ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Полный текст

Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны встречаются у больных кардиологического профиля достаточно часто. По данным А.Л. Верткина и соавт., у умерших больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) эрозии и язвы в желудке и кишечнике были обнаружены в 28% случаев, у умерших от инфаркта миокарда - в 23,9%, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) - в 33,7%, причём у большинства эти поражения осложнились кровотечением. При ИБС желудочно-кишечные кровотечения имели место в 40% наблюдений, при инфаркте миокарда - в 44,1%, при ХСН - в 35,3% [1]. Среди факторов риска желудочно-кишечных кровотечений авторы отмечали возраст старше 70 лет, наличие артериальной гипертензии, которая регистрировалась в 100% случаев и III-IV функциональный класс ХСН (65%). Корреляция была получена с низкой фракцией выброса левого желудочка сердца 22-60%. Помимо этого, 44,9% умерших больных принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) [1]. Ульцирогенный эффект АСК известен давно. В обзоре, проведенном J. Iwamoto и соавт. в 2013 г., при приёме низких доз АСК эрозивные поражения регистрировались в 48,4-63,1% случаев, язвы - в 7,4-31,7%, риск кровотечений составил 2,6 (95% CI 2,2-2,9) [2]. Изменения, обусловленные приёмом АСК, не зависят от дозы препарата. B. Cryer и M. Feldman исследовали влияние АСК на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у 29 здоровых пациентов, которые принимали низкие дозы АСК в течение 3 мес, 10 из них использовали 325 мг АСК, 11 и 8 пациентов - соответственно 81 и 10 мг препарата. Во всех группах авторы регистрировали падение уровня простагландинов в слизистой оболочке до 40%, снижение активности тромбоксана в крови на 98% в 1-й группе, на 90% во 2-й и на 62% в 3-й группе. В каждой группе при эндоскопическом исследовании у одного пациента выявлялось эрозивно-язвенное поражение желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) [3]. Вероятно, нет такой дозы аспирина, которая бы давала антитромботический эффект и не была гастротоксичной. Форма выпуска АСК также не влияет на частоту гастродуоденальных поражений. Относительный риск повреждений составляет 2,6 как для незащищенной формы АСК, так и для АСК, покрытой энтеросолюбильной оболочкой [4]. Связано это с механизмом действия препарата. Он оказывает прямое цитотоксическое влияние на эпителий, а в основном блокирует активность циклооксигезы преимущественно 1-го типа (ЦОГ-1) [2]. ЦОГ-1 экспрессирована в желудке и тромбоцитах. В тромбоцитах в присутствии TxA2-синтазы происходит повышение образования тромбоксана А2 (TxA2), агрегация тромбоцитов и сужение сосудов. Блокада ЦОГ-1 препятствует образованию TxA2. Это обеспечивает антиагрегантный эффект АСК. В желудке присутствует простациклин и простагландин-синтаза. Происходит повышение образования простагландина E2 и I2, снижение секреции соляной кислоты и повышение секреции слизи в желудке. Блокада ЦОГ-1 под воздействием АСК повышает секрецию соляной кислоты, снижает секрецию слизи, что дает гастротоксический эффект [5]. Клинические проявления аспирининдуцированной гастропатии очень скудные. Чаще заболевание имеет бессимптомное течение за счет формирования более высоких сенсорных порогов. Язвы формируются чаще в теле желудка, а эрозии - в ДПК. Язвы имеют диаметр 5-10 мм. Первым и единственным проявлением болезни зачастую бывают кровотечения [2]. К факторам риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов, получающих низкие дозы аспирина, относят возраст старше 70 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни, употребление алкоголя, сопутствующий приём антикоагулянтов и глюкокортикостероидов, инфекцию Helicobacter pylori [6]. Эрадикация инфекции является обязательной при гастропатии, индуцированной приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Показано, что успешная эрадикация снижает риск возникновения язв при приеме НПВП и аспирина. Однако только эрадикация Helicobacter pylori полностью не исключает риск возникновения гастродуоденальных язв у таких больных [7]. Результаты профилактического лечения НПВП-гастропатии при проведении эрадикационного курса и при использовании ингибиторов протонной помпы (ИПП) свидетельствуют о наилучшем протективном эффекте антисекреторной терапии. Риск возникновения гастродуоденальных язв