CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: NEW PERSPECTIVES IN PHARMACOLOGICAL TREATMENT

Full Text

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из лидирующих причин смертности от онкологических заболеваний мужского населения в мире [1]. В онкологической службе нашей страны остро стоит вопрос лечения РПЖ, так как доля рака предстательной железы составляет 14% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России [2]. В 2017 г. заболеваемость РПЖ выросла по сравнению с 2007 г. почти в 2 раза и достигла 40,47 на 100 000 населения [2]. При этом распространенность рака простаты в стране возросла за последние 10 лет почти в три раза и достигла в 2017 г. 150,2 на 100 000 населения [3]. Смертность в России от РПЖ остается высокой и по результатам статистиче ского анализа за в 2017 год составляет 12,23 на 100 000 населения [2]. В России высока доля больных с распространенными ста диями РПЖ - до 50%, при этом на метастатический рак приходится до 18,1% больных [3, 4]. Прогрессирование заболевания со смертельным исходом тесно связано с развитием резистентности к проводимой терапии, включающей фармакологическую кастрацию. По данным отдельных авторов, кастрационно-резистент-ный рак предстательной железы (КРРПЖ) развивается у 10-20% в течение 5 лет лечения и наблюдения, что обусловливает актуальность вопроса, касающегося поиска оптимальных путей преодоления кастрационной резистентности с целью снижения общих показателей смертности от РПЖ [5, 6]. Появление термина КРРПЖ обусловлено историческими особенностями терапии РПЖ. Лечение распространенного рака простаты значительно изменилось с тех пор как Чарльз Хаггинс и Кларенс Ходжес сообщили в 1941 г. об обнаружении выраженного ответа на лечение с помощью кастрации и терапии эстрогенами метастатического РПЖ [7, 8]. Кастрационные уровни андрогенов в крови могут быть достигнуты путем хирургической или медикаментозной кастрации. В основе современной лекарственной терапии РПЖ согласно рекомендациям NCCN (Национальная всеобщая онкологическая сеть США) 2018 года лежит применение методов фармакологической кастрации, проводимой путем назначения агонистов лютеинизирующего гормона ри-лизинг-гормона (ЛГРГ), таких как гозерелин, гистрелин, лейпролид, трипторелин а также комбинации аналогов ЛГРГ с антиандрогенами первого поколения [9]. Прогре ссирование РПЖ в условиях применения ка-страционной терапии свидетельствует о переходе заболевания в кастрационно-резистентную форму. Ранее был предложен ряд терминов, описывающих данное состояние: гормоно-резистентный РПЖ, андроген-не-зависимый и гормоно-независимый рак. Кастрацион-но-резистентный РПЖ - это понятие, описывающее прогрессирование РПЖ вопреки устойчивому поддержанию уровня андрогенов на кастрационном уровне (<1,73 нмоль/л или 50 нг/дл), но с сохранением чувствительности к гормонам. Важно отличать КРРПЖ от гормоно-резистентного РПЖ, так как, несмотря на реф-рактерность к андрогенной депривации, при КРРПЖ сохраняется ответ опухоли на вторичную гормональную терапию, а при гормоно-резистентной форме РПЖ применение любой гормональной терапии оказывается безуспешным [10]. Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации урологов 2013 года критериями КРРПЖ являются: 1) кастрационный уровень тестостерона <50 нг/ дл или <1,7 нмоль/л; 2) 3 последовательных повышения уровня простат-специфического антигена (ПСА), измеренных с интервалом не менее 1 недели, с двумя повышениями выше надира более 50 % при уровне ПСА >2 нг/мл; 3) отмена антиандрогенов (флутамида в течение не менее 4 недель, бикалутамида - не менее 6 недель); 4) рост уровня ПСА, несмотря на различные стандартные модификации ГТ [4]. Среди кастрационно-резистентного РПЖ выделяют неметастатический и метастатический варианты, при которых применяется различная тактика лечения. Терапия КРРПЖ без отдаленных метастазов Согласно рекомендациям NCCN 2018 года пациентам с КРРПЖ без отдаленных метастазов особенно