РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫЙ СТАТУС В ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЗОФЕНОПРИЛОМ И ЛИЗИНОПРИЛОМ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

Полный текст

Актуальность Традиционно хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и степень ее тяжести ассоциируются со снижением систолической функции левого желудочка (ЛЖ). Однако у части пациентов признаки недостаточности кровообращения проявляются и при незначительно измененных и нормальных показателях фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Одной из основных причин ХСН c сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) ЛЖ является гипертоническая болезнь (ГБ). Патогенез ХСНсФВ ЛЖ включает рост конечно-диастолического давления и нарушение податливости миокарда ЛЖ и застой крови в малом круге кровообращения, которые впоследствии приводят к появлению клиники сердечной недостаточности (одышка, отеки, ортопноэ). Эта форма сердечной недостаточности встречается у 20-30% больных с признаками сердечной декомпенсации [1, 2]. Эхокардиография с оценкой диастолической функции ЛЖ при тканевой и импульсноволновой допплерографии и исследование мозгового натрийуретического пептида (Brain natriuretic peptide, BNP) являются основными методами диагностики ХСНсФВ ЛЖ в настоящее время [3, 4]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) доказали высокую эффективность в терапии ХСН [5, 6]. Внутригрупповая химическая неоднородность ингибиторов АПФ, вероятно, может обуславливать разнонаправленное действие на функциональное состояние организма. Результативность терапии ХСНсФВ ЛЖ должна оцениваться с учетом позитивного воздействия не только на органы-мишени, но и в целом на - его регуляторно-адаптивный статус (РАС). Оценить объективно и количественно РАС позволяет проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), которая учитывает взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения - сердечной и дыхательной. Ранее уже изучена зависимость РАС человека от пола и возраста, типологических особенностей личности, уровня тревожности. Динамика показателей РАС также исследована в различных сферах медицины [7]. Ранее не изучалось влияние ингибиторов АПФ на РАС пациентов с ХСНсФВ ЛЖ. Вместе с тем, выбор оптимальных ингибиторов АПФ, положительно действующих на органы-мишени и не ухудшающих функциональное состояние пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, представляется актуальным. Цель исследования - сравнить эффективность применения зофеноприла и лизиноприла у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне гипертонической болезни, учитывая их влияние на регуляторно-адаптивный статус. Материал и методы В исследование включено 69 пациентов, рандомизированных (методом случайной выборки) в две группы. В первой группе (n=35) назначался зофеноприл (зокардис фирмы «Berlin-Chemie/Менарини», Германия), во второй группе (n=34) лизиноприл (диротон фирмы «Gedeon Richter», Венгрия). Начальные дозы зофеноприла составляли 15 мг/сут в 2 приема, лизиноприла - 5 мг/сут в 2 приема. Дозы титровались с интервалом 2-4 недели до 60 мг/сут и 40 мг/сут соответственно с учетом субъективной переносимости и показателей гемодинамики. В составе комбинированной терапии применялись небиволол (небилет фирмы «Berlin-Chemie/Менарини», Германия), а при наличии показаний аторвастатин (липримар фирмы «Pfizer», США), ацетилсалициловая кислота в кишечно-растворимой оболочке (тромбо АСС фирмы «Lannacher», Австрия) (табл. 1). Критерии включения: пациенты в возрасте от 40 до 70 лет с ХСН I-II функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца на фоне ГБ III стадии с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≥ 50%), которые в течение предшествующих 10 дней по независимым от исследователя причинам не принимали ни один из препаратов тестируемых групп и дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом. Критерии исключения: острые церебральные и коронарные события в ближайшие 12 месяцев, ХСН III-IV ФК, любые формы стенокардии, артериальная гипертония 3 степени, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, кардио- и нейрохирургические вмешательства, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпенсированные эндокринные расстройства и электролитные нарушения, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, алкогольная и наркотическая зависимость, беременные и родильницы в период