PARVOVIRUS B19: FEATURES OF PREVALENCE IN ONCOLOGICAL PATIENTS

Full Text

Введение В настоящее время не вызывает сомнений важная роль оппортунистических инфекций в развитии онкологических заболеваний, так как они являются причиной высокого процента смертности среди больных. Активно ведётся изучение различных возбудителей таких инфекций; в последние годы исследователи всего мира всё чаще проявляют интерес к парвовирусу В19 (B19V). Онкологические больные по ряду причин подвергаются высокому риску инфицирования данным патогеном, которое может привести к крайне тяжёлым осложнениям, а данные по изучению распространённости B19V (как среди доноров, так и среди пациентов) по-прежнему весьма скудны. Данный обзор посвящён систематизации имеющихся на настоящий момент сведений о широте распространения вируса на территории РФ в сравнении с другими странами, в особенности о статистике его проявлений среди онкологических больных. Общие сведения В19V представляет собой безоболочечный термостабильный вирус с одноцепочечной ДНК, принадлежащий к роду Erythrоvirus, семейству Parvоviridae. Основной путь передачи возбудителя - воздушно-капельный, также возможны трансплацентарный, трансфузионный, трансплантационный пути заражения. Эпидемические подъёмы заболеваемости парвовирусной инфекцией (ПВИ) наблюдаются каждые 3-6 лет [1-4]. ПВИ - широко распространённое заболевание, из её клинических проявлений наиболее известны «пятая болезнь», «синдром пощечины», описанные ещё до открытия самого возбудителя [5, 6]. На настоящий же момент благодаря активному совершенствованию методов детекции парвовируса (ПВ) и способов выявления его генома установлено, что инфекция В19V ассоциирована с весьма широким спектром клинических манифестаций. Некоторые из них достоверно установлены, некоторые все ещё остаются весьма противоречивыми; как бы то ни было, роль данного возбудителя в клинической практике до сих пор явно недооценена. В настоящее время инфекция B19V рассматривается не только как составная часть TORCH-комплекса, но и как серьёзная проблема для иммунокомпрометированных лиц и пациентов с нарушениями кроветворения [6-8]. B19V обладает высоким сродством к клеткам-предшественникам эритроцитов: оно обусловлено присутствием на их поверхности Р-антигена, благодаря которому ПВ способен проникать внутрь клетки. Р-антиген обнаружен также на поверхности клеток эндотелия, плаценты, печени, миокарда, лёгких, почек, синовиальных оболочек, что объясняет широту спектра ПВ-ассоциированных патологий. Характер проявлений ПВИ во многом определяется особенностями иммунологического и гематологического статуса человека. Помимо наиболее известных и распространённых проявлений - инфекционной эритемы, спонтанных абортов у беременных, неиммунной водянки и гибели плода, B19V способен вызывать хроническую гемолитическую анемию и апластический криз у лиц с заболеваниями крови и у больных с нарушениями в иммунной системе, а также разнообразные поражения соединительной ткани, артриты и артралгии, заболевания нервной системы, тромбозы, миокардит, гепатит и посттрансплантационные осложнения [1, 4, 6-10]. Распространённость в мире Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, ПВИ человека регистрируется под шифром В08.3 как «инфекционная эритема». Во многих странах это заболевание не входит в перечень инфекций, подлежащих обязательной регистрации, в связи с чем затруднена оценка истинной распространённости ПВИ. Считается, что ПВИ весьма широко распространена по всему земному шару и наблюдается в любой сезон года как в эпидемическом, так и спорадическом варианте [7, 11]. В популяции частота обнаружения антител IgG к В19V повышается с возрастом [12-14]. Среди населения стран Европы частота обнаружения антител к B19V, серологических маркёров перенесённой инфекции, к возрасту 70 лет составляет 60-70%. Несмотря на столь высокую частоту обнаружения антител к B19V, виремия с выявлением ДНК B19V встречается значительно реже и в среднем едва превышает 1%. Согласно данным многоцентровых исследований, общая картина частоты распространённости B19V в разных странах примерно одинакова (как по уровню антител к вирусу, так и по выявляемости ДНК в крови). Распространённость вируса в странах Европы несколько различается. В скандинавских странах (преимущественно в Финляндии) распространённость B19V выше, чем в других европейских странах [15-19]. Распространённость в России Очевидно, что наибольший интерес в изучении данного вопроса представляет распространённость B19V в нашей стране. Считается, что ПВ В19 широко распространён среди населения (80% имеют антитела IgG к данному возбудителю). Однако поскольку в настоящее время в РФ нет регистрации ПВИ, неизвестны истинные масштабы её распространённости, не разработан алгоритм лабораторной диагностики, единичны сведения о циркулирующих генотипах патогена. Несмотря на широкую распространённость, проявления ПВИ достаточно редко распознаются практическими врачами, так как характеризуются неярко выраженными, общими для многих экзантемных заболеваний, симптомами, что обусловливает ошибки в диагностике заболевания [20-22]. В последние годы в связи с возрастающей очевидностью проблемы появляется всё больше отечественных исследований, посвящённых именно вопросам корректной диагностики и оценки реальной распространённости B19V в различных регионах РФ. Большинство подобных исследований были посвящены оценке распространённости ПВИ среди «кореподобных заболеваний»: в Северо-Западном федеральном округе она составила в среднем 12,5%, в Южном федеральном округе доля B19V составила 8% [21-23]. Широкое распространение ПВИ среди здоровых людей было показано в Москве: около 60% лиц возрастной группы 30 лет и старше перенесли ПВИ в прошлом, что тоже соответствует данным литературы о распространённости ПВИ в мировой популяции [24]. У здоровых людей разного возраста Ростовской области антитела IgG к B19V были выявлены во всех возрастных группах: среди 3-4- и 9-10-летних детей с одинаковой частотой - 10 и 11% соответственно; среди подростков 15-17 лет - 33%; молодых людей 23-25 лет - 57%. Общее число серопозитивных по B19V лиц составило 27%. Среди пациентов с неопределённой клинической картиной (длительная лихорадка, слабость, лимфаденопатия) ДНК B19V была обнаружена в 9,4% случаев. Полученные данные свидетельствуют об умеренном, по сравнению с другими территориями, распространении ПВИ на территории Ростовской области во всех возрастных группах населения [23, 25]. Сведения о доле ПВИ в общем числе экзантемных заболеваний, несомненно, важны, однако гораздо острее в онкологическом контексте стоит вопрос о её распространённости среди доноров, чья кровь может служить для гемотрансфузий, изготовления различных иммунобиологических препаратов, используемых при терапии онкологических заболеваний. В острой фазе заболевания B19V может присутствовать в крови в очень высокой концентрации - до 1012 копий/мл. Таким образом, при пулировании плазмы от различных доноров в производстве компонентов для трансфузий может быть достаточно одного положительного образца для заражения всего объёма [26-28]. ПВ В19 термостабилен, поэтому инфицирование возможно также и при переливании препаратов, получаемых в результате переработки донорской крови. Уже сейчас в применении препаратов иммуноглобулинов человека неврологические показания составляют 42%, иммунодефициты - 33%, гематоонкология - 18% мирового потребления. Вопрос безопасности препаратов иммуноглобулинов человека прежде всего рассматривается в аспекте обеспечения вирусной безопасности, так как для их производства используется биологический материал, потенциально содержащий возбудителей гемотрансмиссивных инфекций. ПВ В19 относится к одному из основных вирусных контаминантов, однако он до сих пор с трудом поддаётся современным методам инактивации, эффективных преимущественно для оболочечных вирусов. Несмотря на предпринимаемые усилия по совершенствованию методов инактивации и элиминации, полная гарантия безопасности препаратов иммуноглобулинов человека отсутствует [29]. Показано, что частота встречаемости B19V среди доноров различных стран мира колеблется в пределах 0,5-1,3% [19, 28]. Частота обнаружения ДНК B19V в крови доноров на территории РФ составила 1,0-1,3%, что соответствует частоте в других европейских и азиатских странах. Впервые обнаружено локальное повышение уровня инфицированности B19V (8%, декабрь 2008 г., Балашиха, Россия), что необходимо учитывать при анализе популяционных данных, а также при планировании выездной деятельности службы крови [30]. Исследование М.