РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫЙ СТАТУС В ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЗОФЕНОПРИЛОМ И ЛИЗИНОПРИЛОМ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
- Авторы: Недвецкая С.Н.1, Шубитидзе И.З2, Трегубов В.Г1, Покровский В.М1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России
- ГБУЗ ККБ № 2 Минздрава Краснодарского края
- Выпуск: Том 24, № 6 (2018)
- Страницы: 289-294
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 21.07.2020
- Статья опубликована: 15.12.2018
- URL: https://medjrf.com/0869-2106/article/view/38464
- DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2106-2018-24-6-289-294
- ID: 38464
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Сравнить эффективность применения зофеноприла и лизиноприла у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ) на фоне гипертонической болезни (ГБ), учитывая их влияние на регуляторно-адаптивный статус (РАС). Материал и методы. 69 пациентов с ХСНсФВ ЛЖ на фоне ГБ III стадии рандомизированы в две группы для лечения зофеноприлом (17,9±5,9 мг/сут, n=35) или лизиноприлом (14,2±4,3 мг/сут, n=34). В составе комбинированной терапии назначался небиволол (6,5±1,8 и 5,8±1,7 мг/сут), а при наличии показаний - аторвастатин (16,5±4,7 мг/сут, n=12 и 15,7±4,8 мг/сут, n=14) и ацетилсалициловая кислота в кишечно-растворимо оболочке (100 мг/сут, n=7 и 100 мг/сут, n=8) соответственно. Исходно и через 6 месяцев проводились: количественная оценка РАС (посредством пробы сердечно-дыхательного синхронизма), эхокардиография, тредмил-тест, тест с шестиминутной ходьбой, определение в плазме крови уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида, холтеровское мониторирование электрокардиограммы и суточное мониторирование артериального давления, субъективная оценка качества жизни. Результаты. Обе схемы комбинированной терапии сопоставимо контролировали артериальную гипертензию, улучшали функциональное и структурное состояние сердца, снижали нейрогуморальную активность. В сравнении с лизиноприлом, применение зофеноприла более позитивно влияло на РАС, повышало толерантность к физической нагрузке и улучшало качество жизни. Заключение. Применение зофеноприла, в сравнении с лизиноприлом, у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ на фоне ГБ III стадии представляется предпочтительней ввиду более выраженного положительного влияния на РАС.
Полный текст
Актуальность Традиционно хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и степень ее тяжести ассоциируются со снижением систолической функции левого желудочка (ЛЖ). Однако у части пациентов признаки недостаточности кровообращения проявляются и при незначительно измененных и нормальных показателях фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Одной из основных причин ХСН c сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) ЛЖ является гипертоническая болезнь (ГБ). Патогенез ХСНсФВ ЛЖ включает рост конечно-диастолического давления и нарушение податливости миокарда ЛЖ и застой крови в малом круге кровообращения, которые впоследствии приводят к появлению клиники сердечной недостаточности (одышка, отеки, ортопноэ). Эта форма сердечной недостаточности встречается у 20-30% больных с признаками сердечной декомпенсации [1, 2]. Эхокардиография с оценкой диастолической функции ЛЖ при тканевой и импульсноволновой допплерографии и исследование мозгового натрийуретического пептида (Brain natriuretic peptide, BNP) являются основными методами диагностики ХСНсФВ ЛЖ в настоящее время [3, 4]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) доказали высокую эффективность в терапии ХСН [5, 6]. Внутригрупповая химическая неоднородность ингибиторов АПФ, вероятно, может обуславливать разнонаправленное действие на функциональное состояние организма. Результативность терапии ХСНсФВ ЛЖ должна оцениваться с учетом позитивного воздействия не только на органы-мишени, но и в целом на - его регуляторно-адаптивный статус (РАС). Оценить объективно и количественно РАС позволяет проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), которая учитывает взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения - сердечной и дыхательной. Ранее уже изучена зависимость РАС человека от пола и возраста, типологических особенностей личности, уровня тревожности. Динамика показателей РАС также исследована в различных сферах медицины [7]. Ранее не изучалось влияние ингибиторов АПФ на РАС пациентов с ХСНсФВ ЛЖ. Вместе с тем, выбор оптимальных ингибиторов АПФ, положительно действующих на органы-мишени и не ухудшающих функциональное состояние пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, представляется актуальным. Цель