в случае, когда период времени удвоения уровня ПСА превышает 10 месяцев может быть показано наблюдение, поскольку процесс характеризуется индолентным течением [9]. Однако когда период времени удвоения уровня ПСА составляет 10 месяцев и менее, то вариантом лечения становится назначение вторичной гормонотерапии. В мировой литературе уделяется много внимания новой терапии неметастического КРРПЖ, так как важно максимально использовать медикаментозные возможности, препятствующие опухолевой диссемина-ции и развитию метастатического процесса. При лечении неметастатического КРРПЖ в случае повышения уровня ПСА предлагается продолжить или изменить ранее начатую терапию с проведением тщательного мониторинга состояния пациента. В качестве вторичной гормонотерапии неметастического КРРПЖ применяются: антиандрогены первого поколения, прекращение применение антиандрогенов, кетоконазол (ингибитор фермента надпочечников) в комбинации с или без гидрокортизона, кортикостероиды, диэтилстилбестрол или другие эстрогены. Ни один их перечисленных вариантов лечения не показал свою эффективность в отношении увеличения выживаемости при лечении пациентов, не получавших ранее доцетаксел [9]. Эффективность применения вторичной гормонотерапии, включающей назначение апалутамида и энзалутамида при неметастатическом КРРПЖ и уменьшении времени удвоения уровня ПСА до <10 месяцев доказана в рандомизированных клинических исследованиях. Данные препараты включены в рекомендации NCCN 2018 года по лечению неметастатического КРРПЖ. В Российской Федерации до настоящего времени апалу-тамид не зарегистрирован вовсе, а показания для применения энзалутамида не зарегистрированы для лечения неметастатического КРРПЖ. Апалутамид - антиандроген второго поколения. Апалутамид является первым препаратом, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения неметастатического КРРПЖ и представляет альтернативу энзалутамиду. Изначально, эффективность апалутами-да (нестероидного ингибитора андрогенных рецепторов) оценивали в исследовании II фазы с включением пациентов с неметастатическим КРРПЖ (n=51), у которых уровень ПСА был выше 8 нг/мл и/или период времени удвоения уровня ПСА <10 месяцев (рис. 1). В группе пациентов с неметастатическим КРРПЖ снижение ПСА на >50% отмечалось у 89% пациентов через 12 недель наблюдения [11]. В 2018 г. в двойном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании III фазы (SPARTAN) с участием 1207 пациентов (медиана периода времени удвоения уровня ПСА составила 4,5 месяцев перед включением в исследование) было продемонстрировано пре-имуще ство апалутамида по показателю выживаемости без метастазов по сравнению с плацебо (медиана 40,5 по сравнению с 16,2 месяцами; отношение рисков = 0,28; p<0,0001) (см. рис.1). Применение апалутамида также приводило к улучшению таких показателей как: время до появления метастазов, выживаемость без прогрессирования, время до симптоматического прогрессирования (p<0,001 для всех проведенных сравнений с плацебо). Первичный анализ выживаемости продемонстрировал отношение рисков 0,7 (95% ДИ 0,47-1,04, p=0,07; медиана периода наблюдения 20,3 месяца) в условиях применения апалутамида [12]. В июле 2018 г. FDA одобрило энзалутамид для лечения неметастатического КРРПЖ у пациентов с периодом времени удвоения уровня ПСА <10 месяцев. Данное показание для энзалутамида было утверждено на основании результатов двух клинических исследований. В исследовании STRIVE II фазы с участием 396 пациентов с метастатическим или неметастатическим КРРПЖ проводилась рандомизация в группы получавших энза-лутамид или бикалутамид в период прогрессирования в условиях андрогенной депривации (рис. 2). В группе пациентов с неметастатическим КРРПЖ были продемонстрированы преимущества энзалута-мида: отношение рисков для радиологических признаков прогрессирования - 0,24 (95% ДИ 0,10-0,56). В целом, у 87,8% пациентов с КРРПЖИсследование II ф метастазов не наблюдались радиологические