лактации. Исследование одобрено этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 40 от 12.02.2016 г.). Исходно и через 6 месяцев фармакотерапии выполнялись: - оценка РАС на аппарате ВНС МИКРО (Россия) с применением пробы СДС и расчетом индекса РАС по формуле диапазон синхронизации (ДС) / длительность развития СДС на минимальной границе ДС × 100 = индекс РАС. При этом высокими считаются значения индекса РАС 100 и более, хорошими - 99-50, удовлетворительными - 49-25, низкими - 24-10, неудовлетворительными - менее 10. ВНС МИКРО позволяет одновременно регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), пневмограмму и отметки подачи комбинированного сигнала (зрительного и звукового). Исходно определяют показатели ЭКГ и пневмограммы в покое, затем испытуемому предлагается дышать в такт сигналу. Частота сигналов задается автоматически. В процессе исследования выполняется серия проб, продолжительностью 20-60 секунд, с 5% ростом частоты сигналов в последующей пробе до тех пор, пока регистрируется развитие синхронизма между интервалами R-R ЭКГ, идентичными элементами пневмограммы и отметками подачи комбинированного сигнала [8]; - эхокардиография в В- и М-режимах, с оценкой диастолической функции ЛЖ при импульсноволновой и тканевой допплерографии, на ультразвуковом аппарате TOSHIBA NEMIO XG (Япония) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц для определения функционального и структурного состояния сердца; - тредмил-тест на аппарате ST-1212 Dixion (Корея), с целью выявления скрытой коронарной недостаточности и оценки толерантности к физической нагрузке; - тест с шестиминутной ходьбой (ТШМХ) для верификации ХСН, определения ФК; - определение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови на аппарате СOBAS E (Швейцария) для верификации ХСН, оценки ее выраженности и контроля эффективности фармакотерапии; - холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (СМ АД) на аппарате MEDITECH CARD(X)PLORE (Венгрия) для определения суточного профиля АД, выявления нарушений ритма сердца, контроля результативности терапии; - оценка качества жизни (КЖ) с применением Миннесотского опросника (MLHFQ) для пациентов с ХСН с целью контроля субъективного восприятия качества жизни и эффективности терапии. Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол исследования. Результаты По данным пробы СДС на фоне комбинированной терапии с применением зофеноприла увеличивались ДС (на 30,6%) и индекс РАС (на 41%). В результате терапии с применением лизиноприла увеличивались ДС (на 23,1%) и индекс РАС (на 35,4%). На фоне двух исследуемых схем терапии длительность развития СДС на минимальной границе ДС существенно не изменялась. Полученные результаты демонстрируют более выраженное повышение РАС на фоне терапии с применением зофеноприлом, в сравнении с терапией, включавшей лизиноприл (табл. 2). По данным эхокардиографии на фоне терапии с применением зофеноприла увеличивались пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) (на 11,8%), отношение VЕ к пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА) (VЕ/VА) (на 25%), пиковая скорость подъема основания левого желудочка в раннюю диастолу (Ve´) (на 77,1%); уменьшались толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) (на 5,9%), передне-задний диаметр левого предсердия (ЛП) (на 1,9%), отношение VЕ к Ve´ (VЕ/Ve´) (на 37,8%); значимо не изменялась VА. В результате терапии, включавшей лизиноприл увеличивались VЕ (на 9,2%), VЕ/VА (на 11,1%), Ve´ (на 61,5%), уменьшались толщина МЖП (на 11,2%), VЕ/Ve´ (на 39,4%), передне-задний размер ЛП (на 3,6%); значимо не изменялась VА. Следовательно, в обеих группах наблюдается сопоставимый регресс сердечного ремоделирования (табл. 3). По результатам тредмил-теста на фоне комбинированной терапии с применением зофеноприла повышалась максимальная нагрузка на 62,3%, снижалось двойное произведение на 12%, при терапии с применением лизиноприла повышалась максимальная нагрузка на 51,8%, снижалось двойное произведение на 13,3%. Дистанция ТШМХ увеличивалась в результате терапии с применением зофеноприла на 25,8%, при терапии включавшей лизиноприл - на 18,2%. Содержание NT-proBNР в плазме крови снижалось на фоне терапии зофеноприлом на 39,4%, а на фоне терапии лизиноприлом - на 38,1%. Показатель MLHFQ снижался при терапии с применением зофеноприла на 66,2%, а при терапии с применением лизиноприла - на 52,2%. Следовательно, в обеих группах