исследования - сравнить эффективность применения зофеноприла и лизиноприла у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне гипертонической болезни, учитывая их влияние на регуляторно-адаптивный статус. Материал и методы В исследование включено 69 пациентов, рандомизированных (методом случайной выборки) в две группы. В первой группе (n=35) назначался зофеноприл (зокардис фирмы «Berlin-Chemie/Менарини», Германия), во второй группе (n=34) лизиноприл (диротон фирмы «Gedeon Richter», Венгрия). Начальные дозы зофеноприла составляли 15 мг/сут в 2 приема, лизиноприла - 5 мг/сут в 2 приема. Дозы титровались с интервалом 2-4 недели до 60 мг/сут и 40 мг/сут соответственно с учетом субъективной переносимости и показателей гемодинамики. В составе комбинированной терапии применялись небиволол (небилет фирмы «Berlin-Chemie/Менарини», Германия), а при наличии показаний аторвастатин (липримар фирмы «Pfizer», США), ацетилсалициловая кислота в кишечно-растворимой оболочке (тромбо АСС фирмы «Lannacher», Австрия) (табл. 1). Критерии включения: пациенты в возрасте от 40 до 70 лет с ХСН I-II функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца на фоне ГБ III стадии с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≥ 50%), которые в течение предшествующих 10 дней по независимым от исследователя причинам не принимали ни один из препаратов тестируемых групп и дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом. Критерии исключения: острые церебральные и коронарные события в ближайшие 12 месяцев, ХСН III-IV ФК, любые формы стенокардии, артериальная гипертония 3 степени, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, кардио- и нейрохирургические вмешательства, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпенсированные эндокринные расстройства и электролитные нарушения, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, алкогольная и наркотическая зависимость, беременные и родильницы в период лактации. Исследование одобрено этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 40 от 12.02.2016 г.). Исходно и через 6 месяцев фармакотерапии выполнялись: - оценка РАС на аппарате ВНС МИКРО (Россия) с применением пробы СДС и расчетом индекса РАС по формуле диапазон синхронизации (ДС) / длительность развития СДС на минимальной границе ДС × 100 = индекс РАС. При этом высокими считаются значения индекса РАС 100 и более, хорошими - 99-50, удовлетворительными - 49-25, низкими - 24-10, неудовлетворительными - менее 10. ВНС МИКРО позволяет одновременно регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), пневмограмму и отметки подачи комбинированного сигнала (зрительного и звукового). Исходно определяют показатели ЭКГ и пневмограммы в покое, затем испытуемому предлагается дышать в такт сигналу. Частота сигналов задается автоматически. В процессе исследования выполняется серия проб, продолжительностью 20-60 секунд, с 5% ростом частоты сигналов в последующей пробе до тех пор, пока регистрируется развитие синхронизма между интервалами R-R ЭКГ, идентичными элементами пневмограммы и отметками подачи комбинированного сигнала [8]; - эхокардиография в В- и М-режимах, с оценкой диастолической функции ЛЖ при импульсноволновой и тканевой допплерографии, на ультразвуковом аппарате TOSHIBA NEMIO XG (Япония) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц для определения функционального и структурного состояния сердца; - тредмил-тест на аппарате ST-1212 Dixion (Корея), с целью выявления скрытой коронарной недостаточности и оценки толерантности к физической нагрузке; - тест с шестиминутной ходьбой (ТШМХ) для верификации ХСН, определения ФК; - определение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови на аппарате СOBAS E (Швейцария) для верификации ХСН, оценки ее выраженности и контроля эффективности фармакотерапии; - холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (СМ АД) на аппарате MEDITECH CARD(X)PLORE (Венгрия) для определения суточного профиля АД, выявления нарушений ритма сердца, контроля результативности терапии; - оценка качества жизни (КЖ) с применением Миннесотского опросника (MLHFQ) для пациентов с ХСН с целью контроля субъективного восприятия качества жизни и эффективности терапии. Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол исследования. Результаты По данным пробы СДС на фоне комбинированной терапии с применением зофеноприла увеличивались ДС (на 30,6%) и индекс РАС (на 41%). В результате терапии с применением лизиноприла увеличивались ДС (на 23,1%) и индекс РАС (на 35,4%). На фоне двух исследуемых схем терапии длительность развития СДС на минимальной границе ДС существенно не изменялась. Полученные результаты демонстрируют более выраженное повышение РАС на фоне терапии с применением зофеноприлом, в сравнении с терапией, включавшей лизиноприл (табл. 2). По данным эхокардиографии на фоне терапии с применением зофеноприла увеличивались пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) (на 11,8%), отношение VЕ к пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА) (VЕ/VА) (на 25%), пиковая скорость подъема основания левого желудочка в раннюю диастолу (Ve´) (на 77,1%); уменьшались толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) (на 5,9%), передне-задний диаметр левого предсердия (ЛП) (на 1,9%), отношение VЕ к Ve´ (VЕ/Ve´) (на 37,8%); значимо не изменялась VА. В результате терапии, включавшей лизиноприл увеличивались VЕ (на 9,2%), VЕ/VА (на 11,1%), Ve´ (на 61,5%), уменьшались толщина МЖП (на 11,2%), VЕ/Ve´ (на 39,4%), передне-задний размер ЛП (на 3,6%); значимо не изменялась VА. Следовательно, в обеих группах наблюдается сопоставимый регресс сердечного ремоделирования (табл. 3). По результатам тредмил-теста на фоне комбинированной терапии с применением зофеноприла повышалась максимальная нагрузка на 62,3%, снижалось двойное произведение на 12%, при терапии с применением лизиноприла повышалась максимальная нагрузка на 51,8%, снижалось двойное произведение на 13,3%. Дистанция ТШМХ увеличивалась в результате терапии с применением зофеноприла на 25,8%, при терапии включавшей лизиноприл - на 18,2%. Содержание NT-proBNР в плазме крови снижалось на фоне терапии зофеноприлом на 39,4%, а на фоне терапии лизиноприлом - на 38,1%. Показатель MLHFQ снижался при терапии с применением зофеноприла на 66,2%, а при терапии с применением лизиноприла - на 52,2%. Следовательно, в обеих группах отмечается сопоставимое снижение нейрогуморальной активности, однако терапия с применением зофеноприла сопровождается более выраженными повышением толерантности к нагрузке и улучшением качества жизни, в сравнении с терапией с включавшей лизиноприл (табл. 4). Данные ХМ ЭКГ и СМ АД (табл. 5, 6) свидетельствуют об адекватном контроле артериальной гипертензии у пациентов обеих групп. Через 6 месяцев наблюдения на фоне комбинированной фармакотерапии с применением зофеноприла у 31% пациентов отмечалось снижение ФК ХСН от II к I, у 11% ХСН не регистрировалась; в результате фармакотерапии с применением лизиноприла у 26% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I, у 9% ХСН не регистрировалась. Обсуждение По современным представлениям ингибиторы АПФ являются препаратами первой линии при лечении пациентов с ХСН, в том числе и ХСНсФВ ЛЖ [9, 10]. Зофеноприл - высоколипофильный ингибитор АПФ, содержащий в своем составе сульфидрильную группу (SH). Благодаря своему химическому составу зофеноприл обладает более длительным торможением активности АПФ в сердце и более выраженным релаксирующим влиянием на миокард, а также мощным антиоксидантным действием [11]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) было показано, что на фоне терапии зофеноприлом у пациентов отмечалось достоверное уменьшение риска развития внезапной смерти, инфаркта миокарда, острых сосудистых катастроф, увеличение продолжительности и качества жизни, реже развивалась резистентная к фармакотерапии тяжелая ХСН. Лизиноприл - единственный гидрофильный ингибитор АПФ, содержащий карбоксильную группу (CO2). Препарат обладает такими фармакокинетическими характеристиками, как отсутствие метаболизма в печени, выведение почками, отсутствие влияния пищи на всасываемость [12]. В исследованиях ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial), TPOPHY (Trial of Preventing Hypertension), GISSI-3 (Gruppo Itiliano per lo Studio della Soprwivenza nell’infarto Miocardico) лизиноприл убедительно продемонстрировал высокую клиническую эффективность у больных с ГБ (достижение целевых значений АД, замедление развития микроваскулярных осложнений), а также доказал выраженную органопротективную активность. Влияние медикаментозной терапии на РАС пациентов с сердечно-сосудистой патологией ранее продемонстрировано в ряде исследований [13, 14]. У пациентов с ХСН при увеличении ФК от I ко II и от II к III выявлялось достоверное снижение РАС [15, 16]. В нашем исследовании, комбинированная терапия с применением лизиноприла показала улучшение структурных и функциональных показателей миокарда ЛЖ, оптимизацию суточного профиля АД, повышение толерантности к физической нагрузке, снижение уровня NT-proBNРв плазме крови, а также улучшение КЖ и повышение РАС. В группе пациентов, принимавших зофеноприл, отмечались сопоставимые антигипертензивные, органопротективные и нейромодулирующие эффекты. Однако при лечении зофеноприлом регистрировались более выраженные положительное воздействие на РАС, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение КЖ. Такие свойства зофеноприла, как высокая липофильность и антиоксидантная активность, вероятно, обусловливают полученные различия. Выводы 1. Обе схемы комбинированной терапии оказывали сопоставимые однонаправленные органопротективные, антигипертензивные и нейромодулирующие эффекты. 