признаки прогрессирования по истечении 2 лет терапии энзалутамидом [13]. В другое, двойное слепое, рандомизированное исследование III фазы (PROSPER) включали пациентов с временем удвоения уровня ПСА <10 месяцев (пациенты были рандомизированы 2:1 в группы, получающих энзалутамид и плацебо, медиана периода времени удвоения уровня ПСА до включения в исследование составляла 3,6 месяцев) (см. рис. 2). Терапия энзалутамидом сопровождалась лучшими показателями выживаемости без метастазов (медиана - 36,6 месяцев при применении эн-залутамида по сравнению с 14,7 месяцами в условиях применения плацебо; отношение рисков - 0,29; p<0,0001) [14]. В последние годы проводятся исследования других средств терапии неметастического КРРПЖ, воздейст-ы STRIVE на молекулярные пути опосредованные андрогенными рецепторами. К таким лекарственным средствам относятся, например, абиратерон, даролута-мид, ортенорел. Эффективность абиратерона изучали в исследовании II фазы IMAAGEN. Предварительный анализ показал снижение ПСА на 50% в 87% случаев. Медиана времени до развития радиографических признаков прогрессирования не была достигнута, но в анализе чувствительности (15 пациентов) она составила 41,4 месяца [15]. Однако рандомизированные исследования III фазы эффективности абиратерона при неметастатическом КРРПЖ не проводились. Клинические исследования даролутамида продолжаются, а дальнейшая научно-клиническая разработка ортенорела приостановлена [16]. Терапия КРРПЖ с отдаленными метастазами После развития КРРПЖ вопреки кастрационным уровням андрогенов часто происходит дальнейшее повышение уровня ПСА и появление метастазов в кости или лимфатические узлы, что приводит к боли, кахексии, общему истощению. У 85% мужчин с КРРПЖ обнаруживаются метастазы [6]. У 33% пациентов без метастазов в течение 2 лет появляются метастатические очаги. На метастатической стадии возможно применение различных алгоритмов лечения, включающих вторичную гормонотерапию, протективную терапию в случае наличия костных метастазов, цитотоксическую и паллиативную терапию. Ранее лечение метастатического КРРПЖ носило, главным образом, паллиативный характер. С паллиативной целью применялся митоксан-трон [17]. Медиана выживаемости пациентов с метастатическим КРРПЖ составляла около 1 года. В настоящее время с внедрением новой терапии медиана выживаемости достигает 2,5 года [7]. В 2004 г. на основании результатов клинических исследований ТАХ 327 и SWOG 9916 для лечения метастатического КРРПЖ был одобрен доцетаксел (рис. 3). Исследование ТАХ 327 продемонстрировало, что в условиях применения доцетаксела в режиме каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном общая выживаемость оказывалась выше, чем при применении митоксантрона в комбинации с преднизолоном (медиана общей выживаемости 18,9 по сравнению с 16,5 месяцами, р=0,009) [18]. По результатам исследования SWOG 9916 выживаемость была выше при применении доцетаксела в комбинации с эстрамустином по сравнению с комбинацией митоксантрон плюс преднизолон [19]. В актуальных на сегодняшний день рекомендациях NCCN предлагается назначать режимы на основе доцетаксела в 1-й линии пациентам, являющимся кандидатами на цитотоксическую химиотерапию, так как в исследованиях были продемонстрированы значительные преимущества данных режимов по сравнению со схемой митоксантрон плюс преднизолон. Лечение доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели следует назначать пациентам с укорочением периода времени удвоения ПСА, повышением щелочной фосфатазы. Альтернативно доцетаксел может быть назначен в дозе 50 мг/м2 каждые две недели [9]. Таким образом, в 1-й линии терапии метастатического КРРПЖ при наличии симптомов предпочтительнее назначение доцетаксела в комбинации со стероидной терапией. Однако, при лечении доцетакселом рано или поздно отмечается прогрессирование. В последние годы появился целый арсенал новых терапевтических возможностей, применяющихся в 1, 2 и 3 линии терапии