соответствии с которой режимы его использования ориентированы на период полувыведения антибиотика и время достижения максимальной его концентрации в крови [24, 25]. С практических позиций более важным является информация о его содержании в тканях раны [21, 26, 27]. Цель исследования - оценить особенности фармакокинетики и эффективность цефоперазона в качестве средства антибиотикопрофилактики при хирургическом лечении грыжи передней брюшной стенки. Материал и методы Проанализированы результаты лечения и обследования 459 больных, оперированных по поводу грыжи живота с имплантацией сетчатого эндопротеза в условиях ГБКУЗ ЯО «Городская больница им. Н.А. Семашко» в период с 2011 по 2015 г. Среди пациентов преобладали мужчины (68,8%), а также лица зрелого, пожилого и старческого возраста (81,7%). Чаще оперировали по поводу паховой (271 больной - 59%), пупочной (80 пациентов - 17,4%) и послеоперационной вентральной грыжи (62 пациента - 13,5%). Средний срок грыженосительства составил 3,1 ± 0,5 года. По величине грыжевых ворот при среднем их размере 5,16 ± 2,98 см преобладали наблюдения W1 - 255 (55,6%) больных и W2 - 178 (38,8%) больных. При паховой грыже выполняли грыжесечение с сетчатым эндопротезированием и пластикой апоневротическими тканями по типу Postemрski. При вентральных грыжах использовали методику установки эндопротеза sublay безнатяжным способом или с дополнительной пластикой апоневрозом, если это было возможно. Операции по поводу паховой и бедренной грыжи проводили при спинномозговой анестезии (59,7%) или внутривенном обезболивании (17,4%), эндотрахеальный наркоз использовали, как правило, при послеоперационной вентральной грыже (22,9%). Помимо традиционного комплекса превентивных мер (соблюдение правил асептики, щадящее отношение к тканям во время хирургического пособия) всем больным за 20 мин до начала операции внутривенно болюсно вводили 1 г антибиотика цефалоспоринового ряда III поколения (цефотаксим, цефоперазон). Для выявления особенностей фармакокинетики цефоперазона нами разработана методика количественного его определения в биологических жидкостях и тканях путем капиллярного электрофореза с помощью аппарата КАПЕЛЬ-105М («Люмэкс», Санкт-Петербург). На модельной смеси проведено сравнительное изучение влияния природы экстрагента на степень экстрагирования антибиотика (ацетонитрил, водный раствор натрия гидроксида, рН 9,0, буферный раствор Бриттона - Робинсона, рН 9,0). Методика прошла валидацию на трёх уровнях концентрации: 20,0, 10,0 и 0,1 мкг в 0,1 г при пяти повторностях. Для определения цефоперазона в биологических объектах было достаточно 0,1 г ткани. Идентификацию антибиотика на электрофореграмме осуществляли по времени миграции аналита в минуту (tm) [28]. Фармакокинетическому исследованию подвергали кровь, мочу и ткани раны (кожа, подкожная клетчатка, апоневроз, мышца, брюшина), взятые через 20, 40 и 60 мин после введения цефоперазона (т. е. в начале операции, спустя 20 и 40 мин после этого). Результаты По нашим данным, через 20 мин после введения цефоперазона его содержание в крови составило 3,09 ± 0,59 мкг/0,1 мл. Высокой - в 56 раз больше, чем в крови, оказалась концентрация антибиотика в моче. Распределение же изучаемого препарата в тканях зоны оперативного вмешательства было равномерным вне зависимости от их морфологической структуры. Максимально приближённым к концентрации цефоперазона в крови стало его содержание в подкожной жировой клетчатке - 2,95 ± 0,65 мкг/0,1 г. Несколько выше определялся уровень данного антибиотика в мышце, коже и апоневрозе, причём он не имел статистически значимых отличий от аналогичного гемического показателя (р > 0,05). Таким единообразием не отличалась концентрация цефоперазона в брюшине. В данном случае пенетрационная способность этого антибиотика оказалась в 2-3 раза выше - 9,96 ± 1,48 мкг/0,1 г (р < 0,05) по сравнению с другого рода тканями, взятыми для исследования в начале оперативного вмешательства (см. таблицу). На