2. Зофеноприл, в сравнении с лизиноприлом, более выражено повышал РАС, увеличивал толерантность к нагрузке и улучшал КЖ. 3. В сравнении с лизиноприлом, применение зофеноприла у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ на фоне ГБ III стадии может быть предпочтительней, учитывая более выраженное положительное влияние на РАС. 4. В работе представлен новый методологический подход к определению эффективности терапии у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, основанный на объективной количественной оценке РАС.×
Об авторах
Светлана Николаевна Недвецкая
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Email: svetlana-90@mail.ru
аспирант кафедры терапии №2 ФПК и ППС ФГБОУ ВО «КубГМУ» Минздрава России, 350063, г. Краснодар 350063, г. Краснодар
И. З Шубитидзе
ГБУЗ ККБ № 2 Минздрава Краснодарского края350012, г. Краснодар
В. Г Трегубов
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России350063, г. Краснодар
В. М Покровский
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России350063, г. Краснодар
Список литературы
- Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. 2013; 14 (7): 379-472.
- Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал. 2016; 8 (136): 7-13.
- Jungbauer C.G., Riedlinger J., Block D. Panel of emerging cardiac biomarkers contributes for prognosis rather than diagnosis in chronic heart failure. Biomark Med. 2014; 8(6): 777-89 https://doi.org/10.2217/bmm.14.31.
- Cocco G., Jerie P. Assessing the benefits of natriuretic peptides-guided therapy in chronic heart failure. Cardiol J. 2015; 22(1): 5-11 https://doi.org/10.5603/CJ.a2014.0041.
- Edelmann F., Knosalla C., Mörike K., Muth C. et al. Chronic Heart Failure. Dtsch Arztebl Int. 2018; 115 (8): 124-30 https://doi.org/10.3238/arztebl.2018.0124.
- Wieser M., Rhyner D., Martinelli M., Suter T. et al. Pharmacological therapy of heart failure with reduced ejection fraction. Ther Umsch. 2018; 75(3): 180-6. https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000986.
- Pokrovskii V.M., Polischuk L.V. Cardiorespiratory synchronism in estimation of regulatory and adaptive organism status. J Integr Neurosci 2016; 15(1): 19-35. https://doi.org/10.1142/S0219635216500060.
- Покровский В.М. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке регуляторно-адаптивных возможностей организма. Краснодар: Кубань-Книга; 2010.
- Ларина В.Н., Леонова М.В., Чукаева И.И., Карпенко Д.Г. Особенности фармакотерапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Кардиология. 2018; 58 (3): 84-92.
- Batty J.A., Tang M., Hall M., Ferrari R. et al. Blood pressure reduction and clinical outcomes with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers: protocol for a systematic review and meta-regression analysis. Systematic Reviews. 2018; 7 (1): 131. doi: 10.1186/s13643-018-0779-5.
- Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А., Патарая С.А. и др. Зофеноприл (Зокардис) - кардиоселективный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента: особенности клинической фармакологии и перспективы применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2007; 4: 296.
- Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Талызина И.В., Патарая С.А. и др. Лизиноприл - гидрофильный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: особенности клинической фармакологии и диапазон клинического применения. РМЖ. 2010; 10: 684.
- Трегубов В.Г., Шубитидзе И.З., Канорский С.Г., Покровский В.М. Регуляторно-адаптивный статус в сравнении эффективности бисопролола и соталола у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца. Российский кардиологический журнал. 2018; 153 (1): 51-6.
- Трегубов В.Г., Кумачева E.С., Спирина К.С. и др. Ивабрадин в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности III функционального класса. Кубанский научный медицинский вестник. 2010; 8: 184-8.
- Трегубов В.Г., Канорский С.Г., Покровский В.М. Количественная оценка регуляторно-адаптивного статуса в определении прогноза при систолической хронической сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 2015; 93 (11): 22-8.
- Рокотянская Е.С. Влияние терапии хронической сердечной недостаточности III функционального класса на регуляторно-адаптивный статус. Кубанский научный медицинский вестник. 2014; 5: 102-8.
Дополнительные файлы