до или после лечения доцетакселом, согласно рекомендациям NCCN. К ним относятся реиндукция доцетаксела, применение абиратерона, энзалутамида, кабазитаксела, сипулеуцела-Т, пембролизумаба [9]. При костных метастазах и отсутствии висцеральных метастазов рекомендуется применять радий-223. Из перечисленных средств в Российской Федерации пока в базе данных Государственного реестра лекарственных средств зарегистрированы для лечения рака предстательной железы: доцетаксел, абираторен, энзалутамид, кабазитаксел, радий-223. Назначение андрогенной депривации является «золотым стандартом» лечения метастатического РПЖ. У всех пациентов с метастатическим КРРПЖ необходимо добиваться сохранения кастрационного уровня тестостерона плазмы (<50 нг/дл, <1,7 нмоль/л) путем продолжения лечения агонистами или антагонистами ЛГРГ. В соответствии с рекомендациями NCCN первой линии терапии пациентам с метастатическим КРРПЖ могут быть назначены антиандрогены - абиратерон и энзалу-тамид. Оба препарата могут применяться при наличии или отсутствии висцеральных метастазов. При наличии висцеральных метастазов предпочтение отдается энза-лутамиду, а абиратерон применяют при невозможности применения доцетаксела или другой химиотерапии. После прогрессирования на фоне доцетаксела, абираторан и энзалутамид назначают, если эти препараты не использовались до лечения доцетакселом [9]. В ключевом клиническом исследовании СОи-АА-301 (рис. 4) было установлено, что антиандрогенный препарат абиратерон в комбинации с преднизолоном способствует улучшению медианы общей выживаемости по сравнению с плацебо плюс преднизолон у пациентов с метастатическим КРРПЖ после прогрессирования в условиях применения доцетаксела (в окончательном анализе: 15,8 по сравнению с 11,2 месяцами; отношение рисков - 0,74; 95% ДИ 0,64 - 0,86; р<0,0001) [20]. В реальной клинической практике этот показатель составил 17 месяцев [21]. Эффективность абиратерона исследовали также у пациентов, не получавших ранее лечение доцетакселом. В частности, в исследовании III фазы СОи-АА-302 выживаемость без радиографических признаков прогрес-сирмвания оказалась выше в группе пациентов, получавших абиратерон в комбинации с преднизолоном по сравнению с группой, получавшей только преднизолон (16,5 по сравнению с 8,3 месяцами; отношение рисков 0,53; р<0,001). При этом, общая выживаемость с медианой наблюдения 49,2 месяца также улучшалась (34,7 по сравнению с 30,3 месяцами; отношение рисков 0,81; 95% ДИ, 0,70-0,93; р=0,003) [22]. Энзалутамид показал эффективность при назначении до и после лечения доцетакселом и является препаратом выбора у кандидатов на химиотерапию. Кроме того, препарат оказался более эффективным по сравнению с бикалутамидом. В ключевом рандомизированном клиническом исследовании III фазы AFFIRM (рис. 5) было продемонстрировано, что применение энзалута-мида после терапии доцетакселом приводит к улучшению медианы выживаемости с 13,6 до 18,4 месяцев (отношение рисков 0,63; р<0,001). Доля пациентов со снижением ПСА>50% составила 54% по сравнению с 2% в группе плацебо. Выживаемость без радиографических признаков прогрессирования составила 8,3 по сравнению с 2,9 месяцами в группах энзалутамида и плацебо соответственно [23]. В исследовании III фазы PREVAIL оценивалась эффективность энзалутамида у пациентов до терапии доцетакселом. По сравнению с группой плацебо, в группе энзалутамида регистрировались лучшие показатели выживаемости без прогрессирования (20 по сравнению с 5,4 месяцами) и общей выживаемости (35,3 по сравнению с 31,3 месяцами) [24]. Пациентам при прогрессировании в условиях применения абиратерона и энзалутамида NCCN рекомендует использовать следующие терапевтические возможности: применение доцетаксела; абиратерон с преднизолоном, если ранее применялся энзалутамид; энзалутамид, если ранее применялся абираторен; радий-223 при метастазах преимущественно в кости без висцеральных метастазов; сипулеуцел-Т в случае бессимптомного