протяжении 20 мин от начала операции (к 40-й минуте от момента введения антибиотика) динамика содержания цефоперазона в биологических объектах имела разнонаправленный характер. Так, в крови его уровень несколько снижался до 2,63 ± 0,34 мкг/0,1 мл. Аналогичную направленность изменений имела и концентрация изучаемого антибиотика в подкожной клетчатке, которая, впрочем, не была статистически достоверной (р > 0,05). В других тканях оцениваемый количественный показатель, наоборот, возрастал, причём в апоневрозе его динамика лишь в тенденциях (р > 0,05), тогда как содержание цефоперазона в коже значимо повышалась до 6,02 ± 0,41 мкг/0,1 г (p < 0,05). Ещё больше увеличилась концентрация антибиотика в мышце - в 3 раза и в брюшине - в 2 раза (см. таблицу). Третий этап исследования знаменовался дальнейшим сокращением содержания цефоперазона в крови, хотя эти изменения не имели статистической значимости (р > 0,05). В плане сходства с указанными фармакокинетическими нюансами аналогичной оказалась динамика концентрации антибиотика в подкожной клетчатке. Именно в этой ткани отмечалась наибольшая устойчивость количественного показателя (р > 0,05). Вместе с тем выявляемый его уровень был минимален по сравнению с таковым в других тканях, взятых из зоны оперативного вмешательства. Более существенным - трёхкратным - было уменьшение концентрации цефоперазона в мышце - до 3,47 ± 1,25 мкг/0,1 г (р < 0,05). При этом она практически достигала уровня начального (на момент инициации оперативного вмешательства) этапа исследования. В брюшине также происходило сокращение содержания антибиотика, однако этот процесс имел недостоверные черты, и количественные характеристики изучаемого средства оставались на высоком уровне - 16,74 ± 2,46 мкг/0,1 г (р > 0,05). На фоне перечисленных особенностей фармакокинетики цефоперазона к 60-й минуте после его введения концентрация антибиотика в моче достигала максимального уровня и составляла 319,4 ± 50,16 мкг/0,1 мл (р < 0,05; см. таблицу). Развивая идею о клинико-фармакокинетических параллелях, следует отметить, что при подобном варианте периоперационной антибиотикопрофилактики практически во всех наблюдениях в ближайшем послеоперационном периоде общее состояние больного зависело от характера хирургического пособия и в силу непродолжительности его выполнения оставалось удовлетворительным. У большинства пациентов (97%) в 1-3-и сутки после операции в качестве основной жалобы фигурировала умеренно выраженная боль в области раны. Она была постоянной, носила ноющий характер и купировалась двукратным введением ненаркотических анальгетиков (Sol. Analgini 50% - 2,0; Sol. Revalgini - 5,0). По большей части (88%) температура тела повышалась до субфебрильных цифр (37,1-37,3°С). У остальных больных она была несколько выше - 37,5-37,8°С и сопровождалась ознобом. При оценке локального статуса в эти сроки после операции отмечено, что в 92% наблюдений имела место незначительная гиперемия кожи и отёк тканей вульнарной зоны. Боль в ране пациенты расценивали как само собой разумеющийся факт, и её усиление при пальпации, движении и ходьбе компенсировалось принятием вынужденного положения. Подобную клиническую симптоматику можно трактовать как адекватное отражение закономерно развивающегося воспалительного процесса в ответ на операционную травму. Уже на 3-5-е сутки боль в ране существенно уменьшалась. Претерпевали позитивные изменения и другие составляющие синдрома локальной реакции на воспаление. Среди них купировалась гиперемия покрова вульнарной зоны, несколько дольше (до 7-10-го дня после операции) пациенты испытывали чувство боли в области хирургического пособия при физической нагрузке. Здесь же необходимо отметить, что в большинстве наблюдений в глубине тканей передней брюшной стенки пальпировался плотный слегка болезненный инфильтрат, занимавший практически всю площадь раны. Особая яркость этих симптомов наличествовала после операции по поводу паховой грыжи в условиях, когда