и кровотечений оказался существенно ниже на фоне лечении ИПП (0,9-1,6). При проведении эрадикации этот риск составил 1,9-14,8 [2]. В связи с этим Маастрихтский консенсус рекомендует пациентам, получающим НПВП, кроме эрадикационной терапии длительно применять ИПП (уровень доказательности 1b, степень обоснованности рекомендаций А) [8]. Среди современных ИПП, зарегистрированных в России, известны омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Все они продемонстрировали эффективность в лечении и предупреждении аспирининдуцированных поражений ЖКТ по сравнению как с плацебо, так и с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов [9]. Так, гастродуоденальные поражения встречались в 1,1-3,7% случаев при приёме различных ИПП по сравнению с плацебо, когда поражения регистрировались в 5,4-31,7% случаев [2]. Помимо эрадикации и использования ИПП в лечении аспирининдуцированных язв и эрозий применяются цитопротекторы. Хорошие результаты продемонстрировал мизопростол и висмута трикалия дицитрат. После 8 нед лечения мизопростолом язвы желудка зарубцевались у 70% больных, язвы ДПК - у 86%. В группе плацебо эти показатели составили соответственно 25 и 53% [10]. При присоединении висмута трикалия дицитрата к омепразолу через 4 нед рубцевание язв было достигнуто в 68,2% случаев. При использовании только омепразола такой результат был получен у 34,8% больных [11]. Нужно ли отменять АСК при развитии гастродуоденальных осложнений? В клиническом исследования проанализированы случаи рецидивирующего язвенного кровотечения и смертность, обусловленная сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными событиями, у 78 больных, получавших АСК, и у 78 больных, принимавших плацебо в течение 8 нед. Рецидив язвы составил в группе АСК 10,3% и в группе плацебо 5,4%. Однако пациенты, получавшие АСК, имели более низкий потенциал смертности, чем пациенты, получавшие плацебо (1,3% против 12,9%), в том числе смертности, обусловленной сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями (1,3% против 10,3%). Это исследование показало, что непрерывная терапия АСК может увеличить риск рецидива кровотечения, но потенциально снижает смертность [2]. В последние годы доказана эффективность двойной антитромбоцитарной терапии низкими дозами АСК и блокаторами рецепторов P2Y12 в профилактике тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Число больных, получающих такую терапию, растёт во всем мире. Вместе с тем увеличивается и риск гастродуоденальных кровотечений. Так, при использовании АСК в монотерапии риск кровотечений составил 4,0, при применении клопидогреля - 2,3, а при комбинации этих препаратов он увеличивался до 7,4 [12]. В связи с этим остро встаёт вопрос о профилактических мероприятиях, в основе которых лежит длительное использование ИПП. Однако метаанализ, опубликованный в 2016 г. и включающий 12 исследований, 50 277 пациентов после чрескожных коронарных вмешательств, оценил риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию в сочетании с ИПП. Результаты метаанализа продемонстрировали увеличение числа общих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,24-1,32), в том числе инфарктов миокарда (ОШ 1,51; 95% ДИ 1,40-1,62) и инсультов (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,15-1,86) [13]. Развитие подобных исходов связывают с особенностями метаболизма клопидогреля и ИПП в системе цитохрома Р450. В результате биотрансформации с помощью изофермента CYP2С19 клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита 2-оксиклопидогреля, который и даёт антитромботический эффект. С помощью этого же изофермента CYP2C19 омепразол метаболизируется до неактивного метаболита 5-гидроксиомепразола. При этом омепразол тормозит работу CYP2C19, в результате снижается активность клопидогреля [14]. Выяснено, что все известные ИПП проходят биотрансформацию через систему цитохрома P450, что остро ставит вопрос конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Наименьшее сродство к данной системе проявляют пантопразол и рабепразол [15]. Метаболизм пантопразола в печени проходит две фазы: реакция окисления с помощью CYP2C19, затем реакция сульфатирования с помощью фермента сульфотрансферазы, в результате которой образуется пантопразола сульфат. Подобный путь биотрансформации обеспечивает наименьшую зависимость от системы цитохрома P450 и наименьшее число лекарственных