А. Элижбаевой и соавт. [28] показало, что частота выявления B19V у доноров СПК ГНЦ (Москва) и Республиканской СПК (Грозный) составила 1,9%, а образцов с потенциально опасной для инфицирования вирусной нагрузкой (более 104 копий/мл) было 0,5% от общего числа, т. е. встречаемость ПВ В19 у российских доноров в данной популяции в 1,5-2 раза выше, чем таковая, установленная многоцентровыми исследованиями за рубежом [28]. Авторы объясняют это сезонностью заболевания и недостаточным размером выборки. В другом исследовании, выполненном Е.В. Филатовой и соавт. в 2013 г. [31], была определена частота выявления генетических и серологических маркёров ПВ В19 в производственных пулах плазмы для фракционирования отечественных производителей препаратов крови. ДНК B19V обнаружена в 80% пулов, при этом в 37% случаев вирусная нагрузка превышала установленный для B19V уровень инфекционности, равный 104 копий/мл (для сравнения за рубежом процент инфицированности пулов плазмы составил 60, из них 35 в высокой концентрации [32]). Среди ДНК-негативных пулов вирусспецифические антитела выявлены в 29% случаев. ДНК-позитивные пулы с концентрацией вирусного генома менее 104 копий/мл и более 104 копий/мл содержали антитела к B19V в 54 и 32% случаев соответственно. В работе [19] также исследовалась частота выявления ДНК B19V среди доноров плазмы для фракционирования в пределах нескольких регионов РФ: в среднем она составила 0,55% (максимальная инфицированность наблюдалась в Республике Марий Эл - 3,92%, минимальная - в Кировской области, 0,27%). При этом высокая вирусная нагрузка (более 104 МЕ/мл) обнаружена в 0,11% случаев. Эти данные в большей степени сопоставимы с результатами, полученными в зарубежных странах, и не превышают их, что может объясняться большим масштабом выборки и учётом факторов сезонности. B19V при онкологических заболеваниях Очевидно, что онкологические больные характеризуются крайне ослабленным состоянием иммунной системы и оппортунистические инфекции развиваются у них на этапах как опухолевого роста, так и противоопухолевой терапии. Все составляющие современного комплексного лечения злокачественных новообразований (хирургическое, химиотерапевтическое и радиологическое) оказываются факторами, индуцирующими иммуносупрессию, что повышает вероятность развития других заболеваний, чаще всего инфекционной природы. Инфекции у таких лиц протекают более тяжело, чем обычно, и могут послужить дополнительной причиной гибели. И действительно, еще в 1991 г. анализ причин смерти онкологических больных выявил, что инфекционные осложнения являлись причиной гибели примерно 1/3 онкологических больных (29-32%). На фоне сниженной иммунорезистентности высока вероятность развития и ПВИ В19, которая может усугублять течение патологического процесса, протекая в виде моно- или микстинфекции, достигая при этом 12-20% в общем числе возбудителей [10]. По данным H. Rоllag и соавт. [33], антитела к B19V не всегда полностью инактивируют вирус, персистенция которого продолжается в минимальных концентрациях, но предупреждают развитие заболевания. У здоровых людей после перенесённой инфекции сохраняется длительный иммунитет, однако у лиц с ослабленным иммунитетом описаны случаи повторного заражения и персистенции инфекции, хронического инфицирования ПВ B19 костного мозга [6, 9, 13]. Латентное, субклиническое течение вирусной инфекции у иммунокомпрометированных больных может стать причиной запоздалой диагностики острой инфекции B19V или реактивации латентной формы. У иммунокомпрометированных лиц первичное инфицирование B19V может проявляться длительной репликацией вируса без адекватного иммунного ответа вследствие проводимой длительной иммуносупрессивной терапии или изменчивости молекулярно-генетических характеристик вируса [18]. Иммуносупрессивная терапия существенно влияет на формирование как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. В связи с этим динамика появления антител IgM и IgG к вирусу В19 у иммунокомпрометированных людей отличается от таковой у здоровых. Если виремия у таких больных приходится на период иммунодефицита (в том числе как результат иммуносупрессивной терапии), IgG-антитела к ПВ могут не вырабатываться. В итоге инфицирование B19V в состоянии иммунодефицита приводит