толщина подкожной жировой клетчатки была минимальной. Благополучной выглядела и динамика системных проявлений воспалительной реакции. Подобно изложенной «физиологической динамике» ключевых клинических критериев отмечались изменения в гемограмме. Если в ближайшие сутки после операции среднее количество лейкоцитов удерживалось на верхней границе нормы - [8,63 ± 0,39] · 109 в 1 л, то всего через 3-4 дня имела место устойчивая тенденция к их снижению до [7,57 ± 0,24] · 109/л при нейтрофильном сдвиге влево до 6,11 ± 0,8% палочкоядерных клеточных форм. Соответственно этому уменьшался и расчётный показатель - лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу - до 1,48 ± 0,25 с одновременным повышением СОЭ до 14,2 ± 1,0 мм/ч. В целом уместно заметить, что к исходу пребывания пациентов в стационаре (на 6-7-е сутки после операции, соотносившиеся с регенеративной фазой раневого процесса) оцениваемые гемические параметры достигали исходного значения, что свидетельствовало о коррекции тех девиаций, которые появлялись в гемограмме ранее. При подобном развитии событий отмечена удовлетворительная клиническая результативность заживления раны. Раневые осложнения наблюдались у 9 (1,95%) больных, по большей части это были проблемы неинфекционного характера. В частности, имели место формирование гематомы (3 случая - 0,65%), для ликвидации которой проводили инструментальную ревизию раны с эвакуацией скопившейся крови, и кровотечение (1 случай - 0,22%), потребовавшее срочного вмешательства с перевязкой сосуда. При лечении паховой грыжи у 3 (0,65%) пациентов развилась водянка оболочек яичка, с которой удалось справиться 1-3 пункциями. Наконец, ещё в 2 (0,44%) наблюдениях диагностирована так называемая серома, которую купировали посредством инструментальной ревизии раны. Обсуждение На фоне использования классических средств профилактики раневых инфекционно-воспалительных осложнений с практической точки зрения наиболее важным является тот факт, что во время операции вульнарная зона теряет свою защищённость, и по окончании вмешательства к моменту зашивания раны бактериальная контаминация тканей возрастает в 7 раз. В клиническом выражении это соотносится с образованием инфильтрата, серомы или нагноения, не имеющих катастрофических последствий, однако в каждом отдельном случае в связи с развитием подобных осложнений приходится интенсифицировать наблюдение за раной и вмешиваться в естественное течение раневого процесса [10, 12, 29, 30]. Прибегая к антибиотикопрофилактике, хирург всегда надеется на создание действенного щита в отношении имеющейся бактериальной агрессии к тканям раны. Эти чувства небезосновательны: при внутривенном введении препарата быстро достигается максимальная концентрация антибиотика (в нашем случае цефоперазона) в крови. Динамика его содержания в мягких тканях передней брюшной стенки характеризуется аналогичными изменениями. С учётом традиционного представления о том, что именно при этом пути поступления препарата в кровеносное русло обеспечивается 100% его биодоступность, можно надеяться на высокий антибактериальный эффект используемых средств. Однако при болюсном введении антибиотика наблюдается и другое: по достижении максимума его концентрация довольно быстро уменьшается, и характер этих изменений соответствует кинетике так называемого первого порядка [24]. По нашим данным, в случае проведения периоперационной антибиотикопрофилактики наименьшая концентрация цефоперазона определяется в подкожно-жировой клетчатке. В отличие от другого вида ткани (кожа, мышца, брюшина), где перед снижением содержания антибиотика определяется статистически достоверное (р < 0,05) его повышение на 40-й минуте, в поверхностном клетчаточном пространстве передней брюшной стенки этого не происходит. Известно, что подкожно-жировой слой является собственно «инкубатором» для развития микробной флоры в ране [2, 21], и выявленным характером фармакокинетики цефоперазона можно объяснять вероятность