рака или процесса с минимальными симптомами без висцеральных метастазов, ожидаемой продолжительностью жизни более 6 месяцев и функциональным статусом по шкале ECOG 0-1; пембролизумаб - при высокой микросателлитной нестабильности/дефиците репарации; участие в клинических исследованиях; вторичная гормонотерапия [9]. В химиотерапии метастатического КРРПЖ кроме доцетаксела показал свою эффективность кабазитаксел. Препарат является производным полусинтетического таксана и рекомендуется NCCN для лечения мужчин с метастатическим КРРПЖ во 2-й линии терапии после прогрессирования на терапии с включением доцетаксела у пациентов с симптоматическим метастатическим КРРПЖ. Препарат зарегистрирован только для лечения метастатического КРРПЖ у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела. Тем не менее, на основании результатов клинического исследования FIRSTANA, NCCN предлагает рассматривать возможность назначения кабазитаксела в 1-й линии, например пациентам с непереносимостью доцетаксела [9]. В исследовании FIRSTANA, сравнивающим эффективность доцетаксела и кабазитаксела в 1-й линии терапии КРРПЖ, не выявлено статистически значимых различий в медиане общей выживаемости (рис. 6) [25]. Медиана общей выживаемости составила: 24,5 месяца в группе пациентов, получавших кабазитаксел в дозе 20 мг/м2; 25,2 месяца - в группе, получавших кабази-таксел в дозе 25 мг/м2; 24,3 месяцев - в группе, получавших доцетаксел в дозе 75 мг/м2. Соотношение рисков для сравнения кабазитакела в дозе 20 мг/м2 с доцетаке-лом в дозе 75 мг/м2 составило 1,01 (95% ДИ, 0,85-1,20; р=0,997); соотношение рисков для сравнения кабазитак-села в дозе 25 мг/м2 с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 - 0,97 (95% ДИ, 0,82-1,16; р=0,757). Применение кабазитаксе-ла по сравнению с доцетакселом было ассоциировано с более низкой частотой периферической нейропатии. При сравнении кабазитаксела с митоксантроном в рандомизированном клиническом исследовании TROPIC (рис. 6) лучшие показатели общей выживаемости наблюдались в условиях применения кабазитаксела во 2-й линии терапии после доцетаксела (улучшение на 2,4 месяца при применении кабазитаксела) [9, 26]. Сипулеуцел-T относится к новому классу иммунотерапевтических препаратов. Это индивидуальная противоопухолевая вакцина, получаемая путем отбора у пациента фракции лейкоцитов, содержащих антиген-пред-ставляющие клетки и активации их с помощью одного из колониестимулирующих факторов. После активации клетки возвращают в организм пациента. В ключевом клиническом исследовании III фазы медиана выживаемости составила 25,8 и 21,7 месяцев (отношение рисков 0,78; р=0,03) в группах пациентов, получавших лечение сипулеуцелом-Т и плацебо соответственно [27]. Пембролизумаб, представляющий собой анти-PDI антитела, одобрен FDA для лечения пациентов с нере-зектабельными метастазами или при опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью/дефицитом репарации, когда отмечается прогрессирование в условиях применения предшествующей терапии и отсутствуют другие альтернативы для лечения [28]. Рекомендуемая доза для взрослых - 200 мг внутривенно каждые 3 недели. Тем не менее в литературе описаны лишь немногочисленные клинические исследования эффективности пембролизумаба у пациентов с метастатическим КРРПЖ. Например, в одном из исследований участвовало всего 2 пациента с метастатическим КРРПЖ. У одного пациента наблюдался объективный ответ, а у другого - стабилизация процесса на протяжении более 9 месяцев [28]. При метастазах в кости могут назначаться такие препараты как: золедроновая кислота и демосумаб. Кроме того, в арсенале врачей появился новый радиофармпрепарат - радий-223. Его назначают при отсутствии висцеральных метастазов. Препарат может применяться в комбинации с золедроновой кислотой или деносума-бом. В ключевом клиническом исследовании III фазы ALSYMPCA показано, что назначение радия - 223 на фоне стандартной терапии приводит к лучшим результат по