к тяжёлой анемии вплоть до парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. Имеются данные, что B19V может приводить и к фульминантному гепатиту у иммунокомпрометированных больных [9]. Затруднение в диагностике связано с тем, что больные злокачественными новообразованиями хоть и имеют высокий риск инфицирования B19V, но из-за ослабленного иммунного ответа серологические и клинические признаки этой инфекции зачастую могут быть не выражены, и диагноз должен устанавливаться на основании клеточного состава при исследовании костного мозга. Благодаря активному внедрению методов молекулярной диагностики процесс выявления B19V может быть значительно упрощён. Однако и ПЦР-исследований бывает недостаточно: неоднократно описывались случаи выявления IgM-антител при отсутствии ДНК B19V. Это подчёркивает необходимость сочетания иммуноферментного анализа и ПЦР-диагностики [10, 34]. Имеются различного рода данные о частоте выявления B19V среди онкологических больных, которые, ввиду малочисленности, пока не поддаются обобщению. К примеру, есть единичные упоминания о связи B19V и глубокой нейтропении у больного, прооперированного по поводу рака толстой кишки, что требует дальнейших исследований [10]. В индийском исследовании [35] у детей с различными солидными опухолями, находящихся на химиотерапии, острая ПВИ с образованием IgM была выявлена в 33,3% случаев, ДНК-виремия - в 26% (от 102 до 1012 копий/мл). При этом была установлена достоверная ассоциация инфицирования ПВ B19 с наличием гемотрансфузий и с последующей тяжёлой анемией и тромбоцитопенией. Согласно данным [36] у детей и подростков процент ДНК-виремии при солидных опухолях составил 24. В отечественном исследовании, проведённом в Омской области, из всех онкологических больных серопозитивными по ПВИ были в среднем около 51%, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 5%. По нозологической структуре 20% составляли больные меланомой, остальные 80% - лимфомами. У 34% больных, обследованных на специфические антитела к B19V, был выявлен активный инфекционный процесс: высокое содержание антител классов M и G (порядка 44,7 и 3,6 ЕД/мл соответственно). У двоих отсутствовало переключение с выработки IgM на IgG. У 17% определялись только специфические антитела класса G к B19V, указывающие на стихающий инфекционный процесс [10]. B19V при онкогематологических заболеваниях Очевидно, что поражение системы крови, вызываемое B19V, у онкологических больных в наибольшей степени опасно для лиц с гематологическими заболеваниями. По данным литературы, среди взрослых больных гемобластозами и детей, больных гемобластозами, частота обнаружения ДНК B19V составляет от 15 до 45% [18]. Высокая распространённость персистирующего ПВ В19 у гематологических больных может объясняться не только биологией возбудителя (его нацеленностью на систему крови), но и большим риском заражения пациентов при многократных гемотрансфузиях, контактами с инфицированными больными внутри отделения и заражением на фоне тяжёлых анемий и иммунодефицитов. Учитывая, что распространённость B19V в популяции доноров приближается к 1% и отсутствует тестирование на ДНК B19V компонентов крови для больных с заболеваниями системы крови, вклад трансфузионного пути инфицирования больных считается весьма существенным [37]. Однако данные, полученные И.С. Февралевой и соавт. [18], оказались несколько противоречивыми: разница по частоте обнаружения ДНК B19V у больных, получавших и не получавших трансфузии компонентов крови во время госпитализации, была статистически незначимой. Частота обнаружения ДНК B19V у больных с многократными и длительными сроками госпитализаций при этом была соответственно в 2,7 и 2,5 раза выше, чем у больных с одной госпитализацией и непродолжительными сроками лечения. Периоды длительной аплазии костного мозга у гематологических больных могут быть причиной снижения терапевтической эффективности программной терапии и острых лейкозов, и апластической анемии. Ряд исследователей [38, 39] выделяют инфицирование B19V как одну из основных причин несостоятельности эритропоэза вследствие субтотального поражения костного мозга. Обладающая повышенным тропизмом к клеткам-предшественникам эритропоэза ДНК B19V была обнаружена в образцах костного мозга у 9% здоровых