развития инфекционно-воспалительного процесса в этом наиболее слабом звене раны. Однако в нашем случае этого практически не происходит, что, по-видимому, может быть связано с тем, что даже такой минимум концентрации антибиотика достаточен для обеспечения действенной протекции раны. Среди перечисленных проблем без внимания оказалось наличие инфильтрата вульнарной зоны, который имелся более чем у половины больных, особенно у тех, кого оперировали по поводу паховой грыжи. Это обстоятельство требует комментария и побуждает философски взглянуть на подобную ситуацию. Дело в том, что его возникновение после любого другого хирургического вмешательства означает явное неблагополучие в развитии раневого процесса. Дуализм дальнейшей метаморфозы инфильтрата - регресс в виде рассасывания или нагноение - побуждает хирурга к использованию активных мероприятий с тем, чтобы направить этот процесс в наиболее благоприятное русло. Поэтому следует считать справедливым мнение о том, что инфильтрат надо рассматривать в качестве осложнения, которое вызывает понятную обеспокоенность лечащего врача [2, 12]. Относительно операции по поводу вентральной грыжи, когда используют сетчатый материал, указанные суждения подлежат коррекции. Клинический опыт свидетельствует о том, что в подобной ситуации появление инфильтрата в области раны (как правило, после операции по поводу паховой грыжи) и тем более на фоне периоперационной антибиотикопрофилактики есть выражение локального воспаления, которое носит асептический характер. Его формирование, вероятнее всего, обусловлено реакцией организма на сам эндопротез как на инородное тело. Как показывает наш опыт, в дальнейшем в течение 1-1,5 мес происходит постепенная ликвидация инфильтративных изменений в тканях раны без каких-либо дополнительных воздействий. В связи с этим появление инфильтрата вульнарной зоны вполне логично исключить из перечня раневых осложнений после грыжесечения с использованием сетчатого эндопротезирования. Выводы 1. Метод капиллярного электрофореза позволяет контролировать фармакокинетику цефоперазона с определением его концентрации в таких биологических объектах, как кровь, моча, кожа, подкожная клетчатка, апоневроз, мышца и брюшина. 2. Болюсное внутривенное введение цефоперазона за 20 мин до операции сопровождается стойкой - в течение 60 мин - его концентрацией в тканях послеоперационной раны с максимальным содержанием антибиотика в коже, апоневрозе и брюшине и минимальным уровнем в подкожно-жировой клетчатке. 3. Выявленные особенности фармакокинетики цефоперазона в корреляции с характером заживления раны в известной степени объясняют превентивную ценность периоперационной антибиотикопрофилактики при оперативном лечении вентральной грыжи с использованием сетчатого эндопротезирования, позволяя сократить риск развития раневых инфекционно-воспалительных осложнений.

About the authors

Andrey B. Larichev

The Yaroslavl state medical university of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: larich-ab@mail.ru
doctor of medical sciences, professor, the head of the chair of general surgery «The Yaroslavl state medical university», 150000, Yaroslavl 150000, Yaroslavl, Russian Federation

A. R Babadzhanyan

The Yaroslavl state medical university of the Ministry of Health of the Russian Federation

150000, Yaroslavl, Russian Federation

A. N Fomin

The Yaroslavl state medical university of the Ministry of Health of the Russian Federation

150000, Yaroslavl, Russian Federation

V. B Kryuchkov

The Yaroslavl state medical university of the Ministry of Health of the Russian Federation

150000, Yaroslavl, Russian Federation

K. N Efremov

The Yaroslavl state medical university of the Ministry of Health of the Russian Federation

150000, Yaroslavl, Russian Federation

A. V Smirnova

The Yaroslavl state medical university of the Ministry of Health of the Russian Federation

150000, Yaroslavl, Russian Federation

References

Supplementary files