отмечается сопоставимое снижение нейрогуморальной активности, однако терапия с применением зофеноприла сопровождается более выраженными повышением толерантности к нагрузке и улучшением качества жизни, в сравнении с терапией с включавшей лизиноприл (табл. 4). Данные ХМ ЭКГ и СМ АД (табл. 5, 6) свидетельствуют об адекватном контроле артериальной гипертензии у пациентов обеих групп. Через 6 месяцев наблюдения на фоне комбинированной фармакотерапии с применением зофеноприла у 31% пациентов отмечалось снижение ФК ХСН от II к I, у 11% ХСН не регистрировалась; в результате фармакотерапии с применением лизиноприла у 26% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I, у 9% ХСН не регистрировалась. Обсуждение По современным представлениям ингибиторы АПФ являются препаратами первой линии при лечении пациентов с ХСН, в том числе и ХСНсФВ ЛЖ [9, 10]. Зофеноприл - высоколипофильный ингибитор АПФ, содержащий в своем составе сульфидрильную группу (SH). Благодаря своему химическому составу зофеноприл обладает более длительным торможением активности АПФ в сердце и более выраженным релаксирующим влиянием на миокард, а также мощным антиоксидантным действием [11]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) было показано, что на фоне терапии зофеноприлом у пациентов отмечалось достоверное уменьшение риска развития внезапной смерти, инфаркта миокарда, острых сосудистых катастроф, увеличение продолжительности и качества жизни, реже развивалась резистентная к фармакотерапии тяжелая ХСН. Лизиноприл - единственный гидрофильный ингибитор АПФ, содержащий карбоксильную группу (CO2). Препарат обладает такими фармакокинетическими характеристиками, как отсутствие метаболизма в печени, выведение почками, отсутствие влияния пищи на всасываемость [12]. В исследованиях ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial), TPOPHY (Trial of Preventing Hypertension), GISSI-3 (Gruppo Itiliano per lo Studio della Soprwivenza nell’infarto Miocardico) лизиноприл убедительно продемонстрировал высокую клиническую эффективность у больных с ГБ (достижение целевых значений АД, замедление развития микроваскулярных осложнений), а также доказал выраженную органопротективную активность. Влияние медикаментозной терапии на РАС пациентов с сердечно-сосудистой патологией ранее продемонстрировано в ряде исследований [13, 14]. У пациентов с ХСН при увеличении ФК от I ко II и от II к III выявлялось достоверное снижение РАС [15, 16]. В нашем исследовании, комбинированная терапия с применением лизиноприла показала улучшение структурных и функциональных показателей миокарда ЛЖ, оптимизацию суточного профиля АД, повышение толерантности к физической нагрузке, снижение уровня NT-proBNРв плазме крови, а также улучшение КЖ и повышение РАС. В группе пациентов, принимавших зофеноприл, отмечались сопоставимые антигипертензивные, органопротективные и нейромодулирующие эффекты. Однако при лечении зофеноприлом регистрировались более выраженные положительное воздействие на РАС, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение КЖ. Такие свойства зофеноприла, как высокая липофильность и антиоксидантная активность, вероятно, обусловливают полученные различия. Выводы 1. Обе схемы комбинированной терапии оказывали сопоставимые однонаправленные органопротективные, антигипертензивные и нейромодулирующие эффекты. 2. Зофеноприл, в сравнении с лизиноприлом, более выражено повышал РАС, увеличивал толерантность к нагрузке и улучшал КЖ. 3. В сравнении с лизиноприлом, применение зофеноприла у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ на фоне ГБ III стадии может быть предпочтительней, учитывая более выраженное положительное влияние на РАС. 4. В работе представлен новый методологический подход к определению эффективности терапии у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, основанный на объективной количественной оценке РАС.

Об авторах

Светлана Николаевна Недвецкая

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: svetlana-90@mail.ru
аспирант кафедры терапии №2 ФПК и ППС ФГБОУ ВО «КубГМУ» Минздрава России, 350063, г. Краснодар 350063, г. Краснодар

И. З Шубитидзе

ГБУЗ ККБ № 2 Минздрава Краснодарского края

350012, г. Краснодар

В. Г Трегубов

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

350063, г. Краснодар

В. М Покровский

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

350063, г. Краснодар

Список литературы

Дополнительные файлы