взаимодействий. Помимо этого, при исследовании минимальной концентрации ИПП для блокирования активности фермента CYP2C19 (константы ингибирования) в микросомах печени человека, наибольшая ингибирующая концентрация зарегистрирована именно для пантопразола (69,4 ± 9,2 мкмоль). Для омепразола она составила 6,2 ± 0,8 мкмоль, для ланзопразола - 0,45 ± 0,07 мкмоль, для эзомепразола - 8,6 ± 1,0 мкмоль, для рабепразола - 21,3 ± 2,8 мкмоль [16]. В одном из исследований, проведенном в 2012 г., проводилось изучение последствий двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с ИПП у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Оценивалось количество регоспитализаций по поводу ОКС у 176 больных. На фоне приёма пантопразола госпитализировано 6,66% больных, на фоне омепразола - 48,88%, эзомепразола - 17,77%, ланзопразола - 11,11%. Использование пантопразола с клопидогрелем ассоциировалось с меньшим риском неблагоприятных исходов [17]. Пантопразол продемонстрировал противовоспалительную активность в экспериментальной работе, проведенной H. Lee и соавт. [18]. Крысам моделировали повреждение желудка индометацином, который заметно увеличивал содержание провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-8 в слизистой оболочке. При введении пантопразола значительно уменьшалось содержание этих медиаторов. Пантопразол эффективно защищал против индометацинопосредованного повреждения желудка. Эффективность пантопразола в профилактике аспирининдуцированной гастропатии была подтверждена в рандомизированном, двойном, слепом, контролируемом исследовании, в которое было включено 160 пациентов с аспирин-индуцированными язвами/эрозиями, с или без кровотечения. 1-я группа (n = 65) получала фамотидин (40 мг утром и вечером), 2-я группа (n = 65) получала пантопразол (20 мг утром и плацебо в вечернее время). Все пациенты продолжали получать аспирин (80 мг ежедневно). Первичной конечной точкой был рецидив диспептических явлений или кровоточащих язв/эрозий в течение 48 нед. На фоне фамотидина язвы или эрозии регистрировались у 20% больных, кровотечения - у 7,7%, диспептические явления - у 12,3%. На фоне применения пантопразола никаких событий со стороны ЖКТ не возникало [19]. Таким образом, пантопразол демонстрирует хорошую эффективность в лечении НПВП-индуцированных повреждений ЖКТ. Несомненным преимуществом пантопразола служит низкий потенциал лекарственных взаимодействий за счёт наименьшей зависимости от CYP2C19. В заключение предлагается следующий алгоритм ведения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и риском возникновения гастропатии. 1. Перед назначением АСК необходимо оценить наличие дополнительных факторов риска возникновения гастродуоденальных осложнений, а именно возраст старше 70 лет, наличие в анамнезе язвенной болезени или её осложнений, одновременный приём других НПВП, глюкокортикостероидов или антикоагулянтов. 2. При наличии дополнительных факторов риска одновременно с АСК начать терапию ИПП в профилактической дозе 1 раз в день. 3. Провести тестирование на выявление инфекции Helicobacter pylori. 4. При наличии инфекции Helicobacter pylori провести эрадикационную терапию. 5. Всем пациентам провести диагностическое эндоскопическое исследование через 3 мес от начала терапии АСК. 6. При наличии повреждений слизистой оболочки гастродуоденальной области назначить лечение ИПП в лечебной дозе 2 раза в день в комбинации с препаратом висмута в течение 8 нед, затем продолжить лечение ИПП в профилактической дозе 1 раз в день длительное время. 7. При проведении двойной антитромбоцитарной терапии пациентам сразу следует назначить лечение пантопразолом 40 мг 1 раз в день на длительный срок.

Об авторах

Елена Владимировна Лузина

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: el.luz@list.ru
канд. мед. наук, доц. кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной подготовки специалистов ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, 672090, г. Чита 672090, г. Чита

Н. В Ларева

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

672090, г. Чита

А. А Жилина

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

672090, г. Чита

Е. Б Жигжитова

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

672090, г. Чита

Е. Е Устинова

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России

672090, г. Чита

Список литературы

Дополнительные файлы