сравнению с использованием стандартной терапии без радия-223 (медиана общей выживаемости в промежуточном анализе: 14 по сравнению с 11,2 месяцами; отношение рисков 0,70; 95% ДИ, 0,58-0,83; р<0,001) [29]. Показано, что в реальной клинической практике в условиях применения 5-6 циклов терапии радием-223 медиана общей выживаемости составляет 18,6 месяцев [30]. Заключение С расширением представлений о механизмах резистентности при наличии достаточно широкого набора лекарственных средств, рассмотренных в обзоре, прогноз течения заболевания у пациентов с КРРПЖ значительно улучшился. Возможно, в скором времени в России вслед за США будут зарегистрированы новые эффективные препараты (апалутамид и энзалутамид) с показаниями для лечения неметастатического КРРПЖ, применяемые в случае, когда период времени, за которое происходит увеличение уровня ПСА в два раза, составляет <10 месяцев. Усовершенствованные алгоритмы лечения метастатического КРРПЖ, разработанные NCCN, включают назначение следующих средств: доцетаксела, энзалутамида, абираторена, кабазитаксела, радия-223, пембролизумаба, сипулеуцела-T и других. С внедрением современной терапии медиана выживаемости пациентов с метастатическим КРРПЖ возросла почти в три раза. В большинстве случаев прогрессирование опухолевого процесса обусловлено развитием лекарственной резистентности, что требует разработки дополнительных подходов к терапии. Описан случай эффективного лечения ритуксимабом [31], обсуждаются перспективы исследования никлозамида при КРРПЖ с гиперэкспрессией сплайс-варианта 7 андрогенного рецептора [32], анализируются результаты применения простат-специфического мембранного антигена-617, меченного лютецием-177 [33], изучаются возможности применения различных альфа-излучателей и т.д. [29] Получены результаты клинического исследования I фазы севитеронела - нового ингибитора андрогенного рецептора [34]. Открытие молекулярных путей, участвующих в формировании КРРПЖ, таких, например, как синтез андрогенов за пределами простаты, приводит к выявлению новых мишеней лекарственного воздействия. Растет потребность в проведении клинической эффективности и безопасности новых препаратов. Дальнейшее совершенствование терапии КРРПЖ зависит от развития пациент-ориентированной медицины, успехов в определении индивидуальных прогностических биомаркеров для каждого пациента. В настоящее время нерешенными остаются вопросы, касающиеся отбора пациентов при выборе алгоритмов терапии, оптимизации последовательности применения терапевтических режимов, комбинирования различных режимов с минимизацией токсических эффектов и максимальной выгодой для пациентов с КРРПЖ.

About the authors

Dmitry A. Andreev

Scientific-Practical Center for Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment of Moscow City Department of Healthcare

Email: 08@gmail.com
candidate of medical sciences , lead researcher of the scientific-clinical department of the State Budgetary Institution «Scientific-Practical Center for Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment of Moscow City Department of Healthcare», 121096, Moscow, Russian Federation 121096, Moscow, Russian Federation

A. A Zavyalov

Scientific-Practical Center for Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment of Moscow City Department of Healthcare

121096, Moscow, Russian Federation

A. V Govorov

A.I. Evdakimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

127473, Moscow, Russian Federation

K. A. Kokushkin

Scientific-Practical Center for Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment of Moscow City Department of Healthcare

121096, Moscow, Russian Federation

M. Y Davidovskaya

Scientific-Practical Center for Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment of Moscow City Department of Healthcare; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

121096, Moscow, Russian Federation; 117997, Moscow, Russian Fedration

References

Supplementary files