доноров костного мозга [38]. Такой процент - очень высокая степень риска для онкогематологических больных, которым зачастую бывает необходима трансплантация костного мозга, имеется множество упоминаний о случаях развития тяжёлой B19V-анемии именно после трансплантациикак, к примеру, в исследовании [40]. Тестирование ДНК B19V в биоптатах ткани печени больных гепатитами, ассоциированными с апластической анемией, также демонстрирует частую (до 30%) персистенцию этого вируса у лиц с заболеваниями системы крови. По данным Гематологического научного центра Минздрава России, различия по полу в зависимости от частоты обнаружения ДНК B19V у больных с заболеваниями системы крови не были найдены. У пациентов до 40 лет частота обнаружения маркёра B19V была в 2 раза выше, чем у больных старше 40 лет [18]. Выявляя серологические маркёры ПВИ и ДНК B19V у больных с заболеваниями системы крови, авторы зарубежных исследований [17, 41] показали высокую распространённость вирусной инфекции среди больных острыми лейкозами, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом, лимфомами, гемолитической анемией, талассемией, достигающую почти 70%. Исследуя различные сочетания маркёров инфекции, они пришли к выводу о реактивации латентно протекающей инфекции в этой группе больных или персистенции B19V [41]. Лишь у 5% больных была выявлена только ДНК B19V при отсутствии антител, что послужило основанием для предположения о раннем периоде виремии у этих больных или отсутствии достаточного иммунного ответа по элиминации вируса [18]. У детей и подростков с различными гематологическими и/или онкологическими заболеваниями ДНК B19V в среднем была выявлена в 20% случаев, при этом IgM-антитела обнаруживались лишь у 5%. Общая серопозитивность составила 44% (из них 52% у онкогематологических больных). Процент ДНК-виремии при лейкозах и лимфомах оказался примерно одинаковым (16). IgM-антитела были обнаружены у 7% больных лейкозами, но отсутствовали при лимфомах [36]. В исследовании на территории РФ среди больных острыми лейкозами частота обнаружения ДНК B19V составила 7,4%, миелопролиферативными заболеваниями - 3%, лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) - 2,9%, апластической анемией и миелодиспластическим синдромом - 4,5%. Из-за отсутствия статистической значимости авторы не могут утверждать, что частота обнаружения ДНК B19V существенно зависит от диагноза. Всё же самая высокая частота инфицирования B19V была отмечена среди больных острыми лейкозами [18]. В зарубежной литературе [42, 43] активно изучается непосредственная роль B19V в патогенезе острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). До сих пор ведутся дискуссии о роли B19V в развитии лейкозов, и вопрос остаётся открытым, хотя уже более 20 исследований описывают ассоциацию ОЛЛ и ПВИ. Апластический криз наблюдается на начальных стадиях ОЛЛ у 2% больных. Доказана взаимосвязь аллелей, кодирующих антигены HLA I и II классов, ассоциированных с интенсивным иммунным ответом и развитием клинических проявлений ПВИ, и аллелей HLA, предопределяющих развитие ОЛЛ. Острое течение ПВИ ассоциировано с циркулированием интерлейкина-10, и недавно была установлена ассоциация недостаточной выработки данного цитокина при рождении с последующим развитием острого лейкоза. Антитела IgG к B19V были ассоциированы с определённым паттерном метилирования онкогенов у больных ОЛЛ, предполагается их возможное участие в роли дополнительного пускового механизма для этих генов [42, 44]. Как отмечают бразильские авторы [45], наличие перенесённой ПВИ повышает риск развития ОЛЛ как у взрослых, так и у детей. В ходе обследования детей с ОЛЛ [10] выявлено инфицирование 8% серонегативных по B19V детей в ходе химиотерапии с развитием глубокой анемии и тромбоцитопении. У 75% серопозитивных пациентов в ходе лечения выявлена ДНК B19V, что сопровождалось лихорадкой, миалгией, сыпью. В исследовании [46] среди больных ОЛЛ, проходящих химиотерапию, ДНК B19V обнаружена у 22%, а в группе, ещё не прошедшей курс лечения, - у 45%. Ни в зарубежной, ни в отечественной литературе на данный момент не встречается данных о выявляемости B19V среди больных множественной миеломой, однако также имеются упоминания о развитии ПВИ на её фоне. Авторы [40] сообщают, что более частым клиническим проявлением ПВИ у таких пациентов была не анемия, а тромбоцитопения, и данный вопрос требует дальнейшего изучения. Отмечается, что диагностика B19V необходима для своевременного введения внутривенных иммуноглобулинов и правильного дальнейшего планирования антинеопластической терапии. В исследовании [10] активный инфекционный процесс выявлялся преимущественно у больных с ЛПЗ. Среди больных лимфогранулематозом (ЛГМ) было установлено одновременное повышение уровня IgM и IgG к B19V у 36% больных. У 36% больных наблюдалось сочетание парвовирусной В19 инфекции с цитомегаловирусной на фоне анемии. Полученные данные позволили предположить, что у больных ЛГМ опухолевый процесс формирует сдвиги, затрагивающие разные звенья иммунореактивности: формирование недостаточности Т-звена, фагоцитоза и активацию гуморального звена, что в свою очередь способствует реактивации оппортунистических инфекций: цитомегаловирусной и парвовирусной. В результате возможно отягощение течения онкологического процесса и усугубление иммунодефицита за счёт действия B19V на эритроцитарный росток, а цитомегаловируса - на эритроцитарный и лейкоцитарный ростки кроветворения [10]. Существует множество сообщений о клинических случаях, при которых ПВИ серьёзно осложняет течение той или иной гематологической патологии; в качестве причин индукции данной инфекции предполагаются различные варианты химиотерапевтических средств. Описываются либо единичные случаи из практики, либо весьма малочисленные выборки. На основе таких данных трудно выявить полноценную частоту распространённости B19V среди онкогематологических больных, однако становится очевидным, что возникновение ПВИ не зависит ни от типа злокачественного гематологического заболевания, ни от вида препаратов, применяемых в химиотерапии. К примеру, ПВИ связывают с развитием прогрессирующей анемии и при В-клеточной фолликулярной лимфоме у больных, находящихся на химиотерапии (с применением ритуксимаба) [47]. У ребёнка с ОЛЛ также развилась тяжёлая панцитопения, вызванная ПВИ, на фоне терапии с применением метотрексата, меркаптопурина, дексаметазона и винкристина [34]. Вирусную нагрузку, превысившую 2 000 000 МЕ/мл, удалось снизить, и уровень гемоглобина был восстановлен, однако авторы подчёркивают, что наличие ПВИ опасно не только наличием осложнений, но и вынужденными отсрочками курсов химиотерапии и уменьшением её дозировки, что существенно повышает риск рецидивов. Заключение Таким образом, попытка в данном обзоре обобщить имеющиеся на данный момент данные о распространённости парвовирусной инфекции и особенностях её проявления среди онкологических больных выявила их недостаточность и относительную разрозненность. Несмотря на возрастающий интерес к данной проблеме и очевидную актуальность, в исследованиях на территории Российской Федерации большинство регионов остаются неохваченными: распространённость среди условно здорового населения рассматривалась только в регионах европейской части России, а среди онкологических больных - лишь в Московской и Омской областях. Однако и эти результаты, в целом соответствующие данным из других стран мира, позволяют получить общее представление о масштабах проблемы. В очередной раз подтверждена широта распространения данной инфекции, не столь значимой для здорового населения, но потенциально крайне критичной для онкологических больных; в очередной раз подчёркивается острая необходимость своевременной и повсеместной диагностики B19V как предварительной, так и в динамике. Современные серологические и молекулярные методы уже позволяют осуществлять это достаточно быстро и эффективно. Необходимо как более глубокое изучение ПВИ при онкогематологических состояниях, так и более широкое в территориальном плане для получения полной картины и учёта всех особенностей её проявления в различных регионах нашей страны.

About the authors

T. A Zykova

“The Rostov Research Institute of Oncology”

344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

Elena A. Shevyakova

“The Rostov Research Institute of Oncology”

Email: eash.2016@yandex.ru
biologist of the laboratory of virology «Rostov Research Institute of Oncology», 344044, Rostov-on-Don, Russian Federation 344037, Rostov-on-Don